急性冠脈綜合征的抗凝治療新進(jìn)展PPT課件

1、急性冠脈綜合征的抗凝治療新進(jìn)展,首都醫(yī)科大學(xué)心血管疾病研究所 首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院心臟中心 楊新春,急性冠脈綜合征（ACS):全身性和進(jìn)展性的疾病,ACS, acute coronary syndrome; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina; NSTEMI, nonST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction; PCI, percutaneous coronary intervention.

2、 Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.,動(dòng)脈粥樣硬化,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成,穩(wěn)定心絞痛,不穩(wěn)定心絞痛 非ST段抬高心梗 ST段抬高心梗,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是全身性疾病,危險(xiǎn)因素,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成,Adapted from Libby P. Circulation 2001; 104: 365372,動(dòng)脈粥樣硬化,全球每3例死亡事件中就有1例死于動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成,心肌梗死 心絞痛 穩(wěn)定 不穩(wěn)定,外周動(dòng)脈疾病: 間歇性跛行 靜息痛 壞疽 壞死,缺血性卒中 短暫性腦缺血發(fā)作,2004 年AHA/ACC 指南-ST段抬高心肌梗死,

3、再灌注抗凝治療 肝素 I類指征 PCI血運(yùn)重建（C） 用纖維蛋白選擇性溶栓劑（60U/kg,最大量4000U，12U/kg/小時(shí),最大量1000U /小時(shí)）(B) 用非纖維蛋白選擇性溶栓劑有體循環(huán)血栓高危者（大面積心梗，房顫，栓塞史和左心室血栓) （ 6h后再給）(B),低分子肝素在AMI中溶栓輔助抗凝中的應(yīng)用,2B：利/弊比不清楚 RCTs,方法學(xué)有重要局限性（結(jié)果不一致，方法學(xué)有缺陷）弱的建議，在某些情況的某些病人，其它治療選擇可能更好,2004 年ACCP 指南,CHEST 中文版 VOLUEM 126/ NUMBER 3(SUPPL)/ SEPTEMBER,2004,2004年ACCP

4、指南LMWH在PCI中的應(yīng)用,2C,STEMI undergoing primary PCI : UFH is the standard therapy. Stable CAD patients during PCI: the data on LMWHs is limited. NSTE-ACS patients: UFH is to be preferred: in high risk with planned invasive strategy in lower-risk patients with planned conservative strategy,2005 ESC GUILDE

5、LINE FOR PCI,ESC Guideline for PCI 2005 April,目的,對計(jì)劃行早期介入治療的高危UA或NSTEMI患者（給予包括GP IIb/IIIa 抑制劑和ASA在內(nèi)的既定治療方案)評價(jià)依諾肝素和普通肝素（UFH）相比的有效性和安全性,UFH：未分段肝素，普通肝素 NSTEMI：非ST段抬高心梗,依諾肝素,IV 肝素,主要終點(diǎn)：30天的死亡或心梗,高危的ACS患者,隨機(jī)化(n = 10,027),ASA 鼓勵(lì)早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa 其他內(nèi)科治療遵循AHA/ACC治療指南 (-受體阻滯劑, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12

6、IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小時(shí),PCI如果末次給藥8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行 無需靜脈給藥 末次給藥超過8小時(shí) 0.3 mg/kg 靜脈推注,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.,SYNERGY: 2 組人群,連貫治療組 6138 名患者 隨機(jī)治療期間 同樣的藥物,不連貫治療組 隨機(jī)治療期間使用的抗凝藥物與隨機(jī)之前的不一致,由于大約四分之三的患者在進(jìn)入該研究之前接受了普通肝素或依諾肝素治療，這些患者中的部分在隨機(jī)化后接受了另一種藥物從而改變了治療方

7、案， 使研究結(jié)果變的復(fù)雜,30天死亡和心梗，連貫治療克賽組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9,2015 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization th

8、erapy,對所有病人（含不連貫治療組）的安全性評價(jià),EnoxaparinUFHp-value(n = 4993)(n = 4985) GUSTO嚴(yán)重出血 2.92.40.107 需要輸紅細(xì)胞17.016.00.155 總的TIMI 大出血9.17.60.008與CABG有關(guān)6.85.90.081與CABG無關(guān)2.41.70.025 ICH0.10.1NS,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,交替使用LMWH容易引起出血！,在ACS的采取早期干預(yù)治療策略高危人群,在減

9、少30天死亡/心梗上, 依諾肝素至少和普通肝素一樣有效 按照研究方案,持續(xù)用同樣藥物治療的5,637 的病人分析得出,在30天死亡/心梗事件發(fā)生率上,使用依諾肝素的病人較普通肝素減少 17.9%. 在TIMI嚴(yán)重出血以及GUSTO嚴(yán)重出血方面沒有顯著差異,連貫治療克賽組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9，與UFH安全性相當(dāng),Data presented at ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,2006年 ACC 公布了 ExTRACT TIMI 25 STEMI抗凝治療的里程碑研究,全球首個(gè)大型STEMI 溶栓輔助抗凝研究 48個(gè)

