抗癲癇藥與抗驚厥藥.ppt

1、第十二章 抗癲癇藥與抗驚厥藥,付美紅 南京中醫(yī)藥大學(xué),學(xué)習(xí)指南,目的與要求 掌握:癲癇和驚厥的病因及臨床分類，及各類癲癇的藥物選擇。 熟悉：抗癲癇藥、抗驚厥藥的藥理作用，體內(nèi)過程特點(diǎn)、用途和不良反應(yīng)。 了解：幾種新型抗癲癇藥的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。,第一節(jié) 抗癲癇藥,概念：癲癇（epilepsy）：是由多種病因引起的慢性腦功能障礙綜合征，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散。 特征：發(fā)作性、復(fù)發(fā)性和自然緩解性,一、概 述,臨床表現(xiàn)：有短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)行為、植物神經(jīng)系統(tǒng)等不同障礙，或兼而有之。,癲癇的病理機(jī)制,癲癇病灶中大量神經(jīng)元突然同時(shí)除極化，產(chǎn)生高頻、同步、爆發(fā)式放電、并向周

2、圍正常腦組織擴(kuò)散，使之廣泛興奮導(dǎo)致腦功能突然、短暫失常。產(chǎn)生短暫的不同的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。,治療策略,GABA受體的抑制作用減弱，腦部興奮性遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)平衡破壞,抗癲癇藥的發(fā)展簡史,1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥,1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉,1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉 20世紀(jì)70年代中期至80年代末期實(shí)現(xiàn)藥物劑量個(gè)體化，強(qiáng)調(diào)單藥治療。 20世紀(jì)90年代以后開發(fā)上市抗癲癇新藥，藥代動(dòng)力學(xué)過程比較簡單，與傳統(tǒng)抗癲癇藥的相互作用較少，更適合于聯(lián)合用藥，但價(jià)格昂貴。,癲癇發(fā)作的國際分類,二、常用抗癲癇藥,苯妥英鈉 苯巴比妥 卡馬西平 苯二氮卓類藥物 丙戊酸鈉 奧卡西平 乙琥胺 撲癇酮

3、,苯妥英鈉,【藥理作用】 降低強(qiáng)直刺激后增強(qiáng)（PTP），PTP在癲癇的發(fā)作及維持中起著重要的作用 膜穩(wěn)定作用 增加鈉運(yùn)輸所需的高能磷酸鹽，從而增強(qiáng)正常腦細(xì)胞 Na+ - K+ -ATP酶的活動(dòng)，升高細(xì)胞膜的靜息電位，穩(wěn)定膜電位 間接增強(qiáng)GABA的作用 1.高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取 2.誘導(dǎo)GABA受體增生,【作用特點(diǎn)】,苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則。 呈強(qiáng)堿性（pH=10.4）,刺激性大，不宜肌內(nèi)注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射。 治療量下不產(chǎn)生中樞抑制作用，（與巴比妥類藥物不同）高劑量產(chǎn)生興奮作用。,【臨床應(yīng)用】,1.癲癇大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作效好（首選），也可用于自主神經(jīng)

4、性發(fā)作，肌陣攣發(fā)作（效果較差），對(duì)小發(fā)作無效，有時(shí)還可使小發(fā)作頻率增加。 2.治療中樞疼痛綜合征 三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛（膜穩(wěn)定作用）。 3.抗心律失常 室性心律失常，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選），可用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常和對(duì)利多卡因無效的心律失常。,【不良反應(yīng)及注意】,常見的副反應(yīng)：有惡心、嘔吐、食欲不振、牙齦增生、多毛等，與長期服藥用量過大有關(guān)，停藥后多可恢復(fù)。 急性中毒癥狀：眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)過敏和精神異常。（神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)） 過敏反應(yīng)：常見有皮疹。還有粒細(xì)胞、血小板、再生障礙性貧血。偶見肝臟損害。應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查。 妊娠期服用偶致畸胎,【注意事項(xiàng)】,

5、妊娠、肝或腎疾病、嚴(yán)重心肌供血不足、低血壓、竇性心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯的患者慎用。 本藥不能與異煙肼合用，10%合用者可出現(xiàn)苯妥英鈉中毒。 長期服用該藥者如突然停藥可使發(fā)作加劇，甚至導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)，故更換藥物時(shí)應(yīng)先遞減。 嚴(yán)重肝、腎功能損害患者禁用。心律失常者不能靜脈注射。,【藥物的相互作用】,苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝 氯霉素、異煙肼等通過抑制肝藥酶可提高苯妥英鈉的血藥濃度 苯巴比妥和卡馬西平等通過肝藥酶誘導(dǎo)作用可加速苯妥英鈉的代謝，從而降低其血藥濃度,苯巴比妥,【作用機(jī)制】 降低病灶細(xì)胞的興奮性，抑制病灶異常放電 升高病灶周圍正常細(xì)胞的興奮閾值，限制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散

