腎臟病與藥物治療.ppt

1、腎臟病與藥物治療,鄭丹俠,腎小球疾病的分型,按臨床表現(xiàn)分型 按功能改變分型 按病變的解剖部位分型 按發(fā)病機(jī)理分型 按病因分型,腎小球疾病的臨床分型,急性腎小球腎炎 急進(jìn)性腎小球腎炎 慢性腎小球腎炎 隱匿性腎小球腎炎 腎病綜合征,腎小球疾病的臨床分型,急性腎小球腎炎 起病較急，一般有血尿，可有前驅(qū)感染史，預(yù)后良好 急進(jìn)性腎小球腎炎 起病急，病情重，進(jìn)展迅速，多在發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)較重的腎功能損害 腎炎或腎病綜合征 腎功能損害呈進(jìn)行性加重 慢性腎小球腎炎 起病緩慢，病情遷延 可有水腫、高血壓、蛋白尿、血尿中的一種 隱匿性腎小球腎炎 單純性蛋白尿或血尿,腎病綜合征,腎病綜合征定義,一組臨床癥候群

2、大量蛋白尿：3.5g/d 低白蛋白血癥：30g/L 水腫 高脂血癥 共同的臨床表現(xiàn)，病理生理和代謝變化 多種病因，病理和臨床疾病,病因,原發(fā)性 繼發(fā)性 糖尿病腎病 腎淀粉樣變 SLE 新生物 藥物 感染,病理,微小病變 系膜增生性腎炎 膜性腎病 系膜毛細(xì)血管性腎炎 腎小球局灶性節(jié)段性硬化,正常腎小球微結(jié)構(gòu),微小病變,病理特點(diǎn) 光鏡：腎小球基本正常 熒光：正常 電鏡：廣泛的上皮細(xì)胞足突融合 臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡 激素治療反應(yīng)敏感 自行緩解和反復(fù)發(fā)作,微小病變,系膜增生性腎炎,病理特點(diǎn) 光鏡：系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多 熒光：IgA，IgG，IgM沉積 電鏡：同光鏡 臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡 激素治療反應(yīng)敏感

3、,系膜增生性腎炎,膜性腎病,病理特點(diǎn) 光鏡：上皮下免疫復(fù)合物沉著，繼之以基底膜增厚 熒光：IgG 和 C3 粗顆粒狀沿膜分布 電鏡： 臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡 激素治療反應(yīng),膜性腎病,腎小球局灶性節(jié)段性硬化,病理特點(diǎn) 光鏡： 熒光： 電鏡：大部或全部腎小球顯示足突融合 臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡 激素治療反應(yīng),腎小球局灶性節(jié)段性硬化,腎小球局灶性節(jié)段性硬化,系膜毛細(xì)血管性腎炎,病理特點(diǎn) 光鏡：腎小球基底膜增厚，系膜細(xì)胞增生，系膜基質(zhì)擴(kuò)張 熒光： 電鏡：大部或全部腎小球顯示足突融合 臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡 激素治療反應(yīng),系膜毛細(xì)血管性腎炎,系膜毛細(xì)血管性腎炎,腎病綜合征的診斷,標(biāo)準(zhǔn) 病因 病理 腎功能,腎病綜合征

4、的診斷格式,腎病綜合征 病因診斷 解剖部位診斷（病理） 腎功能診斷,腎病綜合征的治療,飲食 一般治療 抗感染治療 消腫治療 降壓治療 免疫抑制治療 糖皮質(zhì)激素，細(xì)胞毒性藥物,一般治療,嚴(yán)重水腫、低蛋白血癥者臥床休息 飲食 正常量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白，1.0g/kgd 熱量30-35kcal/ kgd 低鹽3.0g/d 注意預(yù)防感染,利尿消腫治療,噻嗪類利尿劑 潴鉀利尿劑 袢利尿劑 滲透性利尿劑 血漿制品 血液超濾脫水,利尿劑治療（一）,噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪 長(zhǎng)期應(yīng)用可造成低鉀、低鈉血癥 可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR） 潴鉀利尿劑，如氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯 長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)高鉀血癥 腎功能不全者慎用 袢利尿劑 可

5、出現(xiàn)低鉀、低鈉、低氯血癥 不影響腎小球?yàn)V過(guò)率,利尿劑治療（二）,滲透性利尿劑 一過(guò)性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分 腎小管內(nèi)液高滲，減少水、鈉重吸收 常用不含鈉的低分子右旋糖酐250-500ml靜點(diǎn)，隨后加用袢利尿劑可增強(qiáng)利尿效果 少尿患者慎用，可與腎小管TH蛋白形成管形，阻塞腎小管，誘發(fā)“滲透性腎病”，導(dǎo)致急性腎衰竭,血漿制品治療,血漿或白蛋白靜脈輸注可提高血漿膠體 滲透壓，促進(jìn)組織中水分回吸收并利尿 血漿200ml 或白蛋白10g/次 可以和滲透性利尿劑交叉使用 接著用速尿40 120mg可獲得更好療效 僅于頑固性水腫，其它利尿措施無(wú)效時(shí)應(yīng)用,使用血漿制品注意事項(xiàng),輸入的蛋白多于24-

