(蘭州)慢性腎臟病心血管疾病的防治

1、慢性腎臟病心血管疾病防治的進(jìn)展,ckd是心血管疾病的高危人群,ckd病人cvd的發(fā)生率高于一般人群,ckd病人cvd的發(fā)生率（美國(guó)）,sarnak mj，ajkd 2003；41：s11,中國(guó)部分地區(qū)ckd患者cvd的患病率,* 1,239例gfr降低的ckd患者 * sino-monica調(diào)查,侯凡凡等，中華醫(yī)學(xué)雜志 2005；85：458,ckd病人cvd的死亡率高于一般人群,age （years）,annual mortality（%）,100 10 1 0.1 0.01 0.001,nchs,usrds,ajkd 2003；41（suppl 5）：s11,cvd影響中國(guó)ckd患者的預(yù)后

2、,1999年中國(guó)登記的接受透析治療的esrd病人數(shù)為41,000例 cvd死亡率占透析病人總死亡率的44.2（上海地區(qū)）51.0（全國(guó)）,中華腎臟病雜志 2001；17：77,中華腎臟病雜志 2001；17：91；2001；17：77,慢性腎臟病心血管疾病的防治,ckd病人cvd的危險(xiǎn)因素,sarnak mj。 aj kd 2000；35：s117,戒煙 適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng) 控制糖尿病 控制高血壓 糾正高脂血癥，給予他汀類藥物，使ldl-膽固醇100mg/dl 已有缺血性血管疾病者給予acei和受體拮抗劑 伴有冠狀動(dòng)脈疾病、血管疾病或糖尿病者給予抗血小板制劑,傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的干預(yù),合理應(yīng)用acei或a

3、rb治療蛋白尿 減輕細(xì)胞外液容量負(fù)荷過度，制定合適干體重 用促紅素和鐵劑治療貧血，使血紅蛋白11g/dl12g/dl 防治炎癥（阿司匹林和他汀類可能有超過其原有藥理作用的抗炎作用）和低白蛋白血癥 治療二價(jià)離子代謝紊亂，使血清鈣、磷及ipth維持在目標(biāo)值（司維拉姆、鈣模擬劑）,非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的干預(yù),干預(yù)貧血對(duì)cvd的影響：create研究,600例（來自20個(gè)國(guó)家）第4期ckd患者,隨機(jī)分組,完全糾正貧血 （hb13.015.0g/dl）,部分糾正貧血 （hb10.511.5g/dl）,第一組,第二組,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,

4、create研究：終點(diǎn),主要終點(diǎn) 心絞痛 急性心力衰竭 致死/非致死心肌梗塞 心律失常（24h） 猝死 致死/非致死腦卒中 一過性腦缺血 外周血管病（截肢、壞死）,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,次要終點(diǎn) lvmi 所有原因死亡和cv死亡 慢性心衰 lv功能,create研究：主要終點(diǎn),dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,create研究：次要終點(diǎn),dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,create 研究結(jié)論,對(duì)第4期c

5、kd患者而言，完全或部分糾正貧血對(duì)心血管事件發(fā)生率無明顯差別 部分或完全糾正貧血明顯降低lvh的發(fā)生率,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,長(zhǎng)效促紅素對(duì)糖尿病ckd患者cvd的作用（treat study）,4038例糖尿病、ckd和貧血、非透析患者 隨機(jī)分為長(zhǎng)效促紅素治療組、hb靶目標(biāo)值13g/dl（n=2012）；安慰劑組（hb9.0g/dl注射長(zhǎng)效促紅素，n=2026） 主要聯(lián)合終點(diǎn)：死亡、cv事件（mi、充血性心衰、卒中或因心肌缺血住院）、esrd,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 3

6、61, 2019,長(zhǎng)效促紅素和安慰劑組的hb水平,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 361, 2019,長(zhǎng)效促紅素和安慰劑組的hb水平,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 361, 2019,長(zhǎng)效促紅素和安慰劑組的腦卒中,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 361, 2019,結(jié) 論,糖尿病、ckd、中度貧血的透析前病人使用長(zhǎng)效促紅素未能降低兩個(gè)主要終點(diǎn)（死亡或cv事件；死亡或腎臟事件）的風(fēng)險(xiǎn)，反而增加卒中的危險(xiǎn)。這種危險(xiǎn)超出了治療的益處,pfeffer ma, et

