致畸劑與出生缺陷.ppt

1、1,1987-1991,1996-2006,中國出生缺陷總發(fā)生率,2,3,前言,出生缺陷（birth defect） 也稱為先天畸形（congenital malformation），是患兒在出生時即在外形或體內(nèi)所形成的（非分娩損傷所引起的）可識別的結(jié)構(gòu)或功能缺陷。,4,(S)-(+)-thalidomide,(R)-(+)-thalidomide,（鎮(zhèn)靜劑和止吐劑）,致畸劑,反應(yīng)停”悲劇,5,一、出生缺陷的類型,整胚發(fā)育畸形 多由嚴重遺傳缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流產(chǎn)。,6,一、出生缺陷的類型,胚胎局部發(fā)育畸形 由胚胎局部發(fā)育紊亂引起，涉及范圍并非一個器官，而是多個器

2、官。例如頭面發(fā)育不全等。,7,一、出生缺陷的類型,器官和器官局部畸形 由某一器官不發(fā)生或發(fā)育不全所致，例如雙側(cè)或單側(cè)肺不發(fā)生、室間隔膜部缺損等。,8,組織分化不良性畸形 這類畸形的發(fā)生時間較晚且肉眼不易識別。例如骨發(fā)育不全等。,9,發(fā)育過度性畸形 由器官或器官的一部分增生過度所致，例如在房間隔形成期間第二隔生長過度而引起的卵圓孔閉合或狹窄、多指（趾）畸形等。,10,吸收不全性畸形 在胚胎發(fā)育過程中，有些結(jié)構(gòu)全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就會出現(xiàn)畸形。例如蹼狀指（趾）等。,11,超數(shù)和異位發(fā)生性畸形 由于器官原基超數(shù)發(fā)生或發(fā)生于異常部位而引起，如多孔乳腺、異位乳腺等。,12,發(fā)育滯留性畸形

3、器官發(fā)育中途停止，器官呈中間狀態(tài)。例如雙角子宮、隱睪等。,13,重復(fù)畸形 單卵雙生胎兒未能全部分離，致使胎兒全部或部分結(jié)構(gòu)重復(fù)。,14,致畸作用（teratogenic effect）,在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用,在妊娠期接觸能引起子代畸形的理化因素,致畸物（teratogen）,能在無明顯母體毒性劑量下誘發(fā)畸形,選擇性致畸物,1. 致畸性（teratogenicity）,15,2變異（variation）,由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的中途歧異（deviation）,16,器官形成期結(jié)束后的因素引發(fā)的任何毒性表現(xiàn)（死亡、低體重、

4、骨化遲緩、功能缺陷以及結(jié)構(gòu)異常）,3. 胚胎-胎兒毒性,外源性理化因素造成的著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有毒性表現(xiàn),胎兒毒性（fetoxicity）,胚胎毒性（embryotoxicity）,17,4. 發(fā)育毒性（developmental toxicity）,能造成發(fā)育毒性的物質(zhì),發(fā)育毒物（developmental toxicant）,出生前經(jīng)父體和（或）母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前出現(xiàn)的有害作用,結(jié)構(gòu)畸形、生長遲緩、功能障礙及死亡,18,反應(yīng)停的敏感期：末次月經(jīng)后第34到50天,第35-37天：耳朵畸形和聽力缺失 第39-41天：胎兒上肢缺失 第43-44天：雙手呈海

5、豹樣3指畸形 第46-48天：胎兒拇指畸形,19,化學毒物對孕母產(chǎn)生的損傷作用 增重減慢、功能異常、臨床癥狀、死亡 常用增重減慢和死亡率來表示,5. 母體因素對發(fā)育毒性的影響,母體毒性(maternal toxicity),20,遺傳學,孕母的遺傳結(jié)構(gòu)是孕體發(fā)育結(jié)果的一個決定因素,如唇腭裂CI(P)的發(fā)病率依賴于母體的而非胚胎的基因型，白人中的發(fā)病率比黑人中更高。在兩個相關(guān)的小鼠品系A(chǔ)J系和CL/Fr系中，自發(fā)CL(P)率分別為8%-10%和18%-26%,21,疾病,母體未控制的糖尿病，某些母體的感染，經(jīng)過間接的疾病相關(guān)的母體變化或直接經(jīng)胎盤的感染對孕體有不利的影響。如巨細胞病毒感染與胎兒死