6、48小時(shí)內(nèi)由尿中排出 腎小球高濾過(guò) 腎小管高代謝 腎病綜合征應(yīng)慎用 有心臟病者慎用心力衰竭,減少尿蛋白,持續(xù)大量蛋白尿可影響腎功能 腎小球高濾過(guò) 加重腎小管-間質(zhì)損傷 促進(jìn)腎小球硬化 常用減少尿蛋白的藥物：ACEI,ARB 降低血壓、降低腎小球內(nèi)壓 改善腎小球基底膜通透性 可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（特別是血容量不足、應(yīng)用利尿劑和非甾體消炎藥時(shí)）,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素的治療原則,早期、足量、長(zhǎng)療程 早期-診斷明確即用藥 足量- 強(qiáng)的松：1mg/Kg體重 8-12周 尿蛋白陰轉(zhuǎn)后，再用2周 甲基強(qiáng)的松龍：500-1000mg/次。天，連用3天 長(zhǎng)療程-1-2年 如何減量：每2-4周減10-20%，可以

7、先快后慢 維持劑量：5-15mg/天，維持半年,激素治療反應(yīng),糖皮質(zhì)激素治療的療效分析,與病理類型密切相關(guān) 感染 其它并發(fā)癥 患者的依從性 難治性腎病綜合征？,糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)主要包括兩個(gè)方面：,撤藥綜合癥 長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的不良反應(yīng),撤藥綜合癥,長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素治療后驟然停藥的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身不適或病情反跳等癥狀 這主要由于是長(zhǎng)期外源性糖皮質(zhì)激素治療反饋性抑制了促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）的分泌，從而可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全,一般強(qiáng)的松給藥小于5mg/d，即使用數(shù)年，撤藥也是安全的 但

8、當(dāng)強(qiáng)的松給藥大于60mg/d時(shí)，即使用710天，也可能出現(xiàn)撤藥綜合征 糖皮質(zhì)激素的停藥應(yīng)采取逐漸減藥至停藥的方法或在停藥過(guò)程中給以一定量的ACTH治療 腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)的時(shí)間與劑量、用藥時(shí)間長(zhǎng)短和個(gè)體差異等有關(guān),糖皮質(zhì)激素的副作用,向心性肥胖 痤瘡 高血壓 血糖增高（糖尿病患者需警惕） 引起精神與行為的異常 無(wú)菌性股骨頭壞死,長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及防治,糖皮質(zhì)激素所致的骨損害,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因此需定期進(jìn)行脊椎骨的放射檢查，一旦發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松的跡象，應(yīng)停藥 放射性檢查的異常往往表示骨的病變已相當(dāng)嚴(yán)重，所以近年來(lái)主張?jiān)陂L(zhǎng)期用藥以前和用藥中反復(fù)檢查患者的骨密

9、度，一旦發(fā)現(xiàn)異常，即可早期給予處理。,長(zhǎng)期大量應(yīng)用激素并發(fā)股骨頭壞死，在我國(guó)已常見(jiàn)。,股骨頭壞死一旦發(fā)生，如果未經(jīng)治療，至少80%的患者將遵循“壞死-塌陷-髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”的發(fā)展規(guī)律，在伴隨髖關(guān)節(jié)疼痛的同時(shí)，逐漸導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)及行走功能部分或完全喪失，患者因而失去生活能力，危害將十分嚴(yán)重，呼吁醫(yī)務(wù)工作者引起足夠的重視。,激素性股骨頭壞死病的一般規(guī)律,激素的應(yīng)用與股骨頭壞死發(fā)病在時(shí)間上有明顯的滯后性。由于激素使用以內(nèi)科為主，而患者有骨科疾患到外科診治，不易聯(lián)想激素原因。 股骨頭壞死的發(fā)生與激素的種類、用藥方式和給藥途徑的關(guān)系： 中長(zhǎng)效類（地塞米松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍）嚴(yán)重于短效類（氫化可的松、可的

