第三十一章抗菌藥物概論-襄陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院.ppt

1、項(xiàng)目38治療細(xì)菌感染性疾病的藥物,襄陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)研究室,一、抗菌藥與化學(xué)治療學(xué),(1) 定義 ：細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲及癌細(xì) 胞所致疾病的藥物治療。 包括： 抗微生物藥(antimicrobial drug) 抗寄生蟲藥(antiparasitic drug) 抗癌藥(anticancer drug) (2) 化療目的,1. 化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy, 化療),藥 物,機(jī) 體,防治作用與不良反應(yīng),藥效學(xué),藥動(dòng)學(xué),吸收、分布、代謝、排泄,病原微生物,抗微生物藥,抗菌作用,耐藥性,抗病能力,致病作用,不良反應(yīng),體內(nèi)過程,機(jī) 體,(3) 評價(jià)指標(biāo) 化療指數(shù) (chemother

2、apeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,臨床價(jià)值,CI,藥物治療效果,對機(jī)體的毒性,2、抗微生物藥物(antimicrobial drugs) (1) 定義：對病原微生物有抑制或殺滅作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的藥物。 包括： 抗菌藥(antibacterial drugs) 抗真菌藥(antifungal drugs) 抗病毒藥(antiviral drugs),(2)評價(jià)指標(biāo) a. 抗菌譜 (antibacterial spectrum) 窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌藥與殺菌藥

3、 體外活性表達(dá)方式 最低抑菌濃度與最低殺菌濃度,二、抗菌作用機(jī)制,1. 抑制細(xì)胞壁的合成 2. 影響胞漿膜通透性 3影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 影響葉酸代謝 抑制核酸合成 抑制蛋白質(zhì)合成,N-乙酰胞壁酸前體 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直鏈?zhǔn)?粘肽 五肽復(fù)合物 脂載體 二糖復(fù)合物,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外,磷霉素,環(huán)絲氨酸 ,萬古霉素 ,桿菌肽 ,-內(nèi)酰胺類 ,影響胞漿膜通透性,氨基苷類抗菌藥 多肽類抗菌藥 多烯類抗真菌藥 咪唑類抗真菌藥, 通過離子吸附作用 與G- 菌胞漿膜磷脂結(jié)合 與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合 抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成

4、,谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 + 對氨苯甲酸 一碳單位 (PABA) 核酸合成, 影響葉酸代謝 , 磺胺 砜類 對氨水楊酸, 甲氧芐啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,喹諾酮類 抑制DNA回旋酶 復(fù)制受阻 DNA合成 利福平 抑制依賴DNA的RNA多聚酶轉(zhuǎn)錄受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷類,氨基苷類,氨基苷類,四環(huán)素類,大環(huán)內(nèi)酯類,氯霉素類,林可霉素類, 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,氨基苷類 影響蛋白質(zhì)合成全過程 四環(huán)素類 通過與 30S 核糖體亞基結(jié)合 氯霉素類 林可霉素類 通過與 50S 核糖體亞基結(jié)合 大環(huán)內(nèi)酯類,三、耐藥性(resistance

5、),耐 藥 性 細(xì)菌對藥物的敏感性較低或不敏 感，致使藥物療效低或無效。 分固有耐藥和獲得耐藥 耐藥機(jī)制 產(chǎn)生滅活酶 改變藥物靶位結(jié)構(gòu) 降低胞漿膜通透性 改變代謝途徑,總結(jié)1掌握化療的常用術(shù)語及各類化療藥的作用機(jī)制2熟悉機(jī)體病原體藥物之間的關(guān)系,第三十九章-內(nèi)酰胺類抗生素,包括 1、青霉素類抗生素 2、頭孢菌素類抗生素 3、非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素,第 一 節(jié) 分類、抗菌機(jī)制、影響因素及耐藥性,與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制粘肽 合成酶，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成。 2. 激活細(xì)菌自溶酶。,一、抗菌機(jī)制,二、抗菌類型及影響因素,影響因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的親

6、和力,1. -內(nèi)酰胺酶的水解機(jī)制 2. -內(nèi)酰胺酶的牽制機(jī)制 3. PBPs發(fā)生改變 4. 細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變 5. 細(xì)菌自溶酶減少,三、細(xì)菌耐藥機(jī)制,第 三十二章 抗 生 素,青霉素G（Penicillin G）,青霉素歷史 抗菌作用機(jī)制 抗菌譜 臨床應(yīng)用 體內(nèi)過程 不良反應(yīng)（過敏性休克）,青霉素歷史,發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)者： 英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大.弗萊明 時(shí) 間： 1928年 命名時(shí)間： 1929年 臨床前研究： 1935年， 德國生物化學(xué)家錢恩、英國 病理學(xué)家弗羅里 臨床使用時(shí)間： 二戰(zhàn)時(shí)期 臨床首次使用地點(diǎn) ：美國 獲獎(jiǎng): 1945年 三人共同獲諾貝爾生理學(xué)和 醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),理化性質(zhì) 是一種不穩(wěn)