10、國家，674個(gè)中心，20，506例患者的隨機(jī)研究,中國有24個(gè)中心，貢獻(xiàn)了420個(gè)病例,ExTRACT-TIMI 25,STEMI 6 小時(shí)符合溶栓指征,醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時(shí)以上,依諾肝素 75 y : 30 mg 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 無負(fù)荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC) CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h,雙盲雙模擬期,30天隨訪 主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性卒中主要安全性終點(diǎn)

11、：TIMI嚴(yán)重出血事件,阿司匹林 (ASA),TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance,STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction,97 % 在溶栓治療開始30

12、min內(nèi)接受了研究藥物治療， 平均住院時(shí)間10天,溶栓藥物及其他心血管藥物使用情況,ACE: Angiotensin-converting enzyme;ARB: angiotensin receptor blocker,相對風(fēng)險(xiǎn): 0.83, (0.770.90) p0.0001,依諾肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點(diǎn)事件 (%),相對風(fēng)險(xiǎn): 0.90 (0.801.01)p=0.08,相對風(fēng)險(xiǎn): 0.77 (0.71 0.85)p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,3

13、 例失訪,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)事件（死亡或非致命性心梗）17,在預(yù)先定義的各個(gè)亞組中，依諾肝素顯示出一致的療效,0.5,1 相對風(fēng)險(xiǎn),2,依諾肝素更優(yōu),普通肝素更優(yōu),風(fēng)險(xiǎn)降低 (%),依諾肝素,普通肝素,出現(xiàn)終點(diǎn)事件的患者 (%),The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and

14、 the dotted vertical line,每1000例接受克賽治療的患者,與普通肝素相比多減少缺血事件28次，僅增加4次TIMI非致命性出血風(fēng)險(xiǎn),-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件 / 1000 患者,非致命性心梗,緊急血運(yùn)重建,死亡,TIMI 嚴(yán)重出血 (非致命),(不增加非致命性顱內(nèi)出血！),Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,依諾肝素與UFH相比出血風(fēng)險(xiǎn)較高，但這種嚴(yán)重出血的發(fā)生率是既往研究中最低的,ICH: Intracranial hemorrhage,*Major hemorr

15、hage includes intracranial hemorrhage,兩組間顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無差異,接受PCI的患者，依諾肝素與UFH相比，降低30天死亡/非致命性卒中的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%,在接受PCI的患者中，依諾肝素與普通肝素相比，能降低死亡/非致命性卒中的風(fēng)險(xiǎn)23%, 同時(shí)不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)!,結(jié)論1：依諾肝素與UFH相比對STEMI病人，無論P(yáng)CI與否，均可顯著獲益,在超過2萬例急性心梗病人中，依諾肝素與靜脈注射UFH相比，30天時(shí)的聯(lián)合終點(diǎn)（死亡和非致死性再次心梗）顯著減少17（9.9%對12.0%，P=0.0001）。 這種作用見于早期（48小時(shí)），所有亞組均可

16、一致觀察到這一結(jié)果。 接受PCI的依諾肝素治療病人有明顯的治療效果（n= 4676），30天死亡或非致死性心梗的相對危險(xiǎn)下降23%，而出血危險(xiǎn)相當(dāng) （TIMI大出血率在依諾肝素組為 1.4%，在普通肝素組為 1.6%）。,依諾肝素組TIMI大出血發(fā)生率輕度升高，有統(tǒng)計(jì)意義（2.1%對1.4%）。必須注意的是，這種嚴(yán)重出血的發(fā)生率是既往臨床試驗(yàn)報(bào)告的最低者。就顱內(nèi)出血（ICH）（最嚴(yán)重的出血類型）而言，兩治療組之間沒有顯著差異 (依諾肝素的 0.8%對普通肝素的0.7%）。 對療效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致殘性卒中）進(jìn)行平衡后得出的總臨床凈獲益以依諾肝素治療組顯著獲益，相對危險(xiǎn)下

17、降18%（P=0.0001）。,結(jié)論2：綜合有效性安全性，依諾肝素治療策略優(yōu)于UFH策略,克賽與急性心梗溶栓再灌注治療ExTRACT-TIMI 25研究,經(jīng)皮冠脈介入亞組研究 主要結(jié)果 在EXTRACTTIMI 25研究中，比較在ST段抬高心梗（STEMI）溶栓后給予克賽治療的患者與給予普通肝素治療的患者經(jīng)皮冠脈介入（PCI）的預(yù)后結(jié)果,在隨機(jī)分組后48小時(shí)內(nèi)不推薦進(jìn)行擇期PCI 如需進(jìn)行治療時(shí)，僅能使用研究提供的雙盲藥物 無交叉用藥使用克賽的患者在接受PCI時(shí)，仍然繼續(xù)使用克賽 - 最后一次皮下注射給藥后8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI球囊擴(kuò)張時(shí)，不必額外追加負(fù)荷劑量 如果最后一次皮下給藥已超過8小時(shí)，靜

