3藥物的雜質(zhì)檢查(第三章).ppt

1、1.雜質(zhì)的類型和來源。雜質(zhì)是指沒有療效或影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。藥品中的雜質(zhì)不僅會影響藥品質(zhì)量，還會反映出生產(chǎn)和儲存過程中的問題。由于雜質(zhì)的數(shù)量反映了藥品的純度，所以藥品的雜質(zhì)檢驗也稱為純度檢驗。第一節(jié)藥品的雜質(zhì)及其來源(1)雜質(zhì)的種類。藥物中的雜質(zhì)根據(jù)它們的來源進行分類。一般雜質(zhì)：自然界中廣泛分布的物質(zhì)，容易被引入藥物中。如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易碳化物質(zhì)、灼燒殘渣等。檢驗方法見藥典附錄。2.特殊雜質(zhì)是指在藥物生產(chǎn)或儲存過程中，由于生產(chǎn)過程或藥物本身的性質(zhì)而可能引入的雜質(zhì)。它因藥物種類而異，如阿司匹林中的游離水楊酸和類固醇激素中的其他類固醇

2、。檢驗方法包含在藥典文本中所有藥物的質(zhì)量標準中。它們根據(jù)結(jié)構(gòu)分為無機雜質(zhì)和有機雜質(zhì)，根據(jù)性質(zhì)分為信號雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。信號雜質(zhì)一般是無害的，但它們的含量可以反映藥物的純度水平。如果含量太高，藥品的純度就差。如氯化物和硫酸鹽，是信號雜質(zhì)。砷鹽、重金屬、氰化物等有害雜質(zhì)對人體有害，應在質(zhì)量標準中嚴格控制。(2)藥物中雜質(zhì)的來源，(1)生產(chǎn)過程中引入的，(1)原料、反應中間體和副產(chǎn)物，(2)試劑、溶劑和催化劑，(3)金屬器皿、裝置和其他不耐酸堿的金屬工具帶來的雜質(zhì)(ASP BFE)，2)儲存過程中引入的，(1)儲存不當或儲存時間過長。(1)雜質(zhì)限量檢查，在不影響藥物療效、穩(wěn)定性和毒性的情況下，藥物中所

3、含雜質(zhì)的最大允許量。通常，它表示為百萬分之幾或百萬分之幾。極限檢驗有三種方法：(1)控制法、靈敏度法和比較法；(2)雜質(zhì)限度的計算，其中l(wèi)雜質(zhì)限度，%(或毫克/千克)C標準溶液濃度，毫克/毫升(或克/毫升)；v標準溶液的體積，毫升；s試樣數(shù)量，g，第3節(jié)一般雜質(zhì)檢驗，第2節(jié)一般雜質(zhì)檢驗，1。氯化物檢驗方法，1。原理比較法。操作方法：取每種藥物下規(guī)定量的供試品，加水溶解于25毫升(若溶液呈堿性，加入硝酸使其呈中性)，然后加入10毫升；稀硝酸；如果溶液不清，應過濾；將其放入50毫升納氏比色管中，加水至40毫升左右，搖勻得到供試品溶液。此外，取每種藥物下規(guī)定量的標準氯化鈉溶液，放入50毫升納氏比色管

4、中，加入10毫升稀硝酸，加水至40毫升，搖勻，即得對照溶液。向供試品溶液和對照品溶液中分別加入1.0毫升硝酸銀供試品溶液，用水稀釋至50毫升，搖勻，置于暗處5分鐘，置于黑色背景上，從比色管上方向下觀察，并進行比較。注意，每1毫升標準氯化鈉溶液相當于10克氯。在測定條件下，氯化物濃度應為50毫升5080克氯，相當于58毫升標準氯化鈉溶液。在此范圍內(nèi)，氯化物的濁度明顯，便于比較。應相應地計算測試樣品的取樣范圍。加入硝酸可以避免碳酸銀、磷酸銀、氧化銀等弱酸性銀鹽的干擾，加速氯化銀沉淀的形成，產(chǎn)生較好的乳濁效果。酸度應為50毫升試驗溶液中的10毫升稀硝酸。如果測試溶液不清，濾紙中的氯化物可用含硝酸的蒸

