炎癥性腸病診治現(xiàn)狀.ppt

1、炎癥性腸病診治現(xiàn)狀北京大學第一醫(yī)院劉新光2006.3.2 北京,炎癥性腸病 （inflammatory bowel disease，IBD）,非特異性腸道炎性疾病 慢性過程 反復發(fā)作 病因未明 包括：潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC） 克羅恩?。–rohn，s disease，CD）,潰瘍性結腸炎與克羅恩病,不同之處 病理學改變 臨床表現(xiàn) 相似之處 病因（免疫功能異常、遺傳因素） 臨床過程（慢性、復發(fā)性） 腸外表現(xiàn) 藥物治療,IBD發(fā)病狀況,西方國家常見 我國相對少見，但患病有增加趨勢 性別：男女之比為1.9：1 以中青年居多,1978年 杭州會議,1986年 成都會議

2、,1993年 太原會議,2000年 成都會議,CD,UC,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,例,337,212,518,112,103,625,3065,7173,北大醫(yī)院收治IBD情況 （1978-2002年）,吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004,住院及內鏡篩選IBD（1990-2003年）,UC,CD,中國IBD協(xié)作組，2005,IBD患者年齡分布,5,10,15,20,25,30,百分數(shù),10,20,30,40,50,60,70,80,歲,0.5,3.7,14.5,22.6,24.6,16.8,12.3,4.5,0.5,平均年齡：44.0,0,0,10,

3、20,30,40,50,60,70,歲,50,100,150,病例數(shù),11,67,107,136,101,45,38,10,N = 515,N = 3100,潰瘍性結腸炎,克羅恩病,中國IBD協(xié)作組，2005,IBD患者性別分布,男 女 男：女 UC(n=3100) 1775 1325 1.34:1 CD(n=515) 322 193 1.67:1,中國IBD協(xié)作組，2005,UC危險因素多元回歸分析,中國IBD協(xié)作組，2005,潰瘍性結腸炎的影響因素,危險因素 IBD家族史 感染性腸病 早期斷奶,保護因素 飲茶 吸煙 母乳喂養(yǎng),中國IBD協(xié)作組，2005,IBD發(fā)病機制,腸道菌群,宿主免疫應

4、答,腸道炎癥,遺傳易感性,關于IBD發(fā)病機制,IBS具有一定的遺傳傾向，存在IBD易感基因，特定的染色體與疾病的發(fā)生有關 對環(huán)境中感染病因的研究倍受重視，細菌及其產物起抗原扳機的作用，作為一種啟動因子導致腸道發(fā)生慢性炎癥 目前已十分重視腸道菌群改變的發(fā)病學意義，補充腸道細菌可收到治療和預防疾病復發(fā)的效果 強調黏膜通透性增加，屏障機能下降等在發(fā)病學上的意義 對T細胞中細胞因子的作用、促炎與抗炎細胞因子的進一步界定，推動了對免疫發(fā)病機制的理解和相應治療的進展,環(huán)境因素對IBD發(fā)病的影響,近50年IBD發(fā)病率持續(xù)增高，但非診斷方法改善所致 特殊的地理分布,北 美 北 歐,南 歐 西 歐,日 本 南

5、美,其 他 地 區(qū),飲食結構：肉食、奶制品,吸煙：吸煙可減少UC發(fā)病、加重CD,其他尚不明確的因素,環(huán)境越來越清潔,Ekbom A，Basel：Karger，1999 Folkerts G，et al，Immunol，2000,微生物因素對IBD發(fā)病的影響,以往對病原體（包括副結核分枝桿菌、麻疹病毒）的研究均缺乏具有說服力的結果，但仍不排除發(fā)病與感染有關 IBD的發(fā)生與自身腸道菌叢異常有關 動物實驗證實，在腸道無菌狀況下不發(fā)生結腸炎癥 IBD患者對細菌抗原的細胞及體液免疫反應增強 細菌滯溜有助于IBD的發(fā)生 糞便轉運有利于防止CD復發(fā) 抗生素及微生態(tài)制劑對IBD患者的治療有益 IBD發(fā)病與機體

