藥物毒理學(xué)第19章鎮(zhèn)痛藥.ppt

1、藥物毒理學(xué)課件第19章 鎮(zhèn)痛藥,疼 痛,軀體痛,內(nèi)臟痛,神經(jīng)性痛,急性痛,慢性痛,疼痛是許多疾病的癥狀，是機(jī)體收到傷害性刺激時(shí)的保護(hù)性反應(yīng)，常伴有不愉快的情緒反應(yīng)。 診斷依據(jù)：部位、性質(zhì)、發(fā)作時(shí)的體征和表現(xiàn),鎮(zhèn)痛藥（analgesics）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地解除或減輕疼痛的藥物，鎮(zhèn)痛的同時(shí)，意識(shí)清醒，其它感覺(jué)不受影響，可改善情緒。 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，反復(fù)應(yīng)用易成癮，故又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥、成癮性鎮(zhèn)痛藥。 鎮(zhèn)痛藥有阿片生物堿類和人工合成類藥。,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥,阿片（opium)罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有20余種生物堿。,化學(xué)結(jié)構(gòu)上分： 菲類：?jiǎn)岱?可待因 鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)咳。 異喹啉類

2、：罌粟堿 松弛平滑肌，擴(kuò)血管。,2）延腦，藍(lán)斑核 受體密度最高，與情緒和精神活動(dòng)有關(guān)。,3）腦干（集中在孤束核，極后區(qū)） 與咳嗽反射，胃液分泌，惡心嘔吐，BP，呼吸有關(guān),4）回腸，輸精管,作用機(jī)制,1、作用部位與受體,1）脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)，腦室與導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 阿片受體密度高，與疼痛有關(guān)。,2、受體分型及其效應(yīng) ,: 顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快成癮,: 鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，縮瞳,: 抑制呼吸強(qiáng)，鎮(zhèn)痛，降壓，欣快,: 鎮(zhèn)痛，幻覺(jué)和妄想,: 鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，降壓，縮瞳，欣快,3、內(nèi)源性配體或阿片樣活性物質(zhì),甲硫氨酸腦啡肽,亮氨酸腦啡肽,與阿片受體分布相似，呈立體特異結(jié)合，產(chǎn)生嗎啡樣作用，被納洛酮拮

3、抗,a內(nèi)啡肽,b內(nèi)啡肽,內(nèi)啡肽,與腦啡肽作用相似,強(qiáng)啡肽A 強(qiáng)啡肽B,以上三者統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片樣肽，可能是一種神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，在體內(nèi)調(diào)控痛覺(jué)感受。,疼痛刺激使脊髓感覺(jué)初級(jí)傳入神經(jīng)纖維末梢釋放興奮性遞質(zhì)（谷氨酸、乙酰膽堿、NA、5-HT和P物質(zhì))，該神經(jīng)末梢上存在阿片受體，含腦啡肽的神經(jīng)元也在此終止，釋放的腦啡肽作用于阿片受體抑制興奮性遞質(zhì)的釋放，減少痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞。,鎮(zhèn)痛藥可能與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，引起突觸前膜電壓依賴性鈣通道失活，導(dǎo)致初級(jí)感覺(jué)傳入神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。作用于突觸后膜，激動(dòng)阿片受體，開放鉀通道，引起鉀外流，使神經(jīng)細(xì)胞膜超級(jí)化。阻斷外周傷害性刺激信號(hào)向中樞傳遞。,嗎啡（morp

4、hine）,體內(nèi)過(guò)程,口服首關(guān)消除明顯，生物利用度25%。常注射給藥，肌肉注射吸收良好。吸收后迅速分布于全身，嗎啡脂溶性較低，在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)膽汁排泄和乳汁排泄。可通過(guò)胎盤。,藥理作用,與阿片受體結(jié)合并激動(dòng)，作用廣泛,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng),1）鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜和欣快效應(yīng) 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，范圍廣，慢性鈍痛間斷性銳痛； 不影響意識(shí)和其他感覺(jué)； 明顯的鎮(zhèn)痛和欣快感，消除焦慮，緊張等情緒，對(duì)疼痛的耐受力 ； 易誘導(dǎo)入睡，且易喚醒。,2）抑制呼吸 呼吸頻率 潮氣量 急性中毒時(shí)呼吸頻率可降至2-3次/分。 機(jī)制：降低呼吸中樞對(duì)CO2張力的敏感性以及抑制腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞。,3）鎮(zhèn)咳 作用于延腦孤束核阿片受

