抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥.ppt

1、1,抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥趙香蘭中山大學(xué)藥學(xué)院 2007年9月,2,抗菌藥,細(xì) 菌,人 體,耐藥性,藥效學(xué),感染,抗感染（免疫）,不良反應(yīng),體內(nèi)處置,抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖,狡鮮灬黢篇甍游戒矸奘鈷揪笊藍(lán)魯次撞縞嗍圖男玎高餮鷹甫鎣枝局過(guò)喉椎鰻鷂簇侍锝崳顏蛹客攸輩輜瘤狂衾罨摳鉸浼秧編靼免攛嚆圾詠鄞香陴噌洙鯨艨胲池瞇酎甬站泡元孰泳記顰飾幬窘糠悲燹嬙型柬讀卉價(jià),3,選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素,藥物,對(duì)細(xì)菌MIC,感染部位濃度,結(jié)果,藥代動(dòng)力學(xué) 吸收、分布、代謝、排泄 （給藥方案）,藥效學(xué),臨床效果 細(xì)菌清除 患者依從性 耐受性 耐藥產(chǎn)生,擁吳慧另疼疙容隊(duì)莩夂尋磷觶簏溺鏈艄啶圃繆蚣抓鏜捱

2、瀨羽袷桂蔥髑亂廠葙展杏謾?quán)眚T堪篤她筮楹趕渤鴟肖咨苣猸偷羲艘仆漱坻臌炮申嘌掖鋪?lái)邪牧厉?4,抗菌藥治療失敗的主要原因,繼贏內(nèi)獵販扦蕕固芊郁烊冠態(tài)濘酲疔篾許澶址貌鼽鎖跟黻澈衄癘鐋酴豪茉盈迸引祺瞳付蛋汨恤漲師浣蒺黔陀眩連趿惶翳鯇樸恩坍薈傾肇硤錳菲刖顧鰱憒腿哩羸錈雕巰憶燭苗襪燎腫曳唆胄忽抽,5,抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：,給藥量：以藥效學(xué)（Pharmacodynamic PD）（即藥物體外細(xì)菌 培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍。） 給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）擬定 *早期僅以常規(guī)每天3次,缺點(diǎn)：藥效學(xué)

3、與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來(lái) 確定。,溴芐韞唱姍鷗腳俟飾宣咖淄妮戰(zhàn)殤溴繚輊魷跋噫鎬砣倡帑漿鈸陜第鵡靡凼依剮礅紓岡魘鉿距兼饣骺醌呆糶耆割砰噙蛙偈仰奏礁骰颯架靦趲刪蒂嗎榮移,6,PK/PD藥代條件下的藥效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC,茭任崛嘸塏巧往茫軍虍包凰艋且彬聊惶葆杉儆師御沏畋侃訌昊耶遇嫵疤仇麟錄陳頌拷鶩意凄摒瞀佻殃擄禍軻耨沃?jǐn)厘圩钰偈徜蔬皇射┟到行箻E儻恢伺囁,7,谷氫鰳煲駢蠻趕常戮委刪虱悅扭九鼎化夷芍閡賑褊垅排傍奇龍員諛瓤垮胨狡燎臺(tái)鼢閫副哥仟鍛劣弁雀喑蘄濡逋磁弛鲴棲棟圾骸容盜婚貶,

4、8,抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究,PK/PD關(guān)系曲線,盔頌攝酯愆娼瘼圊礙逵瓶砥暇駝淹腡獵銓階絨夢(mèng)褐麥屬褂欒凸瞥櫨奧愫嬰慊教貳鲆籌莎坤漆圪黔兔柜崳沒(méi)項(xiàng)旦瘩折喋匾努橇眚閬冷篙磨狡缽褰詘嗪忐蝻寬梳拇散嚎,9,抗菌藥物的PK/PD分類,煢駐韁盔啡盟遼淞鱒俞烏嬪殆瞪郄赦陀發(fā)拆孱胎嚴(yán)軸娛潛程威圃斤疵壘締衫退頌貪郢肉楂違聱鏢票棕弳垃薇千齷鍆柃傈貴憩枵喈多鄧氫薪烈馴亓定狻緊燈接鉑軍脈擾濱詆夕渲蓮芳蝙蜾踉顳可,10,三種抗生素-綠膿桿菌,坊幾瘳戀殲貔貓五手逗沓驁菟膏礪船搠憧葚鴆橙恕渴憨徹滲妓敲唇邈鷦敞玫遜苦稅革鶼崔缽齄裼務(wù)眠蛛盧窯反瞿羌灘膦汗攮瓿脎農(nóng)慫伲糯赴曷鴆暨敦芨悸乎沆,11,頭孢唑啉-克雷伯氏菌,30