6、亡，小頭畸形，心智發(fā)育延滯、盲目和耳聾有關(guān)聯(lián) 過高熱是實驗動物的強致畸因子，在人類妊娠最初三個月內(nèi)母體發(fā)熱與中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形有關(guān),22,營養(yǎng),蛋白質(zhì)、熱量、維生素，微量元素及酶輔因子的缺乏已知對妊娠有不利的影響,有生育神經(jīng)管缺陷（NTDs）嬰兒危險的妊娠婦女，補充4 mg葉酸可減少NTD復(fù)發(fā)超過70%,23,致畸作用機制,24,1干擾基因表達,在培養(yǎng)的小鼠胚胎中用反義寡核苷酸探針抑制原癌基因Wnt-1或Wnt-3a，可產(chǎn)生中腦和后腦，或中腦、后腦和脊髓的畸形 剔除Wnt-1基因的突變小鼠也可產(chǎn)生中腦和后腦的畸形 向小鼠胚胎中加入雞的-肌動蛋白啟動子時，Hox-1.1基因表達，并產(chǎn)生多種顱臉部和

7、頸椎的畸形,25,2基因突變與染色體畸變,誘變原有潛在致畸性，如電離輻射、烷化劑、亞硝酸鹽、多數(shù)致癌物都可能致畸,妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜內(nèi)注入CP及其兩個代謝活化的致畸性產(chǎn)物PM或AC后，CP和AC引起了腦積水、露眼、腭裂、小領(lǐng)畸形、臍疝、尾部和肢部缺陷；而PM僅僅引起腦積水，尾部和肢部缺陷,26,常染色體數(shù)目的過多或缺少常常使胚胎死亡，難以發(fā)現(xiàn)或未作檢查。而生殖丟失占很大比例。大量的研究已證實，自發(fā)流產(chǎn)的胚胎中至少50%存在染色體畸變。電離輻射，病毒以及能引起染色體畸變的某些化學毒物都有致畸作用,27,3損傷細胞和分子水平的翻譯,細胞增殖率在個體發(fā)生過程中空間和時間都在變化，在胚胎中細胞

8、增殖、分化和凋亡之間有精致的平衡。用CP處理妊娠第10天大鼠，引起胚胎的S-期細胞周期阻斷，在細胞迅速增殖區(qū)域觀察到細胞死亡,28,細胞周期長度的不同可能部分地影響敏感性。如：胚胎的神經(jīng)上皮對CP誘導的細胞死亡相當敏感，而心臟有抵抗力。第10天大鼠胚胎神經(jīng)上皮的細胞周期時間大約為9.5h，而在心臟中的細胞周期大約是13.4h，這是由于心臟細胞比神經(jīng)上皮有更長的C0/G1期,29,對DNA的損傷可在G1-S轉(zhuǎn)換時、S期和G2-M轉(zhuǎn)換時抑制細胞周期的進展。CP誘導DNA損傷可導致細胞周期混亂和特定的細胞群體中的細胞死亡。如果DNA損傷被修復(fù)，細胞周期能恢復(fù)正常，但如果損傷太廣泛，或細胞周期抑制太久

9、，可能引發(fā)凋亡。在全胚胎培養(yǎng)中使用活化的CP也觀察到相似的胚胎細胞周期阻斷和細胞死亡,30,4細胞凋亡,程序性細胞死亡，指胚胎中在遺傳基因的控制之下的特定類型的細胞死亡。凋亡對來自原基的結(jié)構(gòu)的造型是必需的.,部分致畸物，如細胞生長依賴激素、乙醇、抗癌藥物都能促進細胞凋亡,31,致畸劑與致畸作用,32,國際生命科學研究所（International Life Sciences Institute，ILSI）1989年根據(jù)動物試驗中發(fā)育毒性效應(yīng)的類型、嚴重性和發(fā)生率將化學物分為四類，并規(guī)定各類型的不同的安全系數(shù)范圍，用以評定待測物發(fā)育毒性的危險度,33,34,確認人類致畸物的標準,某種特異的缺陷或

10、幾種缺陷綜合征的發(fā)病率突然增加,缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變，如某種新藥的廣泛使用巧合,已知在妊娠的特殊階段接觸環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性的缺陷綜合征,缺少妊娠時引起特征性缺陷嬰兒產(chǎn)生的其他普通因子,35,環(huán)境因素對不同孕周胎兒的影響,36,美國16歲雙頭姐妹,37,感染因子,TORCH是一組病原體英文名第一個字母的組合，T為弓形蟲（toxoplasmagondii,Toxo）;O為其他病原體（others）如：梅毒、乙肝病毒、微小病毒B19等；R為風疹病毒（Rubellavirus,RV）,C為巨細胞病毒（Cytomegalovirus）;H為單純皰疹病毒或人乳頭瘤病毒（Herper sim