6、對腸道菌叢免疫耐受能力缺失有關,Vankruningen HJ，Inflammtaory Bowel Dis，1999 Ter Mrenulenv， Gut，1998,遺傳因素對IBD發(fā)病的影響,IBD在一級親屬中更為常見 所有家庭成員均暴露于相同IBD環(huán)境因素 家庭成員具有對IBD易感的相同遺傳背景 陽性家族史為對照的10-30倍 同卵雙生患CD同病率為44%,異卵雙生同病率為4% 遺傳背景強烈影響IBD的易感性及嚴重性 個體基因組合決定疾病的類型、部位、臨床活動性及預后,BA，et alGastroenterology，1986 Van Heel DA，et al.Can J Gastro

7、enterol 2000,免疫調節(jié)功能紊亂,IBD免疫調節(jié)環(huán)節(jié)具有質與量的異常 黏膜免疫系統(tǒng)處于IBD侵襲性和保護性反應的中心 CD為TH1型反應 UC為TH2型反應,IBD臨床表現(xiàn),潰瘍性結腸炎 腹瀉 腹痛 全身表現(xiàn),克羅恩病 腹痛 腹瀉 全身表現(xiàn),IBD病理學改變,潰瘍性結腸炎 病變自結腸遠端向近端發(fā)展 病變呈彌漫性分布 表淺性黏膜潰瘍 黏膜病變 杯狀細胞減少，隱窩膿腫形成,克羅恩病 病變自回腸末端向結腸遠端發(fā)展 病變呈跳躍式分布 裂隙狀黏膜潰瘍 全腸壁病變 非干酪樣肉芽腫,IBD實驗室生物學標志物檢查,ESR CRP WBC BPC 血清溶菌酶 IgG IgA ANCA（+）,北大醫(yī)院I

8、BD患者的腸外表現(xiàn),國外報道發(fā)生率6.2%-48% 既往國內報道發(fā)生率低 北大醫(yī)院資料（1978-2002年)：20.9% UC：21.43% CD：15.79%,吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004,北大醫(yī)院IBD患者的腸外并發(fā)癥,由于慢性腸道疾患繼發(fā)引起的疾病合并癥 有明確病因 北大醫(yī)院資料（1978-2002年) ：7.96% UC：8.24% CD：5.26%,吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004,輕癥 35.4%,重癥 21.7%,中度 42.9%,IBD 嚴重程度,重癥 33.4%,中度 50.5%,輕癥 16.1%,潰瘍性結腸炎,克羅恩病,中國IBD協(xié)作組，2005,UC (n=2726

9、),左半結腸：66.2%,區(qū)域性：1.7%,全結腸：25.8%,彌漫性：6.3%,CD (n=515),病變好發(fā)部位,中國IBD協(xié)作組，2005,UC患者病程,中國IBD協(xié)作組，2005,UC患者臨床類型,n=3100,中國IBD協(xié)作組，2005,CD患者的癥狀和體征,癥狀和體征 例數(shù) 百分比 腹痛 429 83.30 腹部壓痛 253 49.13 腹瀉 238 46.21 消瘦 234 45.44 發(fā)熱 191 37.09 血便 134 26.02 貧血 131 25.44 腹脹 124 24.08 便秘 71 13.79 腹部包塊 82 15.92 瘺管 37 7.18 肛門病變 29 5

10、.63,中國IBD協(xié)作組，2005,CD患者的結腸鏡檢查348/515 （67.57%）,腸鏡表現(xiàn) 例數(shù) 百分比（） 灶性 78 22.41 節(jié)段性 171 49.14 潰瘍 143 41.09 腸腔狹窄 92 26.44 結節(jié)狀增生 91 26.15 或假性息肉 鵝卵石樣變 38 10.92 腸管短縮 16 4.60,中國IBD協(xié)作組，2005,CD患者的病理檢查 340/515（66.02%）,病理發(fā)現(xiàn) 例數(shù) 百分比(%) 淋巴細胞積聚 118 34.71 非干酪樣肉芽腫 105 30.88 裂隙潰瘍 63 18.53 全壁炎 44 12.94 跳躍式改變 14 4.12,中國IBD協(xié)作組