5、餾水洗滌，然后過濾。如果被測產(chǎn)品是有色的，通常采用內(nèi)部脫色處理，即取兩份供試品溶液，放入50毫升納氏比色管中，加入1.0毫升硝酸銀供試品溶液，搖勻，放置10分鐘。如果是混濁的，可以反復過濾，直到濾液完全澄清，然后加入規(guī)定的量此外，還可以使用消色法，即在檢查前加入一些試劑使測試溶液褪色。操作過程中的溫度一般控制在3040以產(chǎn)生最大濁度，且結(jié)果相對恒定；如果低于20，氯化銀的混濁速率緩慢且不恒定。檢查氯化物時，應按照規(guī)定的操作程序進行。在制備約40毫升水溶液后，加入硝酸銀測試溶液，以避免在高濃度氯化物存在下沉淀，這將影響濁度結(jié)果。加入硝酸銀試液后，應緩慢混合。如果速度太快，產(chǎn)生的濁度將會降低。此外

6、，標準試管和供應試管必須平行測試。例如，添加試劑的程序和放置時間應一致，所用納氏比色管的規(guī)格應一致，并且應將其放置在黑色基底上，以便在濁度測量過程中從上到下進行觀察。2、硫酸鹽試驗法，(1)原理控制法，(2)操作法，取每種藥物下規(guī)定量的試驗樣品，加水溶解至40毫升左右(若溶液呈堿性，可滴加鹽酸使其呈中性)；如果溶液不清，應過濾；將其放入50毫升納氏比色管中，加入2毫升稀鹽酸，搖勻，得到供試品溶液。另外，取每種藥物下規(guī)定量的標準硫酸鉀溶液，放入50毫升納氏比色管中，加水至40毫升左右，加入2毫升稀鹽酸，搖勻，即得對照溶液。向供試品溶液和對照品溶液中分別加入5mL 25%氯化鋇溶液，用水稀釋至50

7、毫升，搖勻，放置10分鐘，置于黑色背景上，從比色管上方向下觀察，并進行比較。注：每1毫升標準硫酸鉀溶液相當于100克SO42-。向測試溶液中加入鹽酸使其呈酸性，這可以防止碳酸鋇或磷酸鋇沉淀并影響濁度。然而，過多的酸度會溶解硫酸鋇，降低檢測的靈敏度。建議在50毫升試驗中加入2毫升稀鹽酸。使用25%氯化鋇溶液，濁度穩(wěn)定，使用時不需要新的制劑。如果測試溶液需要過濾，濾紙中的硫酸鹽應該用鹽酸酸化的蒸餾水洗滌。如果被測產(chǎn)品有顏色，應進行內(nèi)部脫色處理，即取兩份供試品溶液，放入50毫升納氏比色管中，向一份溶液中加入5毫升25%氯化鋇溶液，搖勻，放置10分鐘，如果混濁，反復過濾，直至濾液完全澄清，然后加入規(guī)定

8、量的標準氯化鈉溶液和水，使其為50毫升，搖勻，置于暗處10分鐘，作為對照溶液；加入5mL 25%氯化鋇溶液和水制成50毫升，搖勻，靜置10分鐘，按上述方法與對照溶液比較。溫度對濁度有影響，操作溫度一般控制在2530。如果溫度太低，產(chǎn)生的白色混濁緩慢、較少且不穩(wěn)定。因此，當室溫低于10時，比色管應在2530水浴中放置10分鐘后再進行比較。3。鐵鹽試驗方法，(1)硫氰酸鹽法，1。原則2。檢驗方法除藥典附錄另有規(guī)定外，取規(guī)定量的供試品：3毫升硝酸和一定量的標準鐵溶液制成的對照品溶液(每種藥物下取規(guī)定量的標準鐵溶液，放入50毫升納氏比色管中，加水至25毫升，加入4毫升稀鹽酸和50毫升(NH4) 2s2

9、o8，加水稀釋至35毫升，加入3毫升30% NH4CN溶液，加水稀釋至50毫升，搖勻(2)巰基乙酸法，靈敏度高，但試劑昂貴；(4)以鉛為代表的重金屬檢測方法有四種檢測方法，即在實驗條件下，金屬雜質(zhì)能與CH3CSNH2或Na2S反應顯色。如銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、錫、砷、銻、鎳、鈷、鋅等。第一種硫代乙酰胺法適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物，1。原則，暫停，2。操作方法：除非另有規(guī)定，取3支25毫升納氏比色管，A管，向B管中加入25毫升不同品種規(guī)定方法制備的供試品溶液，向C管中加入與A管相同量的標準鉛溶液，然后向B管中加入相同量的不同品種規(guī)定方法制備的供試品溶液，加入不同品種規(guī)定的水或溶劑，制成25