11、plexvirus,or human papillomavirus）妊娠期婦女非常容易感染上述病原體，其中以病毒感染占據(jù)更為重要的地位。妊娠期婦女發(fā)生TORCH感染后，絕大部分病原體可以通過胎盤或產(chǎn)道感染胎兒或新生兒，引起流產(chǎn)、死胎、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、先天性畸形、新生兒中樞中神經(jīng)系統(tǒng)損害等等，因此TORCH感染是嚴重危害母胎和新生兒健康的疾病。,38,1、 TOX感染可經(jīng)胎盤傳播給胎兒引起流產(chǎn)、死胎和各種畸形主要腦眼疾患最多包括腦炎、腦膜腦炎、弱智及小頭畸形；眼部疾病以脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜炎最多，還有視神經(jīng)萎縮及小眼、無眼癥等。 2、風疹綜合征：風疹病毒感染引起先天性白內(nèi)障、心臟病等，16周感染先天

12、性白內(nèi)障，9周感染損傷corti器而致聾，510周感染先天性心臟病。 前4周感染風疹病毒50致畸，58周感染20致畸，8周以后感染10以下，3個月后感染幾乎不致畸。,感染因子,39,3、CMV感染胎兒可引起： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷：無腦兒、小頭畸形、腦積水、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮等。黃疸、淤斑、肝脾腫大、血小板減少、遷延性肺炎等。 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，低體重兒等。 4、HSV感染：孕20周以前感染宮內(nèi)胎兒流產(chǎn)率達34，未流產(chǎn)胎兒出生后可見小頭畸形、小眼癥、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、大腦半球萎縮、發(fā)育遲緩、智力障礙等。 其它還有B19、柯薩奇病毒和各種支原體衣原體等感染均可引起胎兒不同程度的畸形。,感染因子

13、,40,接觸各種物理射線,X線和射線可誘發(fā)各種類型的染色體畸變，孕婦在妊娠3個月內(nèi)接受大劑量X線照射可引起50畸形。 孕婦不良生活習慣和患全身性疾病 1、孕婦長期飲酒，酒精可迅速通過胎盤，分布在胎兒含水較多的部分，由于胎兒肝缺乏乙酰脫氫酶，故代謝乙醇速度較慢，引起胎兒酒精中毒綜合征，具有小頭、小眼裂、面部發(fā)育不全、生長遲緩和智力低下。,41,接觸各種物理射線,X線和射線可誘發(fā)各種類型的染色體畸變，孕婦在妊娠3個月內(nèi)接受大劑量X線照射可引起50畸形。 孕婦不良生活習慣和患全身性疾病 2、吸煙：引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。 3、孕婦患全身性疾?。禾悄虿『蛧乐刎氀取?42,兩則報道,1.據(jù)哈爾濱市血液病

14、研究所統(tǒng)計，一年來該所收治的紫癜病患者明顯增多。 經(jīng)過對多名兒童患者的跟蹤調(diào)查和流行病學研究發(fā)現(xiàn)，這些患兒都愛吃膨化小食品，有的竟以小食品代替一日三餐。醫(yī)生們勒令這些患兒停吃小食品，并輔以藥物治療，結(jié)果以上的患兒痊愈或癥狀減輕。,食品添加劑,43,2.據(jù)WebMDHealth 網(wǎng)站報導，研究人員發(fā)現(xiàn)人工食用色素、防腐劑，和一些其它的食品添加劑可能會導致兒童的多動癥。 研究中，在兒童的飲食中先不加添加劑，然后讓兒童飲用含食品添加劑（食用色素、防腐劑等）的飲料。作為對照試驗，還有一些兒童的飲料中仍不含添加劑。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在飲用含添加劑的飲料時，兒童的破壞性活動明顯增加。而一旦停止飲料中食品添加劑的