11、，2005,CD患者的鋇劑X線檢查221/515（42.91%）,鋇劑表現(xiàn) 例數(shù) 百分比(%) 狹窄 93 42.08 袋囊變淺或消失 37 16.74 跳躍征 34 15.38 腸梗阻 30 13.57 鵝卵石樣變 25 11.31 腸管短縮 18 8.14 內瘺 14 6.33,中國IBD協(xié)作組，2005,IBD患者腸外表現(xiàn),UC(%) CD(%) n=3100 n=515 關節(jié)病 221(7.1) 47(9.1) 皮膚 60(1.9) 16(3.1) 口腔潰瘍 59(1.9) 25(4.9) 眼部病變 52(1.7) 12(2.3) 肝膽 15(2.9) 合計 392(12.6) 115

12、(19.3),中國IBD協(xié)作組，2005,IBD患者并發(fā)癥,UC CD,病例數(shù) 290/3100 343/515,% 9.4 66.6,中國IBD協(xié)作組，2005,IBD患者并發(fā)癥的種類,UC(%) CD(%) n=3100 n=515 消化道出血 237(7.6) 134(26.0) 腸穿孔 26(0.8) 32(6.2) 腸梗阻 11(0.4) 92(17.6) 結腸癌 11(0.4) 中毒性巨結腸 4(0.1) 腸套疊 1(0.03) 瘺管 58(11.2) 膿腫 24(4.6) 炎性包塊 3(0.6),中國IBD協(xié)作組，2005,IBD的診斷,IBD缺乏特異性病理改變及典型的臨床表現(xiàn)

13、不能依據(jù)某一癥狀或某項檢查明確診斷 綜合分析、追綜隨訪 詳細詢問病史，觀察臨床表現(xiàn) 腸外表現(xiàn) 影像學及內鏡檢查 試驗性治療,UC患者誤診疾病,誤診疾病 例數(shù) 細菌性痢疾 373 12.0 慢性結腸炎 189 6.1 痔瘡 76 2.5 結腸阿米巴 26 0.8 克羅恩病 6 0.2 其他 41 1.3 合計 711 22.9,中國IBD協(xié)作組，2005,CD患者的入院診斷,確診率：39.80 疑診率：3.50 待診率：36.67 誤診率：20.03 腸道腫瘤：40/182(21.98%) 腸結核：30/182(16.48%) 闌尾炎：27/182(14.84%) 潰瘍性結腸炎：20/182(1

14、0.99%) 淋巴瘤：15/182(8.24%) 其他：50/182(27.47%),中國IBD協(xié)作組，2005,慢性腹瀉的鑒別診斷,感染性腹瀉 非感染性腹瀉 IBD 腫瘤 缺血性腸病 IBS 抗生素相關性腹瀉,關于IBD鑒別診斷的幾點看法,注意UC與感染性結腸炎的鑒別 初次就診時診斷的UC，約1/3最終診斷為感染性結腸炎 UC與CD的鑒別 CD與腸結核的鑒別（尋找結核病原學診斷敏感指標） 重癥IBD與腸惡性淋巴瘤的鑒別 輕癥IBD與IBS的鑒別,IBD的治療,治療目的 控制癥狀 誘導緩解 維持緩解 預防復發(fā) 防止合并癥,治療方法 一般治療 藥物治療 營養(yǎng)支持 手術治療,IBD的治療目標,癥狀

15、改善,癥狀緩解,撤除激素,維持緩解,維持組織愈合,痊愈？,IBD常規(guī)藥物治療,水楊酸類制劑 糖皮質激素 免疫抑制劑 抗生素 其他,水楊酸類新藥,美沙拉嗪制劑(mesalazine) 緩釋顆粒劑（艾迪沙） 緩釋片劑（頗得斯安、莎爾福） 由偶氮鍵與載體連接的偶氮鍵前藥 奧沙拉嗪（奧柳氮，5-ASA二聚體） 巴柳氮（氨苯基丙氨酸載體）,巴柳氮鈉治療UC的臨床研究,20,40,60,80,有效率,78.2,72.8,臨床癥狀,27.8,23.8,27.1,26.5,74.8,68.6,組織學,結腸鏡,醫(yī)生評價,巴柳氮鈉組 n=120,柳氮磺吡啶 n=118,王化虹，劉新光等.北京大學第一醫(yī)院，2003

