57 芮達常見問題的問與答

1、芮達常見問題解答,2009年7月 芮達產(chǎn)品組,2,芮達常見問題的問與答,1- 澄清： 明確反對意見究竟是哪方面的內(nèi)容； 2- 回應： 提供合適的支持信息； 3- 確認： 確信已經(jīng)正確地回答了問題； 4- 延伸：轉(zhuǎn)換到芮達的利益信息上，如醫(yī)生已經(jīng)對你的 回答很滿意就可以直接總結(jié)。,處理異議的方法,3,芮達常見問題的問與答,內(nèi)容分類,個人和社會功能 療效 安全性和耐受性 OROS 與其他抗精神病藥的比較 睡眠 臨床應用 臨床試驗,個人和社會功能,5,芮達常見問題的問與答,精神分裂癥的癥狀和個人和社會功能什么關系？,精神分裂癥患者在個人和社會功能方面存在缺陷已得到確 認。在DSM-IV-TR中，將社

2、會功能的損害列為精神分裂癥六 條診斷標準中的第二條，關于社會功能的描述包含三個主要 方面：工作/學習、人際交往及自我照料。社會功能與癥狀 （如：妄想、幻覺和陰性癥狀）相關，但又相對獨立。,6,芮達常見問題的問與答,個人和社會功能量表（PSP）衡量的包括哪些方面？,社會有用的活動 (包括工作和學習) 個人和社會關系 自我照料 干擾和攻擊行為,7,芮達常見問題的問與答,PSP評分分幾級以及意義？,71 to 100,輕度困難至無困難 僅被熟悉被評定者的人所了解,31 to 70,困難程度各異 61-70: 任何人都能發(fā)現(xiàn)，但是并不影響角色功能 51-60: 角色功能嚴重受損，需要在幫助下方能執(zhí)行

3、41-50: 角色功能嚴重受損，不能完成特定任務,1 to 30,需要密切支持或監(jiān)督,其中，0分代表缺乏足夠的信息評估PSP量表,8,芮達常見問題的問與答,PSP評分改善多少具有臨床意義？,從敏感性和特異性角度綜合考慮，PSP有臨床意義的最小改變閾值（MID）即最小有效差異為6.8-7.1，平均為7,由于PSP通過10分劃定一個層級，故也有學者采用10分作為臨床研究觀察區(qū)分值。如同PANSS減分20%-50%都可以用來作為有效的區(qū)分值，具體可以根據(jù)研究需求而定。,9,芮達常見問題的問與答,芮達對患者的功能改善如何？,在3個觀察期為六周的核心試驗中，芮達各劑量組的PSP 評分，均顯著優(yōu)于安慰劑組

4、。 此外，一個觀察為期1年預防復發(fā)的研究顯示，芮達在 長期使用中對個人與社會功能有持續(xù)的改善。 芮達是第一個也是目前唯一FDA批準的經(jīng)PSP驗證的明顯改善患者社會功能的抗精神病藥,芮達對社會功能的改善突出體現(xiàn)在哪？,芮達對患者社會功能改善突出體現(xiàn)在PSP衡量的四個維度上，即社會有用的活動（學業(yè)、工作和其他社會角色的履行，包括家庭角色，亞文化團體成員角色等），個人與社會關系（人際交流的頻度、主動性和有效性），自我照料（生活起居和健康管理）和減少擾人的行為（言語和肢體干擾別人的行為）。這四個維度高度概括地覆蓋了精神分裂癥患者基本社會功能的主要方面，是DSM-診斷手冊中診斷與評估五軸體系中的社會功能

5、因素。在臨床使用中，服用芮達后許多患者家庭成員關系獲得改善、學習和工作得到不同程度恢復。,10,芮達常見問題的問與答,11,芮達常見問題的問與答,很多其他藥物也能改善功能，為什么要用芮達呢?,精神分裂癥患者社會功能的改善主要源于多種治療 機制形成的良好合力。特別是在全面控制癥狀、對陰性 癥狀的可靠療效、快速起效、預防復發(fā)、安全耐受、服 藥方式簡便等方面共同促進患者有更多的機會和能力改 善社會功能。在這些方面芮達都有證據(jù)證明自身的優(yōu)勢。 同時芮達是唯一應用個人和社會功能量表（PSP）評估并 且被FDA批準在說明書中明確注明能夠改善精神分裂癥 患者的個人和社會功能的抗精神病藥，應用這個量表證 明了