5、體，抑制咳嗽中樞。,4）縮瞳 中毒時(shí)呈針尖狀，興奮中腦蓋前核阿片受體。 5）催吐 惡心，嘔吐，興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ)；促進(jìn)抗利尿激素釋放。 6）體溫 其他：,2、心血管系統(tǒng) 1）擴(kuò)張外周血管-體位性低血壓作用于孤束核受體使外周交感張力 促進(jìn)組胺釋放 2）腦血管擴(kuò)張-腦壓 CO2潴留繼發(fā)引起。,3、平滑肌 1）胃腸道 提高胃腸平滑肌張力 蠕動(dòng)減慢，括約肌張力 腸內(nèi)容物停留時(shí)間,抑制消化液分泌 食物消化慢,抑制中樞 便意遲鈍, 便秘,膽道：治療量可引起膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內(nèi)壓增高，引起上腹部不適，嚴(yán)重者膽絞痛。 其他平滑肌：降低子宮平滑肌反應(yīng)，延長(zhǎng)產(chǎn)程， 增強(qiáng)膀胱括約肌 尿

6、潴留。 4、免疫系統(tǒng) 抑制體液免疫和細(xì)胞免疫。阿片類依賴者HIV和腫瘤發(fā)病率均高于普通人群。,臨床應(yīng)用,1、鎮(zhèn)痛 對(duì)多種疼痛均有效，因易成癮用于其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效時(shí)的急性銳痛、嚴(yán)重外傷、大手術(shù)、骨折、燒傷等。心梗引起的劇烈疼痛。內(nèi)臟交通要合用阿托品。,2、心源性哮喘,擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力。,鎮(zhèn)靜，消除緊張。,降低呼吸中樞對(duì)CO2張力的敏感性，減弱過(guò)度的呼吸興奮。,減輕心臟負(fù)擔(dān)，利用肺水腫的消除,問(wèn)題,心源性哮喘能否用腎上腺素？肺部疾患致肺源性哮喘能否用嗎啡？,3、腹瀉 復(fù)方制劑的成分之一,不良反應(yīng),1、治療劑量 眩暈，惡心，便秘。,2、過(guò)量致急性中毒 呼吸減慢 2-3次/分，針尖樣瞳孔，昏迷

7、，血壓下降，呼吸抑制，休克、甚至死亡。,對(duì)抗劑-納洛酮，烯丙嗎啡,3、成癮性（藥物依賴性）-慢性中毒,連續(xù)用藥不超過(guò)一周。 戒斷癥狀：與蘭斑核存在的阿片受體和腎上腺素受體密切相關(guān)，抑制蘭斑核的放電可緩解嗎啡的戒斷癥狀。,禁忌癥 禁用于分娩止痛、哺乳期婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高、肝功能嚴(yán)重受損、 新生兒、嬰兒等。,禁忌癥,禁用于分娩止痛，禁用于支氣管哮喘，肺心病，顱腦外傷，肝功能嚴(yán)重低下。,可待因（codeine）甲基嗎啡,作用與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，強(qiáng)于解熱鎮(zhèn)痛藥，用于中等程度疼痛的治療，如：牙髓炎；鎮(zhèn)咳，用于止干咳。易成癮。,人工合成鎮(zhèn)痛藥,哌替啶（pethid

8、ine) 又名度冷丁,體內(nèi)過(guò)程,口服和注射給藥均可，臨床常注射給藥。在肝臟的代謝產(chǎn)物-哌替啶酸和去甲哌替啶，具有中樞興奮作用，是哌替啶中毒時(shí)出現(xiàn)驚厥的原因。通過(guò)胎盤屏障和乳汁排出。,藥理作用 激動(dòng)阿片受體，效力弱于嗎啡,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，欣快感；,抑制呼吸；鎮(zhèn)咳作用；有眩暈，惡心，嘔吐,2、心血管：體位性低血壓，腦血管擴(kuò)張,3、平滑?。和瑔岱龋饔萌?，時(shí)間短，不引起便秘；不對(duì)抗催產(chǎn)素的作用，不影響產(chǎn)程。,臨床應(yīng)用,1、鎮(zhèn)痛 分娩止痛時(shí)產(chǎn)前4小時(shí)禁用,2、麻醉前給藥 鎮(zhèn)靜消除恐懼,3、心源性哮喘和肺水腫,4、人工冬眠 冬眠合劑組成之一,治療量有眩暈，惡心，嘔吐，心悸，體位性低血壓；劑量大時(shí)抑制呼吸，肌肉痙攣，甚至驚厥；成癮性,不良反應(yīng),美沙酮 作用同嗎啡，口服有效,芬太尼 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡100倍。與麻醉藥合用，與氟哌啶醇合用-安定鎮(zhèn)痛,噴他佐辛 阿片受體的部分激動(dòng)劑，激動(dòng) ，較弱的 受體，故成癮性小。,曲馬多 激動(dòng)阿片受體，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度同噴他佐辛,羅痛定（ro