肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展.ppt

1、肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展,現(xiàn)代呼吸系統(tǒng)疾病四大疾病譜,感染性疾病(包括結(jié)核)、支氣-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質(zhì)性疾病(ILD)。 前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問題，該類疾病有很強的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，常可致不可逆后果。,間質(zhì)性肺疾病的概念,ILD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進展發(fā)生間質(zhì)纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。 ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細(xì)支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能降低，最終發(fā)

2、生低氧血癥和呼吸衰竭。,ILD病因譜及分類,ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)與X線征象相仿的異質(zhì)性疾病群，在查找病因或明確病性質(zhì)時，可按以下分類進行必要的病史和實驗室評價： 環(huán)境或職業(yè)因素引起的ILD：如外源性肺泡炎、有機/無機粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。 藥物或某些治療引起ILD：如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。 風(fēng)濕病誘發(fā)ILD：如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、硬 皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、Sjgren綜合征等。,ILD病因譜及分類,肺泡充盈性疾?。簭浡苑闻莩鲅?、Goodpasture綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。 肺

3、血管病群ILD：Wegeners 肉芽腫、Churg-strans綜合征、過敏性血管炎、壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫等。 遺傳性疾病：家族性特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)硬化癥、Gaucher病、Niemann-pick病等。 原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病：IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。 其他,ILD病因譜及分類,間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類。 前者除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病肺疾病外，特發(fā)性肺纖維化(IPF)是較為常見的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。,特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF),本病雖較少見，但臨床時有發(fā)現(xiàn)，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳

4、、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。 發(fā)病機制 慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。 IPF發(fā)病進程可概括為肺泡炎、肺實質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個重要環(huán)節(jié)。,一、肺泡炎,Am被激活： 釋放多種酶類、細(xì)胞因子、補體成分等啟動或維持炎癥過程。 釋放中性粒細(xì)胞氧化物質(zhì)如LTB4、IL、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細(xì)胞進入肺泡腔加重肺泡炎癥。 Am與粒細(xì)胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強損傷物質(zhì)。 Am還有直接釋放許多間質(zhì)細(xì)胞的生長因子

5、和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長因子。 除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。,某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。肺泡炎發(fā)生有許多細(xì)胞參加，其中肺泡巨噬細(xì)胞(AM)起關(guān)鍵作用。,二、肺損傷,彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié) 1.毒性化合物是主要的致?lián)p傷物質(zhì)。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織 2.蛋白酶類 中性粒細(xì)胞來源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織 3.細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD+8)可能參與 4.細(xì)胞粘附因子（或稱結(jié)合素）的作用： Am表面的2結(jié)合素和I

6、CAM間相互作用可使粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層到達(dá)炎癥病變區(qū)域，同時損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起內(nèi)皮通透性改變。,三、修復(fù)和纖維化,與肺損傷同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進行，包括間質(zhì)細(xì)胞增殖、基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過程持續(xù)進展，以蜂窩肺告終。,綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，免疫球蛋白產(chǎn)生，在某些細(xì)胞因子如-干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能拮抗，F(xiàn)B持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細(xì)胞

7、的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。,臨床表現(xiàn),1. 癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多 進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84-100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在1-3年，少數(shù)年長者也能保持多年相對穩(wěn)定不變。 刺激性干咳、合并細(xì)菌感染時有咳痰 乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱較少見，有時有關(guān)節(jié)疼痛，但出現(xiàn)胸痛較少 2. 體征： 安靜時呼吸頻率稍增加，稍活動即出現(xiàn)明顯氣短。晚期安靜時，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數(shù)病人吸氣時雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)濕性羅音(velcro羅音)。 重癥者發(fā)紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥 杵狀指趾

8、常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。,胸部X線：,早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多數(shù)15mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。 病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴張成腔所致。 95%以上的肺間質(zhì)病變可經(jīng)胸部平片發(fā)現(xiàn)，5%左右病者胸片可正常。,實驗室檢查,2. CT和高分辨CT(HRCT)檢查 3. 肺功能檢查 通過功能測定可發(fā)現(xiàn)限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數(shù)量下降。 PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運動后PaO2明

9、顯下降是IPF肺功能檢查特點。 4. 血清學(xué)檢查 ESR常、血清免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽性。 5. 纖支鏡檢查和BAL 6. 肺活檢,ILD影像學(xué)征象,應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。 主要征象： 磨玻璃影：為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。 網(wǎng)狀影：雙肺底部網(wǎng)狀形、提示間質(zhì)水腫或纖維化，隨病情發(fā)展，出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影，至病變晚期可出現(xiàn)環(huán)狀條紋影。 結(jié)節(jié)影：結(jié)節(jié)大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內(nèi)肉芽腫和肺血管炎。 網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影 大片彌漫性或節(jié)段性浸潤和實變多見于嗜酸性肺炎和Boop等。,肺功能檢查