15、使用時，他們的多動癥行為就減少了。 根據(jù)觀察到的結(jié)果估計，如果不采用食品添加劑的話，具有多動癥癥狀的兒童能從現(xiàn)在的15%降低到6%。此外，研究人員指出，食品添加劑的去除不僅對多動癥兒童有好處，而且對正常兒童也有益。,44,食品添加劑分類繁多,45,“蘇丹紅”風波 “蘇丹紅”型色素是一種人造化學制劑，全球多數(shù)國家都禁止將其用于食品生產(chǎn)。這種色素常用于工業(yè)方面，比如溶解劑、機油、蠟和鞋油等產(chǎn)品的染色。科學家通過實驗發(fā)現(xiàn)，“蘇丹紅”會導致鼠類患癌，它在人類肝細胞研究中也顯現(xiàn)出可能致癌的特性。,46,47,蘇丹紅是一種人工合成的偶氮類、油溶性的化工染色劑，1896年科學家達迪將其命名為蘇丹紅并沿用至今

16、。蘇丹紅被大量地用在工業(yè)、化學和醫(yī)學領(lǐng)域，用于機油、汽車蠟和鞋油等工業(yè)產(chǎn)品，以及生化毒理學研究的著色劑等。 目前，蘇丹紅系列常見4種，其中二號、三號和四號均為一號的化學衍生物。蘇丹紅一號為暗紅色；二號為紅色；三號為有綠色光澤的棕紅色；四號為深褐色。,48,2005年3月，國內(nèi)已經(jīng)證實的“涉紅”產(chǎn)品名單：肯德基肯德基新奧爾良烤翅、新奧爾良烤雞腿堡調(diào)料亨氏美味源(廣州)食品有限公司美味源桂林辣椒油和美味源金嘜桂林辣椒醬麥當勞麥當勞西部燒烤調(diào)味汁調(diào)味料麥當勞地戎芥末蛋黃醬調(diào)味料麥當勞凱馓調(diào)味汁(普通脂肪型)調(diào)味料麥當勞凱馓調(diào)味汁(低脂肪型)調(diào)味料廣州田洋食品有限公司田洋牌“辣椒紅一號”復(fù)合食品添加劑

17、河北邯鄲中進天然色素有限公司辣椒精珠海市“公仔DOLL”牌產(chǎn)品公仔日式碗面牛肉味公仔米粉 勁辣牛肉味公仔面公仔拉面屋紅燒牛肉(兩種) 公仔拉面屋紅油排骨 牛肉味公仔面長沙“壇壇鄉(xiāng)”調(diào)料食品有限公司“壇壇鄉(xiāng)”牌風味辣椒蘿卜含有“蘇丹紅四號”,49,2006年11月，河北白洋淀的“紅心鴨蛋”蘇丹紅事件 2006年12月，陜西出產(chǎn)辣椒面再現(xiàn)蘇丹紅,50,被孔雀石綠浸過的甲魚,51,孔雀石綠(Malachite Green)是有毒的三苯甲烷類化學物，既是染料，也是殺菌劑，可致癌。,孔雀石綠一般有二種。第一種是天然的礦石，為水合堿式碳酸銅Cu(OH)2 CO3，呈翠綠或草綠色的塊石能溶于酸。主要用于銅的

18、提煉和供作顏料，但并不用于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)。 第二種是孔雀石綠染料（Malachite Green Dyestuff是人工合成的有機化合物。它的生產(chǎn)是由1分子（mol）的苯甲醛和2分子的二甲苯胺在濃鹽酸混和下，加熱縮合成隱色素堿，在酸性下加過氧化鉛使其氧化，并沉淀出色素堿，它是屬于三苯基甲烷型的綠色染料。,52,我國禁用的農(nóng)藥,1.六六六、DDT：高殘留農(nóng)藥，1983年停產(chǎn)。 2.毒殺芬：有機氯類農(nóng)藥，用量大，分解慢，高殘留，易積累中毒，影響人體健康。 3.二溴氯丙烷：致突變、致癌作用；對男性會毒害精子，引起不育 。 4.殺蟲脒：致癌，1990年起三年內(nèi)停止生產(chǎn)，1993年起停止在農(nóng)業(yè)上使用。,53

19、,5.二溴乙烷：致癌、精子（卵子）遺傳失常。 6.除草醚：高毒除草劑，對動物有致畸、致突變、致癌作用，多數(shù)國家已禁止使用，我國2000年12月31日停產(chǎn)2001年12月31日停止銷售。 7.敵枯雙：致畸作用。,54,8.氟乙酰胺：劇毒，二次中毒。嚴禁在農(nóng)業(yè)上使用，嚴禁作為殺鼠劑銷售和使用。 9.艾氏劑、狄氏劑：高殘留。 10.汞制劑：慢性毒性。 11.氟乙酸鈉：劇毒殺鼠劑，易發(fā)生二次中毒，造成豬、狗、貓死亡，市場上銷售的氣體系鼠劑針劑，便含有氟乙酸鈉。,55,12.氟乙酰胺：急性劇毒殺鼠劑，易發(fā)生重復(fù)中毒，且無警戒氣味，不僅禁止在農(nóng)作物上使用，也不準做殺鼠劑銷售和使用。 13.砷鉛類 14.甘