6、【體內(nèi)過程】 口服或肌內(nèi)注射均易吸收 尿液pH對(duì)苯巴比妥的排出影響較大。苯巴比妥中毒時(shí)，可用碳酸氫鈉堿化尿液以促進(jìn)排出。,適用于各型癲癇發(fā)作。對(duì)癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作（單 純部分性發(fā)作）、小發(fā)作、發(fā)熱驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)等 均有預(yù)防和治療作用。 【不良反應(yīng)】 常見的副作用有頭暈、倦睡、乏力，但很快可以耐受。 高于60 g /ml時(shí)，則常有嚴(yán)重嗜睡、木僵和昏迷。兒童 較倦睡更為常見的是活動(dòng)過多的副反應(yīng)。,【臨床應(yīng)用】,卡馬西平,【作用機(jī)制】 1.降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+ 和Ca2+的通透性，從而降低細(xì)胞的興奮性。 2.增強(qiáng)GABA的突觸傳遞功能。對(duì)突觸部位的強(qiáng)直后期強(qiáng)化的抑制，限制癲癇灶異常放電的擴(kuò)

7、散。 3.抑制丘腦前腹核內(nèi)的電活動(dòng)。 4. 作用于突觸前膜，阻斷前膜對(duì)Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)（NA，Ach和谷氨酸等）的釋放。,【臨床應(yīng)用】,對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作（如精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）有良好療效。 對(duì)大發(fā)作和部分性發(fā)作也為首選藥之一。 卡馬西平對(duì)中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）有效，其療效優(yōu)于苯妥英鈉。 有抗精神病和抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥患者。,【不良反應(yīng)】,頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)。但一般并不嚴(yán)重，不須中斷治療，一周左右逐漸消退。 嚴(yán)重的反應(yīng)有骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管損害。,苯二氮卓類藥

8、物,【作用機(jī)制】 具有中樞抑制性遞質(zhì)甘氨酸樣活性，激活GABA起到抗癲癇作用，即增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的傳遞 改變GABA的釋放或增加其與受體部位的親和力 【臨床應(yīng)用】 地西泮控制癲癇持續(xù)狀態(tài)療效最佳，為首選藥物。 氯硝西泮對(duì)小發(fā)作較地西泮為佳。,【不良反應(yīng)】,嗜睡、乏力、頭昏、食欲不振、共濟(jì)失調(diào)，可出現(xiàn)粒細(xì)胞下降、肝功能改變、黃疸、皮疹等。靜注過快可致呼吸抑制，偶可引起血壓下降。肝腎疾患、心功能異常及兒慎用。,丙戊酸鈉,【作用機(jī)制】 抑制電壓敏感性Na+通道 影響腦內(nèi)-氨基丁酸的代謝，抑制癲癇灶異常放電和擴(kuò)散，減少癲癇發(fā)作。,【臨床應(yīng)用】 對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作都有一定療效，因有肝毒性，不作首選。

9、 對(duì)頑固性癲癇亦有效，以小發(fā)作為最佳，尤其對(duì)兒童小發(fā)作、大發(fā)作療效最佳。 不良反應(yīng)：可致肝損傷，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）升高，注意查肝功能，致畸。,奧卡西平,卡馬西平的衍化物具有較卡馬西平更好的療效和更低的毒副反應(yīng)。 【機(jī)制】通過阻滯電壓敏感性鈉通道阻斷病灶放電、抑制興奮性谷氨酸。 【作用】對(duì)全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作、頑固性三叉神經(jīng)痛，防治躁狂抑郁有療效。 【不良反應(yīng)】嗜睡、頭痛、頭暈、復(fù)視、惡心、嘔吐和疲勞，超過10%患者會(huì)出現(xiàn)上述反應(yīng)。,乙 琥 胺,增強(qiáng)抑制性遞質(zhì)（如GABA）的作用 小發(fā)作的首選藥，對(duì)肌陣攣性癲癇和嬰兒痙攣亦有效。 對(duì)大發(fā)作無效，并可致大發(fā)作加重。 主要不良反應(yīng)：粒