6、芮達可以改善患者的學習、工作能力，人際交往能 力和自我照料能力。,12,芮達常見問題的問與答,急性期我更關注癥狀控制,患者根本談不上與社會的關系和工作與學習,怎么評分啊?,急性期在國內(nèi)外是不同的時間段，前文所述國內(nèi)的急性期大多等同于住院期，這比國外的急性期短暫住院要長的多。同時國內(nèi)的干預措施僅限于癥狀控制，急性期和緩解期實際上都沒有功能康復的手段和管理（極個別試點除外），我國精神病學的治療主體上仍舊停留在癥狀控制的層面，絕大多數(shù)治療機構(gòu)都力求住院期間內(nèi)癥狀控制獲得最大程度的療效，因為一旦出院，不會有康復機構(gòu)和家庭病案管理跟進，只能憑患者和家屬的能力保持門診隨訪。而門診隨訪也都是以幻覺妄想等癥狀

7、為核心導向的，專門的日間康復機構(gòu)及其稀少。國外的急性期住院平均不超過12天，之后雖然癥狀存在，但是其他干預手段繼續(xù)跟進。因此以我國急性住院期2-3個月看國外的情況可以發(fā)現(xiàn)此期間的功能干預是比較豐富的。在國外，12天住院后患者的興奮、緘默、不合作等意志行為紊亂，同時將幻覺的頻度減低，以及幻覺和妄想對病人情緒和行為的支配程度減低，這將使患者能初步與后續(xù)的治療展開合作，同時也使患者能有機會進入功能康復的模塊。如rehabilitation resident, daily ward/care, 個案管理，心理、行為、職業(yè)、社交干預等等。患者帶著癥狀一邊治療一邊功能恢復。中國的急性期時間過久，以及頻繁住

8、院，都嚴重妨礙患者的功能恢復。（待續(xù)）,（續(xù)）,其次，在中國國情下，大多數(shù)醫(yī)院急性住院時間均較 長，在這個“急性期”內(nèi)，我們依然要力求創(chuàng)造院內(nèi)功 能恢復的環(huán)境和干預措施。比如森田活動、工娛治療、 行為訓練、心理治療和團體治療等都可以在醫(yī)院內(nèi)開展 ?；颊邊⒓舆@些活動是否積極主動，人與人交流是否適 切流暢，在活動中患者是否能更多地承擔一些角色和任 務，他的自我照料是否能不需要醫(yī)護人員的過多參與， 在活動中是否能與癥狀良好相處從而減少對他人的干擾 等等，都可以在我國的急性期框架下得到展現(xiàn)。這些功 能的改善應該與日后出院的功能恢復有著必然的關系， 比如一個在院內(nèi)人際交流獲得改善的患者應該比住院期 間內(nèi)

9、依舊懶散孤僻被動的患者預后良好。因此，急性期 ，特別是中國體制下的急性期，患者的功能可以展現(xiàn)， 醫(yī)生可以看到，也可以給予評估。,13,Dec 2008,有關芮達的常見問題,療效,15,芮達常見問題的問與答,帕利哌酮緩釋片的起效特點如何？,三個為期六周，雙盲、安慰劑對照、固定劑量的試驗顯 示所有帕利哌酮緩釋片不同劑量組對精神分裂癥的五維 癥狀均有效，并且在治療第四天對癥狀的改善顯著優(yōu)于 安慰劑組。 與活性藥物喹硫平直接比較的研究中，在治療第5天帕 利哌酮緩釋片PANSS減分比較喹硫平和安慰劑組即有顯 著統(tǒng)計學差異。,芮達急性期療效較好，但為什么2個月后癥狀有反復呢？,急性期治療療效好，但2個月反

10、復，首先要考察患者依從 性，仔細排除藏藥、吐藥的情況。同時排除胃腸紊亂導 致的吸收不良?；颊叩牟∏榉磸鸵部赡芘c應激性生活事 件有關。也有少數(shù)患者因個體差異原因難以確定。出現(xiàn) 反復后，首先力圖確定原因，并根據(jù)病情考慮劑量調(diào)整 和合并用藥，在耐受的范圍內(nèi)，使用足量足療程治療。,16,芮達常見問題的問與答,芮達對非典型精神疾病和精神分裂癥的療效都較好么？是否可以用于強迫癥？抑郁？焦慮？,非典型精神疾病是個缺乏共識的術語，可能是指診斷不明或診斷難以統(tǒng)一的精神疾病，這類表現(xiàn)比較雜，其中包含精神分裂癥前驅(qū)期的表現(xiàn)，以及綜合征尚在分化過程中的情況。由于缺乏臨床研究，對該類人群療效尚不能下定論。但利培酮曾有研