7、定的有機(jī)酸,干燥粉末室溫可保持23年,但配成溶液即不穩(wěn)定,遇酸 堿及金屬離子易破壞,且不耐熱,在室溫24小時(shí)抗菌效能損失大半,抗菌作用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,細(xì)菌細(xì)胞壁的功能 細(xì)菌細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分 胞壁粘肽（由N-乙酰葡萄糖 胺和與十肽相連的N-乙酰胞壁酸重 復(fù)交叉聯(lián)結(jié)而成）。,青霉素 + PBPs 阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉聯(lián)結(jié) 細(xì)菌細(xì)胞 壁的缺損 外界水分滲入菌體 細(xì)胞膨脹、變形 細(xì)胞破裂溶解而死亡。 自溶酶的作用下,青霉素的抗菌譜,G+菌（革蘭氏陽性菌） G+球菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠 色鏈球菌、不產(chǎn)酶金葡菌及多數(shù)表葡菌等； G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽

8、桿菌等； G+厭氧桿菌：產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、 難辨梭菌、乳酸桿菌等。,青霉素的抗菌譜,G-菌 G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌等； G-桿菌：百日咳桿菌；,致病螺旋體 鉤端螺旋體、梅毒螺旋體。,臨床應(yīng)用,溶血性鏈 球菌引起 咽炎、 扁桃體炎 腥紅熱、 敗血癥等,草綠色鏈球菌引起的感染性心內(nèi)膜,肺炎球菌所致大葉性肺炎、中耳炎,腦膜炎球菌引起流行性腦脊髓膜炎,放線菌病 鉤體病 梅 毒,與抗毒素合用治 療： 破傷風(fēng)白 喉,體內(nèi)過程,吸收： 肌內(nèi)注射吸收快且完全，0.5-1.0小時(shí)達(dá)血藥高峰濃度，并可維持4.0-6.0小時(shí)。 分布：青霉素主要分布于細(xì)胞外液，并能廣泛分布于全身各器官組織中包括炎癥時(shí)的

9、腦脊液和房水中并達(dá)到有效濃度。 排泄：青霉素G幾乎全部以原形經(jīng)尿排泄。,青霉素G（Penicillin G）,青霉素歷史 抗菌作用機(jī)制 抗菌譜 臨床應(yīng)用 體內(nèi)過程 不良反應(yīng)（過敏性休克）,1 毒性反應(yīng) 2 赫氏反應(yīng) 3 過敏反應(yīng) (1) 常見的過敏反應(yīng) 皮膚過敏反應(yīng)和血清樣反應(yīng) 蕁麻疹 皮炎 血管神經(jīng)性水腫,多不嚴(yán)重. (2)過敏性休克,過 敏 性 休 克,出 現(xiàn) 的 癥 狀 產(chǎn) 生 的 原 因 及 時(shí) 的 搶 救 有 效 的 預(yù) 防,癥 狀,What will happen ?,喉頭水腫、肺水腫致呼吸 困難等癥,血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn): 血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧

10、致昏迷、 抽搐等癥,返回,原 因,內(nèi)含不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)， 水溶液不穩(wěn)定,可發(fā)生： 降解反應(yīng)：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解產(chǎn)物; 聚合反應(yīng)：青霉素G或6-APA生成 高分子聚合物； 這些具有致敏性的反應(yīng)產(chǎn)物 （半抗原）與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形 成抗原，引起變態(tài)反應(yīng)。,什么原因呢,致敏原 (初次),機(jī)體,IgE（抗體）,+,肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞,IgE-肥大細(xì)胞、IgE-嗜鹼性粒胞,致敏原（再次）,脫顆粒,釋放生物活性介質(zhì) （如組胺、緩激肽、SRS-A）,皮膚 （蕁麻疹）,呼吸道 （哮喘、 變 應(yīng)性鼻炎）,胃腸道 （惡心、嘔吐、 腹痛、腹瀉）,全身性 （過敏性休克）,速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制,搶

11、 救,停藥； 皮下或肌內(nèi)注射0.1% 腎上腺素 0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次； 建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)； 其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用人工呼吸機(jī)等。,一定要及時(shí)!,腎上腺素受體激動(dòng)劑,激動(dòng)、- R,產(chǎn)生較強(qiáng)的型、型作用： 興奮心臟;舒張冠脈； 收縮血管;升高血壓； 舒張支氣管平滑肌; 抑制肥大細(xì)胞釋放過敏性介質(zhì)。,腎上腺素（adrenaline),首選,預(yù)防：重在預(yù)防,詳細(xì)詢問病史； 用藥前必須皮試；等滲鹽水0.05-0.1ml(含100-500u/ml) 觀察10-20分 青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；靜脈給藥選用適