10、細(xì)胞，個(gè)別病例有造血功能障礙、 肝腎功能損害。,中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無效 。,撲 癇 酮,新型抗癲癇藥,托吡酯 加巴噴丁 非氨酯 拉莫三嗪 氨己烯酸 左乙拉西坦,托 吡 酯,托吡酯是一種新型、廣譜、高效、具有多種機(jī)制的抗癲癇藥，易透過血腦屏障，藥物口服后 80%以原型從腎臟排泄。,【作用機(jī)制】 阻斷電壓依賴性鈉通道，限制持續(xù)反復(fù)放電 增強(qiáng) GABA 介導(dǎo)的抑制性作用 抑制興奮性氨基酸的激動(dòng)作用,【臨床應(yīng)用】,抗癲癇：可用于成人癲癇部分發(fā)作、腦性癱瘓并癲癇及小兒癲癇 治療面肌痙攣癥（托吡酯具有多重抑制

11、神經(jīng)異常興奮的作用機(jī)制，所以用于治療偏側(cè)面神經(jīng)痙攣） 治療周圍神經(jīng)痛 托吡酯可用于治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛及帶狀皰疹致三叉神經(jīng)痛,【不良反應(yīng)】,最常見的不良反應(yīng)主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括：共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。有個(gè)例血栓栓塞的報(bào)道，其與藥物間的相關(guān)性不明確。,加巴噴丁,【作用特點(diǎn)】 加巴噴丁為類似- 氨基丁酸 ( GABA) 的化合物，口服后迅速吸收 吸收后主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦組織及腦脊液中的濃度最高,【作用機(jī)制】,與目前傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機(jī)制完全不同 主要與大腦皮質(zhì)和海馬所特有的高度親和力的膜蛋白結(jié)合，從而引起腦內(nèi)氨基酸的代謝和

12、濃度的改變，減少腦內(nèi)興奮性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）的生成，降低其濃度而發(fā)揮抗驚厥作用 與受體的結(jié)合具有高度親和力和專一性，不被目前使用的其他抗癲癇藥物置換,【臨床應(yīng)用】主要用于常規(guī) AEDs治療無效的癲癇患者的附加治療。對(duì)不伴繼發(fā)性全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的患者療效更顯著，對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作和全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作亦有較好效果。而對(duì)失神發(fā)作無效，甚至在某些患者還會(huì)加重發(fā)作。 【不良反應(yīng)】可引起變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)藥疹，白細(xì)胞減少，血尿素氮增加。,非 氨 酯,通過對(duì)抗發(fā)作的擴(kuò)散和提高發(fā)作閾值來減少發(fā)作頻率；降低癇性放電的傳播發(fā)作閾值而減少癲癇發(fā)作次數(shù)。 廣譜抗癲癇藥物?？蓡斡弥委熁蛱砑又委煵糠中园l(fā)作的成年患

13、者。 對(duì)失神、非典型失神、嬰幼兒肌陣攣發(fā)作有效，也可為各型難治性癲癇的輔助治療。,拉莫三嗪,【作用機(jī)制】通過抑制腦內(nèi)興奮性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸的釋放，產(chǎn)生抗癲癇作用 【臨床應(yīng)用】用于其他抗癲癇藥不能控制的部分性和全身性癲癇發(fā)作的輔助治療。 【不良反應(yīng)】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)2.消化道癥狀主要為惡心、嘔吐、厭食等?？赡艽嬖诟味拘?。3.皮疹是導(dǎo)致撤藥的常見原因。,氨己烯酸,【作用機(jī)制】主要與神經(jīng)元內(nèi)的 GABA 轉(zhuǎn)氨酶以共價(jià)鍵形式產(chǎn)生不可逆性結(jié)合，從而阻斷了GABA 的分解途徑，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA濃度顯著升高。 【臨床應(yīng)用】主要是對(duì)于復(fù)雜部分性發(fā)作的添加治療，可作為嬰兒痙攣癥一線抗癲癇藥物，

14、對(duì)失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作的療效欠佳，甚至可能加劇發(fā)作。,【不良反應(yīng)】,常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：嗜睡和乏力，其他少見的副作用包括頭昏、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、記憶障礙、行為異常，偶見意識(shí)改變。 除意識(shí)障礙需立即停藥外，其他癥狀一般隨著治療的繼續(xù)而自然消失。 胃腸道的主要反應(yīng)為體重增加。 少數(shù)患者可見精神障礙和抑郁癥，視野缺損，血紅蛋白的濃度降低和粒細(xì)胞減少。,左乙拉西坦,【作用機(jī)制】左乙拉西坦為吡拉西坦的類似物,是一種具有全新抗癲癇作用機(jī)制的新型抗癲癇藥物。 其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白 (synaptic vescleprotein 2 A)SV2A。SV2A是一種具有12個(gè)跨膜域的糖蛋白，廣泛分布