11、究認為早期干預能預防6個月的精神分裂癥發(fā)病，而利培酮代謝的主要活性產(chǎn)物即為帕利哌酮。 非典型精神分裂癥可能是指未定型精神分裂癥，盡管芮達對精神分裂癥療效肯定，但對不同亞型的優(yōu)勢尚沒有研究。從經(jīng)驗上看未定型精神分裂癥的癥狀以古怪思維為核心表現(xiàn)，雖然尚不能定義為妄想，但是從PANSS定義中認為是陽性癥狀，理論上療效是肯定的。 芮達到目前為止并沒有獲得強迫癥和焦慮的適應癥，國外對強迫癥的研究正在進行。美國研究表明雙相情感障礙的療效是肯定的，國內(nèi)研究正在進行中。尚未有對單純抑郁治療的研究。,17,芮達常見問題的問與答,18,芮達常見問題的問與答,帕利哌酮緩釋片對急性期興奮激越患者療效如何？,研究證明，

12、該藥對精神分裂癥患者陽性、陰性、認知、情感和興奮敵意等維度的癥狀都有效，但若興奮激越癥狀嚴重突出，建議合并應用苯二氮卓類藥物，這樣可以在急性期對患者有很好的抗精神癥狀和鎮(zhèn)靜作用，等抗精神病療效快速起效后視病情需要逐步撤掉苯二氮卓類藥物，以減少功能恢復中不必要的過度鎮(zhèn)靜。,安全性、耐受性,芮達主要不良反應是什么？,在三項安慰劑對照、6周固定劑量和我國相關研究中，主要的不良反應有： 胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、便秘 頭痛、嗜睡、疲乏 錐體外系反應，包括靜坐不能、肌張力增高、震顫等 心動過速、體位性低血壓,20,芮達常見問題的問與答,21,芮達常見問題的問與答,帕利哌酮對泌乳素的影響？臨床相關不良反

13、應發(fā)生率如何？,與其他中樞D2受體阻斷劑藥物一樣，帕利哌酮可以出 現(xiàn)泌乳素水平升高，但研究顯示經(jīng)過高峰后，血泌乳素 水平逐漸有所回落。 在對三項安慰劑對照治療急性精神分裂癥患者的研究進 行綜合分析中 (Meltzer et al. 2006)，帕利哌酮緩釋片在推 薦劑量下泌乳素升高相關癥狀的比例不會比安慰劑組高， 這可能與OROS劑型帶來的血中濃度維持穩(wěn)定且峰濃度不 高有關。安慰劑組、帕利哌酮緩釋片3 - 9 mg/天組及 12mg/天組的高泌乳素相關的不良反應發(fā)生率分別為1%、 1%、2%。 國內(nèi)可變劑量3034研究顯示泌乳素相關不良事件溢乳、閉 經(jīng)、月經(jīng)紊亂共計1.48%,怎么解釋泌乳素升

14、高而不出現(xiàn)相關不良事件？泌乳素都升高了，用藥風險是不是太大了？,藥源性血清泌乳素水平升高的患者部分產(chǎn)生泌乳-閉經(jīng)綜合征，而產(chǎn)生該綜合征的患者中也有部分患者血清泌乳素水平并不很高，兩者的確切關系尚不明確。如果出現(xiàn)血清泌乳素升高，應當從臨床角度隨訪觀察是否出現(xiàn)泌乳-閉經(jīng)綜合征，一旦出現(xiàn)可以通過中藥、黃體酮人工周期或下調(diào)劑量改善。如果持續(xù)數(shù)月（不長于6個月）不改善，應權(quán)衡風險和獲益，包括考慮換藥。而單純泌乳素水平增高并不出現(xiàn)泌乳-閉經(jīng)綜合征等相關不良反應的患者可以繼續(xù)隨訪觀察。,22,芮達常見問題的問與答,23,芮達常見問題的問與答,芮達對體重增加的影響？,比較不同的新型抗精神病藥的說明書中關于體重

15、增加的數(shù)據(jù)如下 （安慰劑組和治療組體重增加達7%的比率）。圖中顯示，芮達和安 慰劑組有2.9%的差異，而奧氮平與安慰劑則約相差10倍。 短期實驗中體重增加7% 的發(fā)生率*,24,芮達常見問題的問與答,為什么安慰劑組的EPS發(fā)生率這么高？,在關于精神分裂癥治療的臨床試驗中，安慰劑治療組患 者經(jīng)常有較高的EPS發(fā)生率，由于試驗的知情同意中常伴 隨可能發(fā)生的不良反應告知，因此試驗中安慰劑組的EPS 報告可能是心理暗示的結(jié)果。 另外，精神分裂癥患者出現(xiàn)運動障礙癥狀可能的原因較 多，例如：疾病本身可能就伴有運動癥狀，焦慮可帶來 主觀的坐立不安、肌張力改變以及震顫，而國人的焦慮 軀體化表達較高，此外停用原