10、毫升；如果測試溶液是有色的，可將少量稀釋的焦糖溶液或其它無干擾的有色溶液滴入第一和第三管中，使它們與第二管一致；然后在三個試管中加入2ml硫代乙酰胺測試溶液，搖勻，放置2分鐘，放在白紙上，從上到下透視。當管C中的顏色不比管A中的顏色淺時，管B中的顏色不應比管A中的顏色深.如果C管的顏色比A管的顏色淺，則應取樣并按照第二種方法重新檢查。第二種方法適用于含有芳香環(huán)、雜環(huán)且不溶于水、稀酸、乙醇和堿的有機藥物。1.原理：點燃500600，釋放有機結(jié)合的重金屬，處理后，按照第一種方法檢查。2。操作方法，H2SO4，進一步消化和溶解，(3)第三種方法，硫化鈉法，適用于溶于堿但不溶于稀酸或在稀酸中沉淀的藥物

11、。如磺胺類和巴比妥類。1。原理控制方法，懸掛，2。方法：取適量試樣，加入5mL氫氧化鈉試液和20mL水溶解，放入納氏比色管中，加入5滴硫化鈉試液，搖勻，同一定量的標準鉛溶液處理后進行比較，但不得過深。(4)第四種方法，微孔膜法，適用于含25g重金屬雜質(zhì)的有色試液的檢驗。1.原理當重金屬的限量較低時，用納氏比色管難以觀察，使重金屬硫化物沉積在濾膜上形成色點，與標準鉛點相比，可提高檢測靈敏度。按第一種方法檢查，用微孔濾膜過濾后比較色斑。用微孔濾膜法檢查重金屬裝置的一個過濾罩；聯(lián)合；c墊；d .濾膜(使用前在水中浸泡24小時以上)；尼龍緩沖網(wǎng)；f，過濾器下部，5。砷鹽檢驗法，(1)古材法，砷的毒性必

12、須嚴格控制，通常有兩種方法，1。原理：使用HgBr2試紙時會產(chǎn)生黃色和棕色的砷斑，與同等條件下2ml標準砷溶液產(chǎn)生的砷斑相比，Gucai法，2。操作方法：(1)用2ml標準砷溶液配制標準砷點，(2)試樣B-空心研磨塞；C-氣道；d型穿孔有機玻璃旋塞；穿孔有機玻璃旋塞蓋。3.注意事項：如果測試產(chǎn)品是硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等。酸性溶液中會產(chǎn)生硫化氫或二氧化硫氣體，與溴化汞反應生成黑色硫化汞或金屬汞，干擾比色分析。它應該先用硝酸處理，這樣它可以不受干擾地被氧化成硫酸鹽。產(chǎn)生的過量硝酸和氮氧化物應蒸發(fā)并完全去除。如果試樣是鐵鹽，不僅會消耗還原劑，影響測定條件，還會氧化砷化氫。應先加入酸性氯化亞錫

13、試驗溶液，將Fe3還原為Fe2，然后依法檢查。如果測試樣品是強氧化劑或在酸性溶液中能產(chǎn)生強氧化物質(zhì)，例如，亞硝酸鈉在酸性溶液中能產(chǎn)生亞硝酸和硝酸，這不僅消耗鋅顆粒，而且還產(chǎn)生氮氧化物來氧化新的生態(tài)氫，影響砷化氫的產(chǎn)生。因此，有必要加入硫酸進行分解，然后根據(jù)法律進行測定。具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物需要在有機破壞后進行檢查，因為砷可能通過共價鍵與它們結(jié)合。常用的有機破壞方法有堿破壞和酸破壞。如果供應的產(chǎn)品需要測試為了保存，砷斑可以浸泡在飽和石蠟的石油醚溶液中，干燥或放在避光的干燥器中，或者用濾紙包裹，夾在記錄本上保存。(2)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(銀-二硫代氨基甲酸銀法)，原理：對比法，砷化氫與銀-