18、脈給予0.3 mg/kg 負(fù)荷劑量克賽,ExTRACT-TIMI 25 用藥原則,10,256例分入克賽組,ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被隨機(jī)分組,30天中共有2,272例患者接受了PCI治療,10,223例分入普通肝素組,30天中共有2,404例患者接受了PCI治療,接受PCI的患者群：ExTRACT-TIMI 25研究中 共有4676例患者（23）接受了PCI治療,Days,0,5,10,15,20,25,30,死亡或心梗再發(fā)患者的百分比 (%),RR 0.77 ORadj 0.72 95% CI 0.60-0.87 p=0.001,兩組患者在年齡、先前是否接

19、收過ASA治療、接受PCI治療的時(shí)間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時(shí)間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致,13.8%,普通肝素,克賽,10.7%,在接受PCI治療的患者中，克賽與普通肝素相比，顯著 降低死亡和心梗再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23 ,普通肝素,克賽,非致命性心梗復(fù)發(fā)患者的百分率 (%),7.8%,10.9%,RR 0.72 ORadj 0.69 95% CI 0.56-0.85 p0.001,天,在接受PCI治療的患者中，克賽與普通肝素相比，顯著 降低非致命性心梗再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),天,普通肝素,24.2%,克賽,22.8%,0,5,10,15,20,25,30,p=0.027,接受PC

20、I手術(shù)時(shí)的中位時(shí)間： 普通肝素組 (n=2,404): 109.2小時(shí) 克賽組 (n=2,272): 121.7 小時(shí),接受PCI手術(shù)的可能性,p=0.006,PCI (%),0,5,10,15,20,25,在克賽組患者中，克賽組需行PCI術(shù)的時(shí)間延遲， 且需要行PCI的患者顯著少與普通肝素組,ENOX更好,比值比,UFH 更好,在所有接受PCI手術(shù)治療的亞組中，克賽同樣有效,事件克賽普通肝素 比值比P值 n=2,236 n=2,375 TIMI 大出血1.4%1.6%0.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血3.3%2.4%1.34 (0.95-1.88) 0.093 T

21、IMI大出血或輕度出血4.6%4.0%1.15 (0.88-1.51) 0.310 顱內(nèi)出血 0.2%0.4%0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中0.3%0.9%0.30 (0.12-0.75) 0.006,與普通肝素相比，克賽不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)， 且顯著降低卒中的發(fā)生率,事件發(fā)生百分率,相對危險(xiǎn) 0.77 P=0.002,16.7,2.4,13.0,1.8,0,5,10,15,20,死亡或非致命性心梗再發(fā),大出血,相對危險(xiǎn) 0.75 P=0.33,在2178例接受PCI治療的患者中進(jìn)行的雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示： 與普通肝素相比，克賽顯著降低死亡和非致命性心梗的 風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%，且不增加

22、嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn),在PCI-ExTRACT TIMI 25研究的4,976例患者中，克賽的療效顯著優(yōu)于普通肝素，且安全性相似 與普通肝素相比，克賽具有卓越療效: -顯著降低30天死亡或心梗再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23% -克賽組需行PCI術(shù)的時(shí)間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少與普通肝素組 - 在所有患者亞組分析中，臨床的預(yù)后結(jié)果都有明顯改善 克賽的安全性特征與普通肝素相似： - 在出血事件方面，兩者沒有明顯差異 - 與普通肝素相比，克賽明顯降低了卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（0.9% vs 0.3%，P=0.006）,ExTRACT-TIMI 25研究中接受PCI治療的患者亞組研究的結(jié)論,需要接受PCI治療的急性冠脈綜

23、合征 是克賽的一種重要的臨床指征,在患者進(jìn)入心導(dǎo)管室過程中，使用克賽時(shí)無需交叉使用其它藥物 在PCI前及PCI過程中，克賽作為抗凝劑可以單獨(dú)使用，且不需要額外的抗凝血酶抑制劑或更換藥物 當(dāng)最后一次皮下給藥后8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行球囊擴(kuò)張時(shí)，不必額外追加負(fù)荷量 如果最后一次皮下給藥已超過8小時(shí)，靜脈給予0.3 mg/kg 負(fù)荷劑量克賽 在導(dǎo)管室中，與普通肝素相比，克賽是一種更為有效且更為實(shí)用的藥物（根本不需要進(jìn)行ACT*的監(jiān)測）,*ACT 活化凝血時(shí)間,ExTRACT-TIMI 25研究中接受PCI治療的患者亞組研究的結(jié)論,STEEPLE 試驗(yàn),Safety and Efficacy of Intrave