16、來的抗精神病藥也可以引 起這些癥狀。,芮達對內(nèi)分泌、心臟都有影響么？,在三項安慰劑對照、6周、雙盲臨床研究中，顯示 帕利哌酮緩釋片的空腹血糖、胰島素、C肽、甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇測量較基線的平均改變與安慰劑相當； 最常見的心臟方面不良反應為：心動過速、竇性心律不齊等。,25,芮達常見問題的問與答,OROS,27,芮達常見問題的問與答,什么是OROS技術？,OROS劑型是一種滲透性口服藥物緩釋技術，它利用了滲透 性壓力保證了準確、恒定的24小時藥物釋放過程。帕利哌酮 這樣的非典型抗精神病藥物選用OROS釋放技術是一種完美的 選擇 。 在芮達的設計中，每

17、個膠囊有2個藥物層和一個壓力層，壓 力層從機體吸收水分后，開始膨脹，緩慢地將第一層的藥物 透過位于藥片圓頂?shù)募す饪淄瞥?。逐漸地，壓力層持續(xù)膨脹， 第二層的藥物也緩慢地釋放出來。這種劑型保證了藥物在給 藥后的24小時內(nèi)逐漸穩(wěn)定地釋放出來，從而降低速釋非典型 抗精神病藥峰谷濃度的波動。 帕利哌酮是第一個也是唯一一個緩釋的非典型抗精神病藥， 臨床研究顯示帕利哌酮緩釋片一天一次服用可以使藥物在24 小時內(nèi)準確，恒定的釋放，并且無需起始劑量滴定。,28,芮達常見問題的問與答,OROS技術會減緩血藥濃度上升的速率，是否也會減慢藥效發(fā)揮的速度？,芮達因為使用OROS技術，血藥濃度上升平穩(wěn)且無波峰波谷的巨大起

18、伏，故不需要劑量滴定。起始劑量就是有效劑量，因此省去了滴定所需的時間，起效會更快。,29,芮達常見問題的問與答,OROS技術能帶來哪些利益？,在初期治療階段，劑量從第一天開始就不需滴定，直接 從有效劑量開始服用，一天一次，服用方便，可最早在第4天明顯發(fā)揮療效。 OROS劑型可讓藥物24小時內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度，大 大降低副作用，從而有效提升患者的配合度并改善患者 功能（芮達的峰谷變化幅度約為40%，是維思通的1/3）。,30,芮達常見問題的問與答,說明書推薦芮達在早晨服用，而現(xiàn)在大多數(shù)精分患者是晚上服藥，如果晚上服用芮達結(jié)果會怎樣？（為什么早上服用芮達很重要?）,有些醫(yī)生對晚上服藥的感受大多來

19、源于傳統(tǒng)抗精神病藥 物的鎮(zhèn)靜作用，在夜間服用不僅對抗精神病性癥狀，同 時改善癥狀對睡眠的干擾，并且有利于照料者看護，減 少夜間疾病行為帶來的風險，減少日間困倦。但是如果 不具有鎮(zhèn)靜不良反應的藥物就不需要晚上服用。 芮達是一種專門設計的在24小時內(nèi)持續(xù)恒定釋放的藥物， 根據(jù)大多數(shù)個體腸道的蠕動節(jié)律和消化道不同部位的吸 收率，早上服藥可以保證24小時內(nèi)恒定釋放。如果芮達 在晚上服藥，大約有三分之一的患者在藥物完全釋放前 就可能將藥物排泄出去了。,31,芮達常見問題的問與答,如果患者過量服藥，我們擔心OROS緩釋片會比速釋片結(jié)果更遭？,無論是意外的還是有意圖的過量服用, 芮達緩釋技術的藥代動力學特點

20、相比速釋劑型減少血藥峰濃度，從而在過量服藥的急性嚴重程度上小于速釋劑型，但是由于半衰期較長，理論上也需要更久時間才能完全排出體外。,藥殼能掰開么？,芮達是目前第一個采用了先進的24小時滲透性給藥系統(tǒng)即OROS技術的口服非典型抗精神病藥。這種劑型最大限度降低了速釋非典型抗精神病藥峰谷濃度的波動，從而減小了因峰谷濃度波動所導致的不良反應。這種劑型服用方便，一天一次，可以使藥物在24小時內(nèi)準確，恒定的釋放，起效迅速，無需起始劑量滴定。 如果將藥殼掰開，將人為破壞OROS技術，發(fā)揮的作用將是帕利哌酮速釋劑型所帶來的療效，同時也可能因為血藥濃度的迅速增高帶來較高的不良反應。因此禁忌掰開使用。,32,芮達