12、宜溶媒； 避免病人在饑餓嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥 注射青霉素 不僅第一次可出現(xiàn)過敏,在繼續(xù)用藥中隨時(shí)都可發(fā)生; 必須備好急救藥品和急救設(shè)備。,記住了嗎？,總 結(jié),1 理解導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生的原因 2 掌握青霉素的抗菌譜及臨床用途 3 掌握過敏性休克發(fā)生時(shí)如何急救 及如何有效地預(yù)防。,半合成青霉素分類,1 耐酸青霉素類 2 耐酶青霉素類 3 廣譜青霉素類 4 抗綠膿桿菌廣譜青霉素類： 5 主要作用于G-菌的青霉素類：,耐酸青霉素類 藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。 特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜PG，較PG弱。,耐酶青霉素類,藥物：異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西

13、林）。 特點(diǎn)：耐酸、耐酶、抗菌譜PG，主要用于耐藥性金黃色葡萄球引起的感染。,廣譜青霉素類,藥物：氨芐西林（ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)、匹氨西林 特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對綠膿桿菌,耐藥性金黃色葡萄球引起的感染無效。,抗綠膿桿菌廣譜青霉素類,藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。 特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對綠膿桿菌有效，G-菌作用強(qiáng)。 阿洛西林對產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對耐藥的綠膿桿菌（耐羧芐、慶大）等也有效好作用,主要作用于G-菌的青霉素類,藥物：美西林、匹美西林、 替莫西林。 特點(diǎn)：主要

14、作用于G-菌，尤對腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng)活性氨芐等； 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對G+菌作用差，綠膿桿菌不敏感。,總結(jié),1掌握抗菌特點(diǎn)和主要用途。注意它們的體內(nèi)過程特點(diǎn)與給藥途徑。 2. 廣譜青霉素的特點(diǎn)是抗菌譜廣、能耐酸而不耐青霉素酶。注意氨芐青霉素對G+及G-菌均有效，但對綠膿桿菌無效；而羧芐青霉素和呋芐青霉素等則對綠膿桿菌也有效。 3. 要注意所有半合成青霉素皆與青霉素G有交叉過敏性。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,第一代頭孢特點(diǎn)：,藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉(先鋒V)、頭孢氨芐(先鋒IV) 、頭孢拉定(先鋒V I) 、頭孢羥氨芐 抗菌譜：對G+菌有效，包括金葡菌，作用第2 、3代頭孢；部分G-菌有效。 對

15、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第2、3代頭孢。 對腎臟有一定毒性 過敏反應(yīng),第二代頭孢特點(diǎn)：,頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢克洛（口服） 抗菌譜：對G+菌作用第1代頭孢。 腎毒性第1代頭孢。有過敏反應(yīng).,第三代頭孢特點(diǎn)：,藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮(先鋒必) 1、抗菌譜：G+菌作用第1,2代頭孢。 3、對腎基本無毒性。,第四代頭孢特點(diǎn):,藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定 1、抗菌譜：G+菌第3代頭孢、 G-菌、綠膿桿菌、厭氧菌作用強(qiáng)有效。 2、對-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高第1 、 2 、 3代頭孢。 3、對腎無毒性。,頭孢菌素類應(yīng)用,第1代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼吸道，尿路感染。 第

16、2代：G-桿菌感染，敗血癥等 第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/ G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。,藥物相互作用,1 與腎毒性藥合用加重腎損壞 2 與乙醇合用“醉酒樣作用”,比較,第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類（頭孢西?。?特點(diǎn)： 1、抗菌譜，抗菌活性與第二 代頭孢菌類似，G+菌作用第1代頭孢。對厭氧菌（包括脆弱擬桿菌）有效，綠膿桿菌無效 2、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。 應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭氧/需氧菌混合感染。,硫霉素類：亞胺培南,1 抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（包 括 綠膿，軍團(tuán)菌等），厭氧菌均極有效 2 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高 3 體內(nèi)易受腎去氫肽酶（DHP-I）水解滅活，合用其抑制劑西司他丁，防止腎中破 壞延長其體內(nèi)作用時(shí)間，。 4 不耐酸 僅少量進(jìn)入腦脊液(感染無增多),拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）,特點(diǎn)： 1 抗菌作用，活性與第3代頭孢似。厭氧菌有效。 2 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3 T1/2長 4 不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，凝血障礙等，轉(zhuǎn)氨酶。,單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素,氨曲南（噻肟單酰胺菌素） 1、窄譜，對G-菌作用強(qiáng)，對綠膿桿菌有效，但軍團(tuán)菌，厭氧菌耐藥。 2、耐酶，耐藥菌發(fā)展慢。 3、應(yīng)用：G-桿菌所致嚴(yán)重感染 常為氨基苷類的替代品,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸（棒酸）,