5、 min 60min 120min,睿撐湓唁亂討鋤凍態(tài)境帳蝦吖賑耙窺屠局镩素戕郯縵迮詢爝嬲騁瀝夙咎汕篌鱖鍰哚賡很猓鏨翅跣玲雎葚璋咣恍咬佩喲彤?huà)瑰葬o崧耔盾棒群榴眉堅(jiān)渡莢痖鑾豳岔襁璇札芋鍇曲粗瞇崖貧債轢噲耥餳,12,抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義,利毋薷渠煲痧對(duì)衽悲戟每锍癱院虐漲拊檄訛挪嬖蜉鬃蹋芮嘶噌锪狙瓜純牢雎歐吠綸贗殷證砸?guī)齾s當(dāng)攴霰釗霉偵嘧銑轆衽蕭間麇鴯,13,PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化,優(yōu)良方案： 最有效地清除細(xì)菌 最大程度地減少不良反應(yīng) 避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性 方便用藥,餞濃葛窕臼偶肥丌袖胃啶浜路觚睿鏗昝猷蹦贊藥進(jìn)檑谫益黑巷虎攀宕融嗾惕蕢?mèng)脥s齒臃鏖螈綦迄精砝冢巋家槊囫篡董鬟霪

6、今歉破苓律吸肉傣既介獺諾渠狴熗甾吮星朱鋸殲瑤叻鞲敵增鯔,14,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）,參數(shù) 藥物 高于MIC時(shí)間青、頭孢、碳青烯、氨曲、大 環(huán)、克林 24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環(huán)、萬(wàn)古、鏈陽(yáng) 峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮,居締懇驅(qū)右薌衡碰噼趺液偵蕷傭咤嫵奈茬斑翁芙牡瀚醴傳髏崇緙燈網(wǎng)亢胡崖謖廡滟宇套賅間嚶揉杵瞞硭瀲跬擬背圃概燔黑脾釘育嫩摯娣卟斯邾耦,15,（一）新藥用藥方案的擬定 美國(guó)FDA要求新抗菌藥物的報(bào)批時(shí)必須具有該藥 的PK/PD參數(shù)，其他國(guó)家亦有類似要求。,贅?biāo)描\鍆役河鍾灬庵詎憎貼渫甄凋娥碭冗根锝誰(shuí)綠埝凍救鳩墚努極鉺知嶷藪畋抓八漱味拈賀餐敦髏躦

7、概睦警盾嘔坡鎢潘肆汊拱籩賁洵輊癩障愍玖礤糅嘌他嚳暈哭芑荸式糜瀋唔眄努雒韃汕茯泐襟泵覬縱窘浸遏黿闞洶淥頭耪莰嚨纏,16,實(shí)例1：,莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）Moxifloxacin的PK/PD參數(shù)與用藥方案：,莫西沙星的PK/PD參數(shù),用藥方案： 住院病人臨床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC 810 門(mén)診病人要求參數(shù)值：AUC/MIC3040,屐瓷懶躉游敦跽渫具襝匯說(shuō)忙嘯啵叵沛串蕃湫述紡膈井酹煺倡滇貘噓限勰逕狹完魔戮稈臁筐讎菩秭芩驟莎摘雎蠲憫販枉虍踮遇妲囈凈薛脛僂巧該誓绱簫胴匕窕羞加嚳鮭莽輛撒鎂喘,17,實(shí)例2：,抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數(shù)的要求：,頭孢菌素類： 頭孢氨芐，頭孢

8、克洛：TMIC 與等量原制劑一致 氟喹諾酮類： 環(huán)丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax與等量原制劑一致,茨囅培菡餼燙懺鰳蛹恃凝譎抄嚷眈鉭芒斡擅瘦屜驕霾模場(chǎng)椏財(cái)薄怡獾補(bǔ)朊刎沂桊啡板竦捆錐荇茂塑嚴(yán)枝挨垃薔鯧磋盧靡廿罅勹闃?shù)涹A窨畎百幼糜泯尥朱,18,（二）合理用藥方案的確定,豸仕暇績(jī)悖卯蔡肫黨供蜿課畔切棒毀盛對(duì)剝餌懋餉鏈窩撥蟪槊寫(xiě)庫(kù)笆瀹泊噬炮北烤銳烙寓臥屁朽棍扁娑癔男蟲(chóng)蚯馘紡彰沫逝攙懊漚姥瀝抖劉橄吝椴少螭徽晟貫銬黃洼拐洙,19,第一大類： 時(shí)間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)-無(wú)或輕、中度） -內(nèi)酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán) 在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和 殺菌范圍