21、常見問題的問與答,芮達用了OROS技術釋放藥物，主要在人體哪個部位？如何實現(xiàn)24小時精確排除體外的？,帕利哌酮緩釋片主要在人體的胃腸道進行釋放并被吸收。 膠囊到達胃腸后，外壁半透膜吸收水分到達膠囊底部推動層，推動層膨脹，第一室低濃度藥物快速釋放使血藥濃度有所提升但非常有限，此后吸水推動層推動速度下降，第二室高濃度藥物開始較慢釋放。這種快速推動低濃度在先，較慢推動高濃度藥物在后的設計模擬出近似勻速的釋放模式，最大限度地減少血藥濃度的波動。 OROS給藥系統(tǒng)是根據(jù)24小時精確釋放來進行設計的。,33,芮達常見問題的問與答,這種緩釋技術，胃腸道代謝快的人會不會不能使用？不然還沒釋放完就排泄掉了。,在

22、胃腸道預期運送時間縮短的情況下如腹瀉，會降低藥物的吸收。但帕利哌酮緩釋片平穩(wěn)的血藥濃度，使得對于輕度胃腸道代謝快的患者如短期輕度腹瀉，不會影響藥物總的療效，此時可不用考慮腹瀉的影響。但如果胃腸道代謝顯著增快（腹瀉嚴重而持久），確實會影響藥物的吸收，需要先積極治療胃腸道代謝疾病，以保證藥物足量按時吸收。由于缺乏足夠安全性數(shù)據(jù)，不推薦胃腸道代謝快的患者補償性增服藥物。,34,芮達常見問題的問與答,與其他抗精神病藥的比較,36,芮達常見問題的問與答,帕利哌酮緩釋片的藥理作用和其他高效價的非典型藥物相似，受體結(jié)合 特點接近利培酮，所以它在療效方面并不比維思通有優(yōu)勢?；颍很沁_只是維思通的翻版，只不過安全

23、性稍好一些。或：很多人說芮達只不過是強生公司的一個策略性產(chǎn)品，以拓展它在精神科領域的發(fā)展，而不是真正以研發(fā)為目的的新產(chǎn)品。,開發(fā)芮達主要源于目前抗精神病藥物治療的一個不太理想的現(xiàn)狀：療效好但相應的不良反應高，或者耐受性好但是療效弱。如何能使療效和耐受性獲得平衡，即既能有較強的療效同時耐受性也較高，在這種平衡下，患者才有更多的機會獲得功能恢復，這就是芮達研發(fā)的初衷。 芮達優(yōu)于其他非典型抗精分藥物的特性主要有三點： OROS技術使得帕利哌酮的釋放控制在24小時內(nèi)，血藥濃度平穩(wěn)上升，達治療濃度時峰谷波動低，規(guī)避了瞬時峰濃度導致的不良反應、或低谷濃度時療效不佳，使療效和耐受性獲得理想的平衡。 其次，化

24、合物帕利哌酮大部分不經(jīng)肝臟代謝，59以原型經(jīng)腎臟排泄，因此很少發(fā)生與需經(jīng)肝臟P450酶代謝的藥物產(chǎn)生藥物間相互作用，對輕中度肝臟損害的患者也無需調(diào)整劑量； 另外，芮達是FDA唯一批準對患者個人與社會功能有改善作用的抗精神病藥。,37,芮達常見問題的問與答,“代謝產(chǎn)物”是什么意思，它跟維思通有什么不同？,具有療效的藥物在體內(nèi)都會經(jīng)過4個步驟：經(jīng)血液吸收、分布于組織、代謝分解、排出體外。其中代謝作用會將藥物分子式轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)不同的分子式，而產(chǎn)生的新分子式物質(zhì)便稱為代謝產(chǎn)物。 利培酮由胃部吸收后，會在肝臟由CYP2D6和3A4同工 酶轉(zhuǎn)化為4種代謝物，其中帕利哌酮是唯一的活性代謝物， 芮達便是用純帕利

25、哌酮制成。,38,芮達常見問題的問與答,既然芮達是維思通的代謝產(chǎn)物，這兩種藥物是否相同？,從利培酮和帕利哌酮的化學結(jié)構(gòu)看，兩者只差一個OH而已，差異雖然很微小，但實際效果便有所不同。兩者的立體結(jié)構(gòu)和受體親和力均不同，藥效動力學特性也相異。 帕利哌酮在2006年12月FDA核準為新化學成分，其藥理 分類代碼（ATC編碼：N05AX13）與利培酮（N05AX08） 就不相同，二者是不一樣的藥物。 在自然界也有許多物質(zhì)雖只有微小差異，但作用卻大不 相同。例如腎上腺素在合成過程中產(chǎn)生的多巴胺和去甲 腎上腺素，雖然只相差一個OH，但兩種物質(zhì)的特性和作 用完全不同。,39,芮達常見問題的問與答,和利培酮的