15、于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。,【臨床應(yīng)用】除用于難治性癲癇的輔助治療之外，左乙拉西坦適應(yīng)證也逐漸擴(kuò)展到新診斷癲癇的單藥治療 常見不良反應(yīng)少，多為輕、中度主要是嗜睡、頭暈、無力及血小板減少。 可引起的精神和行為不良反應(yīng)：如抑郁、神經(jīng)質(zhì)敵意、情緒不穩(wěn)定和焦慮等 治療中的突然停藥，可導(dǎo)致患者的癲癇發(fā)作頻次增加。,三、用藥起始時(shí)間，用藥規(guī)律及原則,檢查發(fā)現(xiàn)三個(gè)月發(fā)作一次后應(yīng)開始用藥，開始用藥后應(yīng)長期、按時(shí)、規(guī)范用藥 抗癲癇病藥物治療，目前仍是一種對(duì)癥治療，用藥時(shí)可控制癥狀，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，甚至惡化，導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)。一般說，大發(fā)作減藥過程至少需要1年，

16、失神性發(fā)作6個(gè)月，有少數(shù)病人需終身用藥，要長期規(guī)律服藥，以保證有效藥物濃度。,抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則,1. 正確選藥 正確選藥來源于正確診斷 臨床發(fā)作類型（癥狀特點(diǎn)、腦電圖） 大發(fā)作 苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥 癲癇持續(xù)狀態(tài) 地西泮首選（iv） 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 卡馬西平、苯妥英鈉 小發(fā)作 乙琥胺（首選）、丙戊酸鈉、硝西泮,2.劑量個(gè)體化,抗癲癇藥物的有效劑量個(gè)體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。在急診情況下，開始可用負(fù)荷量。由于許多抗癲癇藥需要連用數(shù)日才能達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，故增量不宜太急。根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量。,3.聯(lián)合用藥適應(yīng)證選擇,

17、真正難治性癲癇或具有混合性發(fā)作特征的患者才需要聯(lián)合用藥 對(duì)于抗癲癇藥物治療不順利者必要時(shí)應(yīng)重新考慮診斷問題 盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用，以臨床效果最好、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)。,4.關(guān)于停藥換藥,癲癇治療過程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用需更換時(shí)，應(yīng)采取逐漸過渡的方法，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,5.關(guān)于毒副作用,大多數(shù)抗癲癇藥物在長期應(yīng)用中，可致粒細(xì)胞減少，注意定期查血相，有少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，肝、腎損傷等，在治療過程中，要認(rèn)真觀察，及時(shí)處理。,第二節(jié) 抗驚厥藥,定義：驚厥是由疾病或藥物等多種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的癥

18、狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主地強(qiáng)直性收縮。 （多見于高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和中樞興奮藥中毒等，強(qiáng)烈持續(xù)地驚厥，可致呼吸及循環(huán)衰竭，應(yīng)及時(shí)救治。）,硫酸鎂（magnesium sulfate）,特點(diǎn)：給藥途徑不同，作用性質(zhì)、用途不同。 1.口服 下瀉利膽 瀉藥（驅(qū)蟲、排毒），十二指腸膽汁引流 2.注射 抗驚厥、降壓 主要用于產(chǎn)前子癇等驚厥 機(jī)制：Mg2+對(duì)抗Ca2+肌松 中樞作用 注意：嚴(yán)格掌握劑量（滴注速度） 嚴(yán)密觀察病人反應(yīng)（呼吸、循環(huán)、肌張力、中樞反應(yīng)等） 備用Ca2+劑搶救 3.局部外用 50%高滲溶液濕敷， 消炎消腫,本章主要介紹了臨床常見的癲癇發(fā)作的分類，及傳統(tǒng)常用的抗癲癇藥及新型的抗癲癇藥的藥理作用，體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及使用注意。學(xué)習(xí)中應(yīng)首先熟悉臨床常見的癲癇發(fā)作分類，及各類癲癇發(fā)作時(shí)臨床常用的藥物，然后掌握各種抗癲癇藥物的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的癲癇發(fā)作類型。,學(xué)習(xí)小結(jié),中藥介紹,癲癇屬中醫(yī)的癇證、 癇病、 羊癇風(fēng)， 中醫(yī)藥治療癲癇歷史久遠(yuǎn)， 療效確切， 為癲癇的治療作出了巨大貢獻(xiàn)。 常用于抗癲癇的中藥按機(jī)制分有以下幾種： 定癇息風(fēng)藥，豁痰開竅藥 清心瀉火藥，活血化瘀藥:扶正固本藥,患者，男，60歲，腦外傷繼發(fā)癲癇8年，每次發(fā)作均表現(xiàn)為突然大叫，意識(shí)喪失，跌倒在地，牙關(guān)緊閉，全身肌肉陣攣性收縮，口吐白沫或