24、nous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention: An International Randomized Evaluation,依諾肝素在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國性隨機(jī)評估研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì),3528例擬行擇期經(jīng)股動(dòng)脈PCI 病人,隨機(jī)化分組（1：1：1） 按是否將使用糖蛋白（GP） IIb/IIIa抑制劑分層,IV. 依諾肝素 0.5mg/kg,IV. 依諾肝素 0.75mg/kg,普通肝素 70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制劑 （ACT（凝血活化時(shí)間）300-350秒） 50-70

25、IU 使用GP IIb/IIIa抑制劑 （ACT 200- 300秒）,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要終點(diǎn) PCI術(shù)后48小時(shí)內(nèi)、非CABG（冠脈搭橋術(shù)）相關(guān)的嚴(yán)重及輕度出血發(fā)生率,次要終點(diǎn) PCI 手術(shù)始末抗凝血水平（Anti-X、ACT達(dá)標(biāo)） 復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后48小時(shí)內(nèi)非CABG相關(guān)的出血、30天內(nèi)死亡、非致命性心梗、 接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率 復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)死亡、非致命性心梗發(fā)生率 復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congres

26、s,主要終點(diǎn)非CABG相關(guān)的出血發(fā)生率,嚴(yán)重出血,輕度出血,嚴(yán)重和輕度出血,病 人 比 例 （）,依諾肝素組（0.5mg/kg和0.75mg/kg）嚴(yán)重出血的病人比例較普通肝素組下降57,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,次要終點(diǎn)Anti-Xa達(dá)標(biāo)，ACT達(dá)標(biāo),ACT達(dá)標(biāo)：200-300s(使用GP IIb/IIIa 抑制劑);300-350s(不使用GP IIb/IIIa 抑制劑) Anti-Xa達(dá)標(biāo)：0.5-1.8IU/ml,手術(shù)開始,手術(shù)結(jié)束,手術(shù)開始手術(shù)結(jié)束,依諾肝素組抗凝血水平達(dá)標(biāo)的病人比例是普通肝

27、素組的4倍,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,次要終點(diǎn)術(shù)后30天內(nèi)缺血性事件發(fā)生率,依諾肝素組術(shù)后30天內(nèi)缺血性事件的發(fā)生率和普通肝素組相似,STEEPLE研究表明在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素，比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件,在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素，比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件，尤其是重度的出血事件 在擇期PCI治療的病人中，依諾肝素的抗凝血效果和普通肝素相似 在臨床上，依諾肝素比普通肝素使用更方便 PCI開始前只需靜脈使用一次 不論使用或不用GP IIb/IIIa抑制劑的病人

28、，無需調(diào)整劑量 無需監(jiān)測抗凝指標(biāo) 在導(dǎo)管手術(shù)中使用普通肝素需監(jiān)測ACT這一并不很可靠的指標(biāo)，因此依諾肝素是替代普通肝素的選擇 在介入術(shù)中LMWH是未來抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)？,20,000例患有非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者 2/3：年齡大于60歲，ST ，心肌標(biāo)志物陽性,磺達(dá)肝癸鈉組 2.5 mg OD,OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，靜脈注射GP IIb/IIIa,隨機(jī)分組,依諾肝素組 1 mg/kg BID,主要終點(diǎn): 療效：9天時(shí)死亡、心梗、難治性缺血 安全性：嚴(yán)重出血 危險(xiǎn)收益：死亡、心梗、難治性缺血、嚴(yán)重出血 次要終點(diǎn)：30天及180天時(shí)上述各項(xiàng)指標(biāo)（特別是死亡） 預(yù)期：首先檢驗(yàn)

29、非劣效性，然后檢驗(yàn)其優(yōu)效性,結(jié)果,死亡/心梗/難治性缺血/嚴(yán)重出血：第30天,天數(shù),累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風(fēng)險(xiǎn)比 0.83 95% CI 0.76-0.90 p0.00001,依諾肝素,磺達(dá)肝癸鈉,死亡或心梗：6個(gè)月,天數(shù),累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,風(fēng)險(xiǎn)比 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036,依諾肝素,磺達(dá)肝癸鈉,6個(gè)月時(shí)的聯(lián)合終點(diǎn)死亡、心梗、頑固性缺血或嚴(yán)重出血,天數(shù),累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比,0.0,0.05,0.10,0.15,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依諾肝素,磺達(dá)肝癸鈉,風(fēng)險(xiǎn)比 0.87 95% CI 0.81-0.93 p0.