26、區(qū)別（成分，療效） 帕利哌酮與利培酮在結(jié)合受體方面有區(qū)別嗎？,帕利哌酮和利培酮在受體結(jié)合特點方面有一定差異。帕 利哌酮對alpha2-腎上腺素受體和5-羥色胺7受體的親和作 用顯著強于利培酮，而這兩個受體與情感癥狀、陰性癥 狀和認知功能有較強的聯(lián)系。 (源于：Drememcov E, Mansari ME, Blier P (2007) Psychopharmacology 194:63-72),40,芮達常見問題的問與答,為什么沒有帕利哌酮緩釋片和利培酮頭對頭的研究？或：目前是否有和維思通比較的資料？,雖然沒有和維思通直接比較的資料，但可針對許多雙 盲，隨機，安慰劑對照的臨床研究數(shù)據(jù)再分析，

27、對比研 究芮達和維思通，進行間接比較。 此外也可根據(jù)維思通的處方信息及芮達的I、III期臨床 試驗資料，間接比較兩種藥物的特性和副作用。 在虛擬對照比較分析中，根據(jù)PANSS評分的減少幅度判斷，兩種藥物的療效比較結(jié)果是：芮達612mg的療效優(yōu)于維思通24mg，和維思通46mg相當，比低劑量組維思通24mg顯示出更高的安全耐受性，芮達組呈現(xiàn)出更好的耐受性和較少的不良反應。,41,芮達常見問題的問與答,是否有與其他非典型抗精神病藥物的直接比較？,目前已有與喹硫平關于精神分裂癥急性期患者直接比 較的臨床試驗結(jié)果。 在治療第5天，芮達與安慰劑及喹硫平比較在 PANSS總分減分率及五維因子減分率上均有顯

28、著統(tǒng)計 學差異； 在治療第42天，芮達與安慰劑及喹硫平比較在 PANSS減分率上均有顯著統(tǒng)計學差異。 芮達在起效、全面控制癥狀和癥狀持續(xù)改善方面都 顯著優(yōu)于喹硫平。,42,芮達常見問題的問與答,芮達價格太高了，是維思通的34倍，它的效果能比維思通好34倍嗎？,首先，治療的費用確實是很受重視的因素。因為，醫(yī)生 關注費用其實是關心患者是否能夠長期治療，也就是關 心最后的治療結(jié)局。 影響治療結(jié)局的因素還決定于藥物的療效和耐受性，目 前的治療現(xiàn)狀是患者服用現(xiàn)有的藥物治療中斷率很高， 因此，需要療效和耐受性兼?zhèn)涞乃幬?，提高臨床的治療 結(jié)局。已有的研究數(shù)據(jù)顯示，芮達可以 為許多的精分患 者提供更有價值的治

29、療，芮達612mg比維思通24mg療 效更好，耐受性更佳。同時，芮達可以提高患者的個人 和社會功能。 當然，對口服維思通效果滿意的患者繼續(xù)服用維思通仍 然是非常正確的決定；對于許多對維思通治療不滿意的 患者，芮達會是一個很好的換用選擇。 當一個患者在其它藥物治療效果差而無法走出監(jiān)護狀態(tài)時，如果芮達能幫他（她）恢復病情并獲得工作，這份價值又如何用維思通價格3-4倍衡量呢？,睡眠,44,芮達常見問題的問與答,上午服用芮達會不會導致白天嗜睡、晚上失眠？,在6周雙盲核心試驗中，各劑量組的白天清醒率都與 安慰劑組相當，不會因服藥而導致白天嗜睡。 此外，芮達還可提升睡眠質(zhì)量。在核心試驗中，以 VAS量表檢

30、驗睡眠質(zhì)量，各劑量組的睡眠品質(zhì)均比安慰 劑組顯著改善，而安慰劑組則沒有變化。,源于：匯總數(shù)據(jù)(SCH-303, 304 and 305),45,芮達常見問題的問與答,是否有關于睡眠的詳細資料？,Luthringer針對服用芮達的患者進行多重睡眠腦電波圖 研究，結(jié)果顯示：服藥14天后，睡眠狀況明顯改善。 安慰劑組的總睡眠時間約減少25分鐘，而芮達9mg 組約增加30分鐘； 安慰劑組的入睡的潛伏期約增加13分鐘，而芮達 9mg組約減少23分鐘； 安慰劑組入睡后的醒來次數(shù)沒有變化，而芮達9mg 組約減少67次。 芮達可增加總睡眠時間，并快速入眠，睡眠中醒來的 次數(shù)也減少。,Luthringer et