20、氟、毒鼠硅 15.甲胺磷、甲基對硫磷、對硫磷、久效磷、磷胺，2007年1月1日起全面禁用。,56,先天性氟中毒,白堊型,著色型,缺損型,（氟斑牙）,57,58,新生兒甲狀腺腫,碘劑 碘化鉀可引起先天性甲狀腺腫。丙硫氧嘧啶干擾胎兒甲狀腺的形成，所以可引起先天性甲狀腺腫 。,59,抗生素 如孕期大劑量服用四環(huán)素可引起胎兒牙釉質(zhì)發(fā)育不全，大劑量應(yīng)用鏈霉素可引起先天性耳聾，大劑量應(yīng)用新生霉素可引起先天性白內(nèi)障和短指畸形等。,60,抗驚厥藥物 如唑烷、乙內(nèi)酰脲、三甲雙酮有致畸作用。三甲雙酮會造成胎兒智力低下、發(fā)育緩慢、面部發(fā)育不良、唇腭裂、房間隔缺損及兩性畸形等。,61,抗凝血藥 如芐丙酮香豆素、肝素也

21、有致畸作用。芐丙酮香豆素可引起胎兒軟骨發(fā)育不良，多表現(xiàn)為低出生體重及智力低下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有異常。,62,激素類藥物 雄激素去甲睪丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，對男胎無不利影響；雌激素復(fù)合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍體增加，可出現(xiàn)椎骨、心臟、肢體的畸形；皮質(zhì)激素有誘發(fā)缺肢、先天性心臟??；胰島素可使神經(jīng)管缺陷增多，還可造成先天性心臟病和肢體缺陷。,63,酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴重營養(yǎng)不良 例如：每天吸煙10支的孕婦，其胎兒出現(xiàn)畸形的危險性增加90,64,65,遺傳因素,染色體畸變 染色體畸變的個體常發(fā)生智能發(fā)育不全和不育，最常見的畸形之一是神經(jīng)管發(fā)育的缺陷。 基因突變 約5%的出生缺陷

22、由基因突變引起，主要有：軟骨發(fā)育不全、腎上腺大、小頭畸形、無虹膜、多囊腎、皮膚松垂癥、睪丸女性化綜合征等。,66,遺傳因素與出生缺陷,67,各 種 類 型 脊 柱 裂 示 意 圖,神經(jīng)管缺損,68,位于腰骶部，外面有皮膚覆蓋著，脊髓和脊神經(jīng)通常是正常的，沒有神經(jīng)癥狀。,隱性脊柱裂（spina bifida occulta）,神經(jīng)管缺損,69,隱性脊柱裂,70,脊膜突出（meningocele),缺損涉及一兩個脊椎，脊膜就從這個孔突出，在表面能看到一個用皮膚包著的囊。,71,脊髓裂,由神經(jīng)溝沒有關(guān)閉而形成的， 神經(jīng)組織很廣泛地露在表面,72,阿-?；?(Arnold-Chiari malfor

23、mation),脊髓脊膜突出常合并著延髓和一部分小 腦向尾端移位到椎管。上位的頸神經(jīng)根往 往從其椎間孔的水平向著尾端固定在骶部 的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小腦 所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并腦積水。 這些異常的合并發(fā)生就叫做阿-希氏畸形,73,無腦畸胎(anencephalus),神經(jīng)管的頭部沒有合攏， 出生時腦是一塊露在外 面的變性組織。這種缺 損幾乎總是通連到一個 頸部開放的脊髓。,74,頭部具有特別的外觀： 眼向前突出， 沒有頸部，臉面和胸部的表面處在一個平面上。 由于這種胎兒缺少吞咽的控制機構(gòu)，所以妊娠 最后兩個月的特點就是羊水過多。,75,神經(jīng)管缺損的產(chǎn)前診斷,孕16-18周，抽取孕婦靜脈血檢測其血清AFP，AFP值高于標準為陽性。 孕14-18周，可做超聲波檢查，一般可明確診斷。 當