16、,巴柳氮鈉治療UC的臨床研究,20,40,60,80,有效率,53.21,58.56,臨床癥狀,71.15,74.75,結腸鏡,巴柳氮鈉組 n=104,柳氮磺吡啶 n=99,袁耀宗，等. 2004,(療程8周）,ITT分析,水楊酸類制劑對輕中型UC患者的治療,美沙拉嗪2-4g/d或巴柳氮6.75g/d是有效的一線藥物 奧沙拉嗪1.5-3g/d治療全結腸炎易發(fā)生腹瀉，對左半結腸UC及不耐受其他5-ASA患者的療效好 SASP較新型5-ASA副作用多，但對反應性關節(jié)炎患者有效,英國IBD治療指南,UC患者的循證治療,6篇盲法隨機對照試驗研究顯示 5-ASA灌腸療效明顯優(yōu)于口服SASP及SASP灌腸

17、 5-ASA1g加生理鹽水100ml為最適宜劑量 口服5-ASA治療活動期UC療效較SASP好 5-ASA灌腸液治療直乙狀結腸炎薈萃分析顯示 5-ASA灌腸優(yōu)于口服5-ASA及激素灌腸治療 5-ASA灌腸液療效與不良反應無劑量相關性 5-ASA灌腸可降低醫(yī)療費用 4篇盲法隨機對照試驗研究顯示 5-ASA灌腸可降低UC的復發(fā)率 口服5-ASA對緩解期UC療效較SASP差,吳宗英，等，中國循證醫(yī)學雜志，2005,類固醇制劑與免疫抑制劑對輕中型UC患者的治療,足量5-ASA療效欠佳者可給予強的松40mg/d 依據(jù)病情及患者對激素的反應，激素減量速度要慢（8周），減量過快可能引起早期復發(fā) 不推薦長期應

18、用激素 激素依賴者可應用免疫抑制劑（不作為一線用藥）,英國IBD治療指南,靜脈注射環(huán)孢霉素治療重癥型潰瘍性結腸炎,有效率,療效時間,結腸 切除率,血藥濃度,高血壓 發(fā)生率,出現(xiàn),84.2%,85.7%,4天,13.1%,8.6%,23.7%,8.6%,33243ng/ml,237 33ng/ml,4mg/kg8天,2mg/kg8天,Assche GV.Gstroenterol,2003,n=38,n=35,對重癥型UC患者的治療,靜脈給予糖皮質激素（氫化考的松400mg/d或甲基強的松龍60mg/d)的療效并不隨加大而加大，但低劑量療效不佳 建議恢復口服用藥后給予氨基水楊酸制劑,英國IBD治療

19、指南,對UC緩解期的維持治療,多數(shù)患者需要終身服藥 一線治療方案：美沙拉嗪1-2g/d或巴柳氮2.5g/d SASP 2-4g/d對有關節(jié)病變者可能有益 奧沙拉嗪1.5-3g/d適用于左半結腸UC及不耐受其他5-ASA的患者 類固醇藥物對維持緩解無效末段結腸炎癥者可給予局部美沙拉嗪1g/d，但依從性差 免疫抑制劑毒性大，應慎用,英國IBD治療指南,水楊酸類制劑對活動性CD的治療,大劑量美沙拉嗪4g/d對輕度回結腸CD患者在首次治療中可能很有效 SASP 4g/d對活動性CD有效，但因其副作用不推薦作為一線藥物 病變位于左半結腸的輕中型CD患者，局部應用美沙拉嗪可能有效,英國IBD治療指南,類固