14、二硫代氨基甲酸銀溶液反應，將銀-二硫代氨基甲酸銀還原為紅色膠體銀，直接或在510納米波長處測量吸光度進行比較。A具有很高的靈敏度，0.5 g砷/30ml b可以用儀器測量，而且還可以定量c Sb干擾小，銀-DDC砷檢測裝置A-砷化氫發(fā)生器瓶；B-空心研磨塞；C-氣道；D-平板玻璃管，吸收與有機堿反應產(chǎn)生的HDDC有利于反應。本方法適用于銻含量小于500克的試樣。6.硫化物檢驗法，硫化物是一種有毒物質(zhì)。原理：硫化物與鹽酸反應生成硫化氫氣體，遇到醋酸鉛試紙時會產(chǎn)生棕色硫化鉛“硫斑”。與相同條件下一定量的標準硫化鈉溶液產(chǎn)生的硫斑相比，可以判斷試樣中的硫化物是否符合限值。儀器裝置與古才法砷檢測裝置相同

15、，但氣道中未安裝醋酸鉛棉，使用醋酸鉛試紙代替溴化汞試紙。反應溫度為8090，水浴加熱10分鐘。七、硒鹽試驗中，藥物中混合的微量硒主要來自生產(chǎn)中使用的試劑。元素態(tài)的硒是無毒的，但硒化物(二氧化物)是劇毒的，因此有必要檢查可能引入硒的藥物中的殘留硒。在檢測中，用氧氣瓶燃燒法破壞有機藥物，使硒變成高價氧化物(SeO3)，被硝酸溶液吸收，然后用鹽酸羥胺將Se6還原為Se4。在pH2.02條件下，加入二氨基萘試液反應100分鐘，生成4，5-苯并硒唑，用環(huán)己烷萃取，在378nm波長下測定，結(jié)果應不大于對照溶液。檢查混入無金屬有機藥物或揮發(fā)性無機藥物中的無機雜質(zhì)(金屬氧化物或無機鹽)。1.原理：碳化后，H2

16、SO4在700800下潤濕至恒重殘渣(硫酸灰)；8.著火殘留物的檢驗方法；2.操作方法；9.干燥損失測定方法；干燥失重是指藥物在特定條件下干燥后的重量損失，主要包括水和其他揮發(fā)性物質(zhì)。(1)恒壓恒溫干燥適用于加熱穩(wěn)定的藥物。干燥溫度：105。取供試品，混勻(如果是大晶體，應迅速搗碎成2毫米以下的小顆粒)，取約1克或各品種規(guī)定的重量，放入與供試品相同條件下干燥至恒重的平稱量瓶中，準確稱量，并在105下干燥至恒重，除非另有規(guī)定(兩次干燥后的重量差小于0.3毫克)。根據(jù)重量損失和取樣量計算測試產(chǎn)品的干燥損失。(2)干燥劑干燥法，適用于加熱時容易分解和揮發(fā)的樣品。將測試物品放入干燥器中，并使用干燥器中

17、的干燥劑吸收水分至恒重。干燥劑應保持有效狀態(tài)。常用的干燥劑有硅膠、無水氯化鈣、硫酸和五氧化二磷。(3)真空干燥法適用于熔點低、加熱不穩(wěn)定、脫水困難的藥物。使用真空干燥器或恒溫真空干燥箱，并控制壓力在2.67千帕(20毫微克)以下，以便在較低的干燥溫度和較短的減壓干燥時間內(nèi)除去藥物中的水分。10、水分測定方法，藥物中的水分包括結(jié)晶水和吸附水。過量的水不僅降低了藥物活性成分的含量，而且容易使藥物水解和發(fā)霉，影響其理化性質(zhì)和生理功能。中國藥典(2010年版)采用卡爾費休法和甲苯法測定。原理：采用由一定比例的碘、二氧化硫、吡啶和甲醇組成的費歇爾試液作為標準滴定溶液。當二氧化硫被碘氧化時，需要一定量的水參與反應。由于上述原因，硫酸亞鐵是可逆的總反應為I2 so 23 C5 H5 nch3o 2 C5 H5 NH ic5 H5 NH SO4 CH3。判斷滴定終點的方法是用自身作為指示劑，即用碘色來指示終點。