10、松） 靜脈給藥嚴(yán)重于口服給藥 短程大劑量沖擊療法嚴(yán)重于小劑量的長(zhǎng)期應(yīng)用,骨損害與激素劑量,Landman等人1987年研究認(rèn)為攝入強(qiáng)的松劑量超過(guò)2mg/kg以上時(shí)，發(fā)生骨壞死的危險(xiǎn)性增加，Jones認(rèn)為成人使用強(qiáng)的松危險(xiǎn)閾值為2000mg 短期內(nèi)攝入激素劑量，以強(qiáng)的松為例，大于2000mg以上時(shí)發(fā)生股骨頭無(wú)菌性壞死的危險(xiǎn)明顯增加 認(rèn)為激素性股骨頭壞死，最疑應(yīng)為2week，強(qiáng)的松劑量為2000mg，多數(shù)應(yīng)在1month以上，劑量超過(guò)4000mg,其它免疫抑制藥物,環(huán)磷酰胺(CTX) :,CTX屬烷化劑中的氮芥類，是目前應(yīng)用中較強(qiáng)的免疫抑制劑之一，它通過(guò)干擾細(xì)胞周期而起作用，對(duì)增殖周期中各期細(xì)胞均

11、有殺滅能力，但主要阻斷G2期細(xì)胞,環(huán)磷酰胺,CTX能作用于細(xì)胞內(nèi)的DNA或rRNA ,影響B(tài)淋巴細(xì)胞分泌抗體,從而減輕腎小球基底膜損害。 還可提高皮質(zhì)激素療效,減少皮質(zhì)激素用量,降低皮質(zhì)激素副作用,因此和強(qiáng)的松合用效果更好。,環(huán)磷酰胺,靜脈沖擊療法 0.5-1g/次，1次/月 總量：通常6-8g，必要時(shí)12-14g 口服給藥 副作用： 近期：急性出血性膀胱炎，胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，肝損害，脫發(fā) 遠(yuǎn)期：？,是從多孢木霉菌的代謝產(chǎn)物中提取，相對(duì)分子量為1202，是一種含11個(gè)氨基酸的環(huán)化多肽。主要機(jī)制是通過(guò)干擾淋巴細(xì)胞的活性，阻斷參與排斥的體液和細(xì)胞效應(yīng)，選擇性抑制細(xì)胞周期中G0或G1期T淋巴細(xì)胞

12、的早期階段，對(duì)成熟和增生中的T細(xì)胞沒(méi)有抑制作用。,CsA,主要用于器官移植， 也用于自身免疫性疾病及腎臟疾病。,環(huán)孢素A,二線藥物 用于難治性腎病綜合征 用法 5mg/kgd，分2次口服 血濃度谷值100-200ng/ml 2-3個(gè)月后緩慢減量 共服半年左右,副作用 腎毒性 肝毒性 高血壓 高尿酸 多毛 牙齦增生,環(huán)孢素A（CsA）,FK506 (Tacrolimus ,普樂(lè)可復(fù)),FK506 聯(lián)合激素治療可使相當(dāng)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)激素和CsA 治療無(wú)效的特發(fā)FSGS 患者維持緩解。 Tacrolimus 用于激素低抗的膜性腎病有一定療效。,FK506 治療型LN 的療效,FK506 迅速、穩(wěn)定地降低尿蛋

13、白的作用并非單純由于GFR 下降,而是通過(guò)抑制免疫炎癥反應(yīng)、減輕腎小球損傷達(dá)到降低尿蛋白的效應(yīng)。 研究發(fā)現(xiàn),FK506治療的患者血清白蛋白升高非常迅速,可能與FK506的肝營(yíng)養(yǎng)作用相關(guān)。,普樂(lè)可復(fù)（ FK506）,FK506治療最常見(jiàn)的副作用是SCr的可逆性升高,治療初期近半數(shù)患者SCr較治療前升高超過(guò)25% Van Hooff 報(bào)道血糖升高及糖尿病是應(yīng)用FK506 過(guò)程中較為常見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng),應(yīng)引起高度重視。,雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,RAPA是1975年由加拿大Ayerst研究所從放線菌培養(yǎng)液中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要在肝代謝，是一種強(qiáng)有力的高效低毒免疫抑制劑。,霉酚酸酯(mycophenate maftil ,MMF),1.MMF治療激素依賴和激素抵抗的腎病綜合征可減少CSA或激素用量并降低復(fù)發(fā)率。 2.研究顯示MMF治療重癥增生性狼瘡性腎炎,較傳統(tǒng)的CTX更能有效地控制蛋白尿和血尿;抑制自身抗體尤其是抗dsDNA 抗體的產(chǎn)生以及降低冷球蛋白的水平;減少微血栓和新月體形成及免疫復(fù)合物的沉積;減緩腎小球硬化,是治療重癥狼瘡性腎炎有效且安全的藥物。 3.Haubits等報(bào)道MMF成功用于ANCA相關(guān)性血管炎的治療,但對(duì)伴有ESRD者慎用。,霉酚酸酯（MMF）,免疫抑制劑，二線用藥