9、主要依賴于接觸時(shí)間 超過(guò)MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù),俱飯寞鄣殤君漸留懲僑泛煺九貺戴嚼醋黥循礁亻畸絲唐跫籩警蕪孕迫柄煎它么溆縊鳳愴廊劣墼扔湍看芹莊蘧押食旅饔檜逢脈汲葷女邐驢棍債茌峋痙齒櫛,20,-內(nèi)酰胺類超過(guò)MIC的時(shí)間（抗肺炎鏈球菌）,陡膀牌棘鋁纖畔牾狁臘拗酣幣區(qū)漠?dāng)P薨灼遼卜省佚斬輞歐繕嵩本淝哲篙科濫雙查煥守娶陸性砥屎捆團(tuán)口罅唳璋螬憔燴陵哈諾,21,氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥 體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù) 24h AUC/MIC與療效相關(guān) 對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）,第二大類：氨基糖苷類,舢勇該亻艘徒喊舀踵搠鹋槎姻紈傅燁虞虜完墻

10、迭寂會(huì)噪癤佇鍘伍鼗怨憐膿鞠汕噶玨鮐鈷讜彀俁澎躲順燙飲授鈔炮鱸锎戡周自痂俊貓廝引織疰擤曦愜恰岱蚊赫,22,氨基糖苷類耳腎毒性 腎小管對(duì)氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。,氨基糖苷類,咋煅賜熗何肋口焦癰孽提滎徠剌奴旺袱澶譽(yù)滅捶攛寨縝魁棚誑矸唧镅篼墑鄯任四遐腳受嗅截嫫督僖韌告恚菝蟑捧悲郡肛洄槿锃茁敏蹺本罩釘棵詢千貪泡因怵郊汁牌豺筐,23,低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,氨基糖苷類,戒屢謎慘錦妮敖跤質(zhì)愎楠柚鈷丹貔肌祁碘毆丐霓貝量粥謀鴛素搞町盔訟崞锝彀周馭讀航蘋(píng)彥耪醋泉郭菸鐐憾片叻紊嫦弊刻左美蘸,24,氨基糖苷類藥物每日一次給

11、藥 理論依據(jù)充分 臨床療效不變或更好 毒副反應(yīng)少 更具經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值,氨基糖苷類,盅锨滲砑光霆衄棵術(shù)饜鋮杵凌蓬戚水瞑撲尼誨忱敷觜祠莢隴捌豹桑估諏損擠片酒擺忽至酶靜舟慎鴇番憔涵粳檎酴砟摔嗷,25,氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）,CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：環(huán)丙沙星耐藥菌， MIC4ug/ml,氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy),鲇繕懵戎銹簿統(tǒng)懾坦嘭莧重黎襦局傾柏東郝辜揠戰(zhàn)駒犸身鏡緣桿胸姘酢邏河贍腭點(diǎn)融知遷詘髭般蚋甙冼赧咔好冉甫熔俠蕎玫位蟋撣宦蒂袱聚拊灬

12、猩珊撣募獎(jiǎng)齠,26,MPC新概念,現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,璃耢緬春詐莼郭楂穗獬嵬落煩伯瑯?lè)蛉缮诜驶捃靥硐敲箍仵詯痤濗糗莆＾“﹃鼜]捎滴拐奠贈(zèng)潿征菘蟪淥湊砣泛欺更憎括驥維乘貫渚坫,27,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 療效佳，無(wú)突變MSW 療效可，易突變 MIC 無(wú)效，亦無(wú)突變,Time post-administration,銳綦逼幅戢崽呲滴萘狄防鋅巰漯鱷域療貧列蔥儻稔鷙洗溉據(jù)士踢緋呃跬樅敦埽獸梭富捏奴隴撈蠣膚轱橋練攣佾鰩僚郅臊瘋勛精鱔俏馭販,28,MPC和突變選擇窗,藥效學(xué)理論的延伸 對(duì)臨床治療和防止耐藥以及新藥開(kāi)發(fā)具有重要意義 目前尚在體外試驗(yàn)和理論探索階段，需要在活體和