31、 al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308.,芮達對睡眠影響大么？不大的原因是什么？,從中我們可以看到，帕利哌酮緩釋片不會對睡眠造成不好的影響，與安慰劑對比反而可以增加總睡眠時間，并使患者快速入眠，并且服藥后睡眠中醒來的次數(shù)也減少。 Luthringer et al的研究目前還沒有深入的研究數(shù)據(jù)解釋帕利哌酮緩釋片對睡眠的作用機制，部分原因可能與其對H1受體的弱拮抗作用有關，帕利哌酮對H1的拮抗作用弱，因此較少有白天嗜睡和困倦的副作用，從而不回影響患者的夜間睡眠。,46,芮達常見問題的問與答,有醫(yī)生反饋，芮達對于睡眠的效果并不是非常

32、理想，有部分病人有睡眠不佳的情況發(fā)生，為什么？,雖然帕利哌酮緩釋片的鎮(zhèn)靜作用不強，但是從Luthringer et al的研究中我們可以看到，它可以顯著改善患者的睡眠。臨床中醫(yī)生反饋部分患者服藥后有睡眠不佳的情況發(fā)生，此時應弄清楚患者之前應用或同時合并了何種藥物，需要首先排除應用帕利哌酮前其他藥物對睡眠的殘留作用。此外有些患者的精神病性癥狀突出，其興奮狀態(tài)、幻覺妄想狀態(tài)也會影響夜間睡眠，在抗精神病性作用起效不足時，建議對這部分患者先合并苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，穩(wěn)定后再慢慢撤掉合并藥。,47,芮達常見問題的問與答,臨床應用,49,芮達常見問題的問與答,我們以往的經(jīng)驗表明亞洲患者使用的藥物劑量通常

33、要低于全球的推薦劑量，芮達也是如此嗎，用3mg還是6mg？或：芮達對不同種族人群應用劑量有無差異？目前國際推薦的6mg是否適合中國人？,既往有關中西方劑量差異的一些經(jīng)驗主要與人種中肝藥酶代謝快慢分型有關，而帕利哌酮主要經(jīng)腎臟以原型排出，肝臟代謝比例極小，故人種間幾乎沒有差異。 Pertain研究歐洲起始劑量：30%-3mg, 63%-6mg, 7%-9mg； 我國臨床使用調(diào)研發(fā)現(xiàn)：42%-3mg, 58%-6mg, 0%-9mg； Pertain研究歐洲3個月維持劑量：19%-3mg, 41%-6mg, 27%-9mg,10%-12mg; 3034研究顯示2個月劑量分布：4.44%-3mg,

34、40.11%-6mg; 44.18%-9mg, 11.28%-12mg 從上述數(shù)據(jù)看出，我國劑量使用與西歐相當，進一步研究有待開展。,50,芮達常見問題的問與答,芮達的劑量和服藥方法是什么？,芮達的推薦劑量是6 mg/日，每日一次，早上服用。 一些患者需要推薦劑量3 12 mg這個范圍內(nèi)的較低或 較高劑量，并根據(jù)臨床需要進行個體化劑量調(diào)整。 推薦以6mg起始，無需滴定。首次發(fā)病或既往對藥物非常 敏感的患者可以從3mg起始，既往用藥量較高的患者可以 從9mg起始。劑量調(diào)整前，推薦觀察至少5-7天。每次以 3mg幅度增加或減少劑量。 芮達必須在水的幫助下，整粒吞服。片劑不應咀嚼、掰 開或者研碎，保

35、持滲透性膜的完整性非常重要，應當告知 患者藥片的殼和不溶的核心成分可以通過糞便排除體外。,51,芮達常見問題的問與答,芮達應當和食物同服嗎?,芮達的服用就進食而言，應當保持一致。即患者應始終 空腹服用或始終餐后服用。 芮達的早期研究并未考慮進食的因素，在后期分析時將 進食考慮進去，發(fā)現(xiàn)服用芮達時如果進食高脂性食物，可 以增加帕利哌酮的暴露時間，當并未發(fā)現(xiàn)臨床差異。,52,芮達常見問題的問與答,為什么芮達的推薦劑量是 6 mg?,PET影像學研究發(fā)現(xiàn)，6-9mg 每日一次的用量可使多巴 胺受體平均占有率達到70%-80%，而3mg平均占有率不足 60%，既往研究認為，多巴胺受體占有率需超過70%

36、產(chǎn)生 抗精神病效果，而超過80%的占有率將導致EPS等不良反 應。 臨床研究中發(fā)現(xiàn)，6mg每日一次的用量可以使多數(shù)患 者獲得可靠的療效，同時不良反應的發(fā)生較小。減少劑 量會使多數(shù)患者療效不足，而增加劑量雖可望獲得更強 療效，但不良反應發(fā)生也相應增多，這與影像學研究吻 合，故確定6mg為推薦劑量，兼顧療效和安全耐受性。,53,芮達常見問題的問與答,從其他非典型抗精分藥物如利培酮，奧氮平，阿立哌唑，喹硫平換藥到芮達有沒有相應的方案可供參考？,利培酮：可即時停用利培酮同時換用芮達，無需交叉換藥； 齊拉西酮及高效價傳統(tǒng)抗精神病藥：通過一周逐漸停用換用 芮達； 奧氮平、喹硫平及低效價傳統(tǒng)抗精神病藥：通過