20、醇制劑對活動性CD的治療,適用于中重型或口服美沙拉嗪無效的輕中型回結腸CD患者 依據(jù)病情及患者的反應逐漸減量（8周），減藥過快易早期復發(fā) 布地柰德9mg/d適用于中型回腸盲腸病變的患者 靜脈應用氫化考的松400mg/d或甲基強的松龍60mg/d適用于重型CD患者,英國IBD治療指南,免疫抑制劑對活動性CD的治療,作為活動性CD患者的輔助用藥，可減少激素用量 用于激素依賴者（激素量20mg/d或停用激素6周內復發(fā)） 用于激素無效者（應用激素 20mg/d超過 2周，病變仍不能控制） 因起效慢而不作為基礎用藥 劑量：6-MP: 1.5-2.5mg/kg/d AZA : 0.75-1.5mg/kg/

21、d MTX : 25mgIM/w,16w后15mg/w,英國IBD治療指南,CD的維持治療,戒煙可能是維持緩解的重要因素 5-ASA,SASP,奧柳氮維持緩解的療效不優(yōu)于安慰劑 激素維持緩解無效 甲硝唑對手術后患者維持緩解的有效性尚不肯定 MTX25mg/w誘導緩解后的患者，應用MTX15mg/w維持緩解的有效性明顯優(yōu)于安慰劑 6-MP 1.5-2.5mg/kg/d或AZA 0.75-1.5mg/kg/d是長期維持癥狀緩解的標志性藥物（需常規(guī)進行毒性監(jiān)測）對在12周內基礎治療有反應者，應用Inflxmab5-10mg/kg/8w至44周是有效的,英國IBD治療指南,特殊部位CD的治療,口腔：局

22、部應用激素、病灶內注射激素、腸內營養(yǎng)及Inflxmab的可能有效性尚無隨機臨床試驗證實 胃十二指腸病變：PPI可控制癥狀 小腸彌漫性病變：狹窄擴張術或狹窄成形術 營養(yǎng)支持是手術前后的核心,英國IBD治療指南,CD的生物學治療,Inflxmab 5mg/kg可用于對激素、6-MP、AZA、MTX療效不佳及不適于手術的重-中型患者，存在梗阻癥狀時避免應用 有報告應用不在人體內寄生的豬鞭蟲卵，口服2500個活蟲卵/3w,共8次（24周），有效率達79.3，且無不良反應,英國IBD治療指南,IBD生物治療藥物,干預免疫活化細胞，清除炎癥反應 對UC療效不如CD理想 提倡與各種細胞因子聯(lián)合應用 藥物：T

23、NF-單抗、IL-10、IL-12、IL-18拮抗劑、IFN- 單抗、IL-1、ICAM等,抗生素對CD的治療,甲硝唑：由于其潛在的副作用，不推薦作為一線用藥，甲硝唑10-20mg/kg/d可用于 結腸病變 治療無效 希望避免激素治療者 因難以區(qū)分疾病活動或細菌感染，可選擇靜脈應用甲硝唑 有人提出環(huán)丙沙星和甲硝唑與布地柰德聯(lián)合應用，或環(huán)丙沙星與強的松合用，并不產生協(xié)同作用,英國IBD治療指南,CD的營養(yǎng)支持治療,腸內營養(yǎng)適于作為輔助治療 腸內營養(yǎng)用于 不耐受激素治療的活動型患者 拒絕接受激素治療的緩解患者 完全腸外營養(yǎng)（TPN)適于聯(lián)合治療及瘺的治療,英國IBD治療指南,3015例UC患者治療

24、方法,中國IBD協(xié)作組，2005,CD患者的治療策略,中國IBD協(xié)作組，2005,克羅恩病較常用治療方案,治療方案 百分比 單獨應用SASP/5-ASA 34.71 單獨應用激素 4.60 單獨應用手術 23.22 SASP/5-ASA激素 17.47 SASP/5-ASA手術 7.37 激素手術 2.53 SASP/5-ASA+激素手術 4.60 SASP/5-ASA免疫抑制劑 0.64 激素免疫抑制劑 0.69 手術免疫抑制劑 0.23 手術激素免疫抑制劑 0.46 手術SASP/5-ASA激素免疫抑制劑 0.92,中國IBD協(xié)作組，2005,IBD患者的治療轉歸,療效 UC(%) CD(