7、 al. n engl j med, 2009, 361, 2019,透析病人cvd干預(yù)的新靶點(diǎn),限鹽和拮抗心臟張力激素,攝鹽量過多增加高血壓的發(fā)生率和嚴(yán)重程度 鹽通過非血壓依賴的機(jī)制導(dǎo)致靶器官損傷 高鹽攝入導(dǎo)致心臟張力激素哇巴因、海蟾蜍毒素（na+ k+ atp酶抑制劑）水平增高，后者是尿毒癥心肌病的致病因子,schoner w, et al. ndt 2008; 23:2723,fedorova lv, et al. ajprp 2009; 296:f922,不同國(guó)家人群攝鹽量有所不同,根據(jù)尿鈉排泄量統(tǒng)計(jì)鈉攝入量 英國(guó) 170mmol/d（約 9.9g nacl/d） 芬蘭 男 205mm

8、ol/d，女 154mmol/d 荷蘭 10歲以內(nèi)兒童 65101mmol/d 中國(guó) 北方人群：200mmol/d（約 12g nacl/d） 廣州：150mmol/d （約 9g nacl/d） 湖南：200mmol/d （約 12g nacl/d）,限制鹽攝入的標(biāo)準(zhǔn),高血壓患者推薦鹽攝入量為6g氯化鈉/天（約為100mmol鈉） 2007 esh/esc高血壓指南 2006 aha：預(yù)防和治療高血壓的飲食管理 2002 美國(guó)高血壓教育計(jì)劃 鹽敏感人群(ckd、肥胖、代謝綜合征等) 在rasi基礎(chǔ)上限鈉至5085mmol/d進(jìn)一步減少蛋白尿30%,鹽對(duì)esrd和透析病人的作用,法國(guó)de re

9、in artificiel in tassin中心的經(jīng)驗(yàn)：限鹽和長(zhǎng)時(shí)間透析（24h/w），使高血壓發(fā)生率減少至2%（未用降壓藥），20年存活率43%（n=445） 土耳其一家中心用hd+hf（3/周，45h/次）嚴(yán)格控制容量（平均kt/v 1.3），同時(shí)限制鹽攝入（70mmol/d）。218例中僅9例需用降壓藥，死亡率2/1000病人年,ozkahya m, et al. ndt 2006; 21: 3506,charra b, et al. kidney int 1992; 41: 1286,限鹽和充分透析減少高血壓，提高生存率,干預(yù)內(nèi)源性強(qiáng)心苷為治療高血壓開辟了新途徑,哇巴因類似物rost

10、afuroxin有效降低鹽敏感高血壓大鼠的血壓，在人類高血壓的前期研究中獲得同樣效果 海蟾蜍毒素拮抗劑resibufagenin證實(shí)能有效降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的高血壓,vu h, et al. exp biol med 2006; 231:215,醛固酮拮抗劑的作用,高鹽攝入增加醛固酮升高血壓的作用，在鹽正平衡狀態(tài)下，醛固酮增加心肌纖維化 醛固酮增加人內(nèi)皮細(xì)胞的僵硬度 安體舒通有效降低無尿透析病人的血壓而不明顯增加高鉀血癥,gross e, et al. ajkd 2005; 46: 94,saudan p, et al. ndt 2003; 18: 2359,hussain s, et al. nd

11、t 2003; 18: 2364,ckd 交感活性過度增加,ckd自主神經(jīng)過度活化，兒茶酚胺生成增加 吞噬細(xì)胞產(chǎn)生兒茶酚胺，后者放大炎癥反應(yīng) ckd時(shí)交感活化和腎臟兒茶酚胺增加可能參與微炎癥反應(yīng),flierl ma, et al. nature 2007; 449:721,himmelfarb j, et al. ki 2002; 62: 1524,ckd 兒茶酚胺水平增高,腎臟生成的一種腎酶（renalase）調(diào)節(jié)循環(huán)兒茶酚胺水平，缺乏時(shí)兒茶酚胺半衰期延長(zhǎng) 兒茶酚胺 水平預(yù)示透析病人的心臟性死亡,li g, et al. circulation 2008; 117:1277,zoccali

12、c, et al. circulation 2002; 105: 1354,-阻滯劑拮剔交感過度活化,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示-阻滯劑減輕腎衰大鼠心肌毛細(xì)血管丟失 新一代-阻滯劑（卡維地洛、nevibolol）改善心功能，且對(duì)代謝的不良作用較少,amann k, et al. virchows arch 2006; 449:2071,bakris gl, et al. ki 2006; 70: 1905,ckd時(shí)的鈣磷代謝紊亂,ckd 磷和維生素d代謝紊亂,血清磷水平預(yù)示ckd和非ckd 心臟病患者的cv死亡風(fēng)險(xiǎn) 磷影響cvd的機(jī)制尚未闡明，可能涉及磷對(duì)活性維生素d、細(xì)胞鈣調(diào)控、fgf23和klotho