10、,肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變?yōu)橐幻肼?FEVI/FVC%)出現(xiàn)高值，如已達(dá)90%對支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發(fā)生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對ILD診斷也有用。 動態(tài)觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對ILD預(yù)后有意義。 影響生存率的指標(biāo)：VC在80%以下、FEV1.0% 90%以上、DLco 50%以下及PaO2在8.01 KPa以下。,支氣管肺泡灌洗液（BAL）,BAL對某些種類的ILD診斷有意義。對病因不明的許多ILD診斷意義不大。 但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖

11、皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。,病理檢查,最終確診有賴病理活檢： FNALB TBLB TGLB OLB,肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開胸肺活檢,相對年輕者65歲 發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者 有明確肺間質(zhì)病家族史 外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征 氣胸病史(尤其是反復(fù)發(fā)作者) 非典型的IPF放射學(xué)特征 難以解釋的胸外表現(xiàn) 迅速進展的病變 X線影像長期穩(wěn)定的肺間質(zhì)病者，出現(xiàn)病情迅速惡化和/或新癥狀伴胸片出現(xiàn)新的異常,協(xié)和醫(yī)院許文兵對24例肺間質(zhì)疾病的開胸活檢回顧性分析結(jié)果,UIP 7例DPB2例 BOOP 3例急性間質(zhì)肺炎1例 結(jié)節(jié)病 3例機化性肺炎1例 肺結(jié)核血行播散

12、 2例 雙肺炎性結(jié)節(jié) 1例 RBILD 1例多發(fā)性肺膿腫1例 肺組織細(xì)胞增生癥X 1例 高分化肺癌1例,結(jié)論：開胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對常規(guī)和纖支鏡未能確診的病例，尤其是一些罕見病和不典型病例具有較大的價值。,病人是否需要組織學(xué)檢查？,當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。 年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。,診斷與鑒別診斷,詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的

13、異常多可建立IPF的初步診斷。在病情允許下，進行TBLB和BAL檢查，多數(shù)患者可獲診斷，如仍有懷疑難以認(rèn)定時，則需經(jīng)肺活檢的病理形態(tài)學(xué)確證。 除診斷本病外，還需診斷本病的活動性。BALF細(xì)胞成分分析，無論是淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢均是炎癥病變有活動性的有力依據(jù)。 若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細(xì)胞比值接近正常，血清學(xué)也無其它提示病變活動的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進展，相反更增加繼發(fā)感染可能。,ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn),主要標(biāo)準(zhǔn) 1. 除外其他已知原因的IL

14、D 2. 肺功能異常包括限制性通氣功能障 礙(VC FEV1/FVC)和/或氣體 交換障礙(PA-a DO2DLCO ) 3. 肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期 出現(xiàn)蜂窩肺 4. TBLB或BAL不支持其他肺病診斷,次要標(biāo)準(zhǔn) 1. 年齡50歲 2. 隱襲起病或無法解釋的呼吸困難 3. 病程3個月 4.雙肺聽到吸氣性帛裂音(velcro羅音),臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFP,特發(fā)性肺纖維化分類(Idiopathic pulmonary fibrosis),Liebow 1975 尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP) 脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP) 細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎(BIPORBOO

15、P) 淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP) 巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP),Katzenstein 1998 尋常型間質(zhì)性肺炎=特發(fā)性肺纖維化(UIP=IPF) 脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD) 急性間質(zhì)性肺炎(AIP) 非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP),1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型,UIP 中年人常見 臨床起病隱襲，慢性經(jīng)過，干咳、進行性呼吸困難，杵狀指50% X-Ray:肺容積減少，不同程度蜂窩肺 病理：病變不均一，分布多變，成纖維細(xì)胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。 預(yù)后不良，死亡率5070%，平均生存期2.86年 激素治療反應(yīng)尚好,DIP/RBILD 男性