37、兩周停用換 用芮達； 氯氮平：需在三周或更長時間緩慢停用換用芮達。 有研究表明，先在原藥基礎上合并新藥，之后逐步撤退原藥， 有利于減少病情波動的風險。,54,芮達常見問題的問與答,我的患者服用維思通xx mg ，換成芮達該用多大劑量？或：6mg芮達相當于多少mg的維思通？,維思通與芮達的藥代動力學不同，故在劑量上無嚴格對等關系。但根據(jù)研究經(jīng)驗，芮達3-12mg范圍相當于維思通2-8mg。 超過1300名受試者的臨床試驗證明，大部分患者6mg治療癥 狀顯著改善，并且有良好的安全性和耐受性，如EPS發(fā)生率和 安慰劑組相當，體重增加輕微，對血糖，血脂基本沒有影響。 換藥常因原藥療效或耐受性不佳，由于

38、芮達的滲透泵緩釋技 術，由維思通換用芮達，使較高劑量的治療具有更好的耐受 性。,55,芮達常見問題的問與答,醫(yī)生使用利培酮控制陽性癥狀效果不理想時，換用芮達也沒什么意義，你怎么看這個問題？或：先前對維思通治療反應不好的患者換用芮達治療會有效嗎？,對三大關鍵性RCT研究的事后分析表明，對既往利培酮 或奧氮平療效不佳的精神分裂癥急性發(fā)作換用芮達，患 者可以進一步改善癥狀。另一項可變劑量研究表明，既 往盡管足量使用其它口服抗精神病藥物仍療效不佳者， 換用芮達后3個月即有44%患者PANSS減分超過30%。 換藥產(chǎn)生療效的原因一方面來源于帕里哌酮分子的特性， 另一方面也源于芮達擁有的滲透泵式緩釋技術，

39、提高了 藥物的安全與耐受性，使患者接受較高劑量治療獲得更 多有效的機會。,56,芮達常見問題的問與答,應用維思通致泌乳素升高的患者換用芮達后泌乳素問題能否得到改善？,芮達I期試驗測得的兩種藥物泌乳素濃度情形為：芮達 12mg組的泌乳素濃度升高幅度低于維思通4mg組。芮達的 平均使用劑量是6mg，由此可直接推斷芮達常用劑量下引 起泌乳素上升的情形小于維思通。 泌乳素濃度升高并不代表會引起相關的臨床表現(xiàn)。在 芮達核心試驗中，3、6、9mg組的泌乳素相關副作用均與 安慰劑組相當（1-2%），催乳素在治療14天增幅中位數(shù) 達到最高，此后逐漸下降，但仍高于正常水平1。既往使 用利培酮療效不佳者換用芮達后

40、無一例發(fā)生催乳素相關 不良事件2。,1, Meltzel, et al, J Clin Psych, 2008,69(5):817-29; 2, Canusoa,CM, et al, Int Clin Psychopharmacology, 2008,23(4):209-15,芮達治療的患者，有的癥狀改善不明顯，劑量都9mg了，還能再加到12mg么？（該例患者后換口服液療效很好）,有些患者需要較高劑量獲得療效，帕利哌酮緩釋片劑 量范圍在3-12mg, 9mg 效果不佳但能耐受的話可以加到 12mg。療效不佳的患者可以加量直至最大耐受劑量1。而 如果前期幾乎沒有任何療效，可以考慮換藥2。 在治療

41、劑量療效不佳時，首先判斷患者依從性，即是 否真正服入藥物，避免藏藥、吐藥行為。其次考慮該患 者是否屬于延遲起效的情況。利培酮在體內(nèi)代謝為9羥利 培酮，即帕利哌酮，與利培酮結(jié)構(gòu)共同發(fā)揮藥效，本例 患者如果依從良好，可能屬于延遲起效類型。,57,芮達常見問題的問與答,1，Buckley and correll, J Clini Psych, 2008,69(suppl 1):4-17； 2， leucht et al, J Clin Psych, 2007,68:352-360,你們說的一周起效是用多大劑量的？,國際多中心RCT試驗表明，3、6、9、12各個固定劑量 組都顯示出早在第四天PANSS減分幅度與安慰劑的差異 即顯示出顯著性（P0.05），治療1周時差異極顯著 （P0.01） PERTAIN 研究顯