13、的相互作用 dopps：血鈣每增加1mg/dl，全因死亡增加12，cvd死亡率增加13,tonelli m, et al. circulation;112:2071,gutierrez om, et al. nejm 2008; 359: 584,高磷血癥的處理：限制磷的攝入,k/doqi建議 ckd 5期伴高磷血癥者每日磷攝入量為8001000mg 蛋白質(zhì)攝入量嚴(yán)格控制在1.2g/kg/d（含磷10001400mg，40病人磷攝入量1000mg/d） 減少含磷高的食物攝入，磷/蛋白質(zhì)比值應(yīng)為1216mg磷/g蛋白質(zhì),磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑,限制飲食仍不能控制血磷水平時(shí)應(yīng)用磷結(jié)合劑 含鈣磷結(jié)合劑

14、（碳酸鈣、醋酸鈣、枸櫞酸鈣）結(jié)合磷需要ph5.0 醋酸鈣是目前常用的含鈣磷結(jié)合劑，其溶解度比碳酸鈣大1000倍，與磷的結(jié)合力強(qiáng)（醋酸鈣每吸收1meq鈣結(jié)合6.8mg磷，碳酸鈣結(jié)合2.5mg磷）,磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑,服用含鈣磷結(jié)合劑時(shí)每日元素鈣攝入不應(yīng)1500mg（醋酸鈣含元素鈣25，碳酸鈣含40） ipth150pg/ml時(shí)停用（防止發(fā)生無動(dòng)力骨?。谎茆}化者禁用 血磷過高者不宜使用（防止cap過高）,不含鈣的磷結(jié)合劑,碳酸鑭降低血磷，但高鈣血癥的發(fā)生率明顯低于碳酸鈣 鹽酸多聚丙稀酰胺renagel (sevelamer)不含鈣、鋁，care研究提示， renagel控制血磷和cap不及醋

15、酸鈣，但高鈣血癥發(fā)生率低于醋酸鈣。 renagel增加凈酸負(fù)荷,ndt，2004（s1）：s19,renagel對(duì)血透患者冠狀動(dòng)脈鈣化的作用,多中心、隨機(jī)對(duì)照研究 129例新近開始血透的患者，隨機(jī)分為renagel和含鈣磷結(jié)合劑治療組。在入組和隨機(jī)后6、12、18個(gè)月進(jìn)行ebct 兩組基線冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分（cacs）為零的患者均未進(jìn)展至cacs30 基線cacs30者cacs都進(jìn)行性升高，但含鈣磷結(jié)合劑組升高更快,kidney int 2005; 68: 1815,renagel對(duì)血透患者冠狀動(dòng)脈鈣化的作用,kidney int 2005; 68: 1815,圖 平均冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分,rena

16、gel對(duì)血透患者預(yù)后的影響（dcor研究）,2100例維持性血透患者，觀察3年，比較renagel和含鈣磷結(jié)合劑對(duì)預(yù)后的影響 兩組患者的總死亡率無顯著差異 65歲以上亞組用renagel治療者死亡率降低9，住院率降低3,clin j am soc nephrol 2006; 1: 704,ckd 5期病人應(yīng)用磷結(jié)合劑,k/doqi建議 根據(jù)病人偏愛，順從性，合并疾病，副作用，價(jià)格，控制血磷和cap (55mg2/dl2)以及鈣攝入量綜合考慮 透析病人ipth150pg/ml首先考慮renagel，因常伴有低轉(zhuǎn)換骨病易發(fā)生骨外鈣化 高鈣血癥，嚴(yán)重血管鈣化者不宜應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑,透析時(shí)間是磷清除的

17、主要因素,法國(guó)tassin中心報(bào)告，血透56h/次，每周3次高磷血癥為18，78h/次，每周3次高磷血癥為10 每日透析3h亦可提高磷清除，甚至可停用磷結(jié)合劑 每日夜間透析（8h）磷清除是常規(guī)血透的2倍,advance研究鈣模擬劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的作用,伴有繼發(fā)性甲旁亢的血透病人，ipth300pg/ml，ca8.4mg/dl，cac積分30 隨機(jī)分成標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=165，靈活劑量的活性維生素d治療）；西那卡塞+標(biāo)準(zhǔn)治療（n=165） 觀察1年 主要終點(diǎn)：冠狀動(dòng)脈鈣化變化的百分比,advance研究西那卡塞對(duì)各項(xiàng)主要參數(shù)的影響,advance研究-cac積分（以基線磷水平進(jìn)行糾正）,advance研究治療差異的中位數(shù),favors cinacalcet group,favors control group,agatston score,volume score,mitral valve,aortic valve,thoracic valve,total coronary artery,stratum-adjusted median treatment difference 95% ci （% calcification change）