16、多發(fā) 起病隱襲，干咳、氣促 半數(shù)有杵狀指(趾) 1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無蜂窩肺改變 肺泡腔內(nèi)見巨噬細(xì)胞均勻分布 60%病人對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好,AIP 起病急劇 病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數(shù)有發(fā)熱 雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影 肺泡上皮細(xì)胞損害，炎性細(xì)胞進入肺泡腔，透明膜形成 預(yù)后不良，死亡率高5080%(平均62%)生存期短，多在12個月內(nèi)死亡 激素治療效果不佳,NSIP 任何年齡 咳嗽、氣促，10% 發(fā)熱 雙側(cè)間質(zhì)浸潤影及磨玻璃影 肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤 預(yù)后較好 激素反應(yīng)尚好,治療,一、一般IPF患者中僅15

17、-50%有較好反應(yīng) 1. 腎上腺皮質(zhì)激素：Prednison 1-1.5mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。 2. 環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，靜滴。 3. 硫唑嘌呤：3mg/kg/d 4. 氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案 5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如無反應(yīng)漸加至75-100mg/d 6. 秋水仙堿 二、肺移植 三、對癥治療：氧療,目前主要治療措施為腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對炎癥滲出病變有一定效果。,確立診斷、判定病癥活動進展 強的松11.5

18、mg/kgd，口服3個月,如惡化繼續(xù)強的松同時環(huán)磷酰胺12mg/kgd口服3個月,如進步或穩(wěn)定逐漸減至0.5mg/kgd，3個月,如進步或穩(wěn)定逐漸減至0.25mg/kgd ，持續(xù)約一年,如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環(huán)磷酰胺12mg/ kgd 3個月,繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.5mg/kg d 3個月,如惡化,如惡化,如改善或穩(wěn)定,此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺35天,排除其它疾病合并可能,考慮 肺移植,如改善或穩(wěn)定繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.25 mg/kgd 一年,治療新進展,目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁

19、及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細(xì)胞因子作用的細(xì)胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細(xì)胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。,1. 秋水仙堿 具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。 有作者統(tǒng)計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。 秋水仙堿劑量 0.6g/d，病人耐受性良好。,2、紅霉素 具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。 一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。,北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響： 28只 BLM致肺纖

20、維化 大鼠35只 7只健康對照組 結(jié)果：1. BLM組 1wk肺泡炎 4周肺間質(zhì)纖維化 EM組 1wk肺泡炎 4周肺纖維化較對照組輕 2. 肺組織膠原蛋白測定 EM治療4WK流腺源蛋白合成較對照組少 3. AM TNF：EM治療組TNF mRNA表達(dá) (53.8%)高于對照組(41.7%) 提示：EM能抑制PNM對趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。關(guān)于EM對AM TNF表達(dá)的影響目前仍有不同看法，有待研究。,14只 EM治療組 14只 治療對照組,3、細(xì)胞因子拮抗劑 目前主要集中在AM所釋放的細(xì)胞因子上，如TGF-，TNF，PDGF、胰島

21、素樣生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。,中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGF-1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。 結(jié)果：抗TGF-1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內(nèi)（10g/ml）呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。抑制作用在10g/ml時達(dá)到最大并使FB培養(yǎng)上清IV型膠原合成減少32%。 結(jié)論：提示抗TGF-1單克隆抗體的應(yīng)用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑。,4. 抗氧化劑對肺纖維化治療作用 目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。

22、 體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。 酶類抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及輔酶等。 非酶類抗氧化劑有胡蘿卜素類、抗壞血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物類化合物。 5. 血漿置換、肺移植：是IPF終末期患者治療方法之一。,N-acetylcystein, NAC 60年代起本藥作為化痰藥被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經(jīng)去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是細(xì)胞合成GSH的前體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構(gòu)成肺內(nèi)主要抗氧化系統(tǒng)。通

23、過穩(wěn)定性保護機制對肺損傷具有治療保護作用。 NAC用于干預(yù)肺纖維化治療一般推薦劑量600mg 3次/d，口服，可明顯提高肺內(nèi)NAC水平。,中國醫(yī)大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化-還原狀態(tài)的干預(yù)作用,1.BLM組 25只 2.NAC處理組 25只 大鼠125只 3.EM處理組 25只 4.NAC+EM處理組 25只 5.鹽水對照組 25只NS 0.20.3cc NS 0.20.3cc 分別測各組 BALF GSH和MDA 肺組織 HYP（羥脯氨酸） 結(jié)果： BALF GSH：NAC能顯著提高BALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對其無明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。 BALF MDA：NAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALF MDA水平恢復(fù)正常，EM對BALF中MDA無顯著影響，NAC+EM與單獨用NAC相似。 肺組織HYP：NAC組肺組織HYP的變化趨勢與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無顯著差異，