腫瘤生物治療-2010本科教學(xué).ppt

1、腫瘤的生物治療,彭瑞清 2010年9月 中山大學(xué)腫瘤防治中心 生物治療研究中心 ,概念,腫瘤的傳統(tǒng)治療模式 手術(shù) 放射治療 化學(xué)治療 腫瘤生物治療：通過機體的防御機制、應(yīng)用生物大分子（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽）或小分子化合物調(diào)節(jié)機體生物反應(yīng)的治療,腫瘤生物治療的進(jìn)程,1894年：美國醫(yī)師Coley用細(xì)菌毒素治療肉瘤-腫瘤 生物治療的鼻祖 1986年：美國FDA批準(zhǔn)基因工程重組干擾素上市- 腫瘤免疫治療起點 1997年：CD20單抗Rituximab上市 2001年：Glivec上市-分子靶點治療的起點 2009年：宮頸癌預(yù)防性疫苗Cervarix上市 2010年：前列腺癌治療性疫苗Proveng

2、e上市 預(yù)計2010年CTLA-4單抗將上市,生物治療與免疫治療,21世紀(jì)之前，生物治療=免疫治療（非特異免疫刺激劑） “理論上的巨人，行動上的矮子” 分子生物學(xué)時代的腫瘤： 1）細(xì)胞內(nèi)外通訊調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞基本生物學(xué)行為 2）導(dǎo)致信號通路紊亂的根本原因是癌基因突變/抑癌基因缺失或基因表達(dá)調(diào)控失常 3）腫瘤細(xì)胞的信號通路和正常細(xì)胞的信號通路存在一定的差異 21世紀(jì) 生物治療=干擾腫瘤生物學(xué)行為的治療 （分子靶點治療+免疫治療） “第4種腫瘤治療策略”,腫瘤生物治療的主要途徑,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等 調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng),腫瘤生物治療的特點,具有腫瘤特

3、異性（高度選擇性） 作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同 不容易產(chǎn)生耐藥 毒副作用較小,腫瘤生物治療的分類,細(xì)胞因子 免疫效應(yīng)細(xì)胞 腫瘤疫苗 單克隆抗體 基因治療 小分子靶點藥物 免疫刺激劑,細(xì)胞因子（cytokine, CK）由免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞合成分泌的一類低分子蛋白或糖蛋白的大家族，對于細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的生長和分化有重要調(diào)節(jié)作用。,CK的分類（按功能）,白細(xì)胞介素（interleukin, IL) 干擾素(interferon, IFN) 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSF) 生

4、長因子（growth factor, GF) 趨化因子（chemokine),CK的抗腫瘤作用機制,誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活、增殖與分化，增強免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能與活性 抑制腫瘤病毒的增殖和腫瘤細(xì)胞的分裂 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原遞呈和共刺激分子表達(dá) 直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,CK臨床應(yīng)用舉例,IFN-：高危皮膚黑色素瘤的術(shù)后輔助治療 IL-2：轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤的姑息治療 EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化療后骨髓抑制的支持治療,CK的毒副反應(yīng),流感樣癥狀（多數(shù)CK）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等 毛細(xì)血管滲漏綜合征（IL-2，

5、IL-11）：低血壓、漿膜腔積液、組織水腫等 胃腸道反應(yīng)（IFN）：惡心、食欲減退、嘔吐等 神經(jīng)精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等 血液學(xué)毒性（IFN）：白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血 肝腎功能損害（IFN） 骨痛（G-CSF） 誘發(fā)自身免疫反應(yīng)（IFN等）,免疫效應(yīng)細(xì)胞,免疫效應(yīng)細(xì)胞治療,過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，adoptive cellular immunotherapy,ACI 通過分離技術(shù)獲取患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，體外大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達(dá)到增強腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的,免疫效應(yīng)細(xì)胞分類,非特異性：NK,M,CIK,N

6、KT等 特異性：CTL,TIL,B淋巴細(xì)胞等 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心開展的細(xì)胞免疫治療項目 CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T,細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells, CIK）,人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-,IL-1等）共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞 兼具T淋巴細(xì)胞強大的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點 增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對多種耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感 能以不同機制識別腫瘤細(xì)胞，通過直接的細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行胞吐，達(dá)到對腫瘤細(xì)胞的裂解 能分泌I

7、L-2、IL-6、IFN-等多種抗腫瘤的CK 對正常細(xì)胞無毒性作用，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療的首選方案,過繼細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用,原發(fā)性肝癌術(shù)后輔助治療，延長無病生存時間 晚期胃癌：與化療聯(lián)合，提高有效率 晚期非小細(xì)胞肺癌：與化療聯(lián)合，提高療效，延長生存,細(xì)胞治療臨床研究的困難,個體化制備，難以產(chǎn)業(yè)化，缺乏投入 免疫方案的變量多（如抗原、佐劑、細(xì)胞因子、效應(yīng)細(xì)胞類型等），難以確定最佳免疫方案進(jìn)行III期臨床試驗 缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸的(免疫)檢測指標(biāo)，RECIST、WHO標(biāo)準(zhǔn)不適用 輔助治療，研究周期長,難以重復(fù) 現(xiàn)階段難以獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),腫瘤疫苗,概念,腫瘤疫苗： 利用腫瘤抗

8、原，通過主動免疫方式誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機體自身的免疫保護(hù)機制,達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用 屬于主動免疫治療,腫瘤疫苗分類,以樹突細(xì)胞（dendritic cell,DC)為載體的腫瘤疫苗 病毒疫苗 蛋白/多肽疫苗 DNA疫苗 抗獨特型抗體疫苗 全細(xì)胞腫瘤疫苗,DC疫苗在實體瘤治療中的策略（1）,DC疫苗在實體瘤治療中的策略（2）,DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合，刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生CTL,目前已批準(zhǔn)上市的腫瘤疫苗,Cervarix （宮頸癌預(yù)防性疫苗） 2009（美國） Provenge （前列腺癌治療性疫苗）2010（美國） CIMAvaxEGF （肺癌治療性

9、疫苗） 2009（古巴） Oncophage(腎癌治療性疫苗） 2009（俄羅斯）,單克隆抗體,只識別一種表位(抗原決定簇)的抗體，來自單個淋巴細(xì)胞的克隆或一個雜交瘤細(xì)胞的克隆,抗體的基本結(jié)構(gòu),鼠源性單克隆抗體的人源化,人/鼠嵌合抗體（chimeric antibody） 人源化抗體 （humanized antibody） 全人抗體 （fully human antibody),抗腫瘤治療的抗體,非結(jié)合型抗體（裸抗體） 結(jié)合型抗體,非結(jié)合型抗體的抗腫瘤作用機制,免疫效應(yīng)：CDC,ADCC（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等） 阻斷和中和靶分子的生物學(xué)活性 （如貝伐單抗等） 干預(yù)信號傳導(dǎo)（如利妥昔單抗

10、、曲妥珠單抗等） 免疫調(diào)節(jié)（如CTLA-4單抗）,非結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例,結(jié)合型抗體,“生物導(dǎo)彈”：由裸抗體與導(dǎo)向藥物結(jié)合而成 治療策略 放射免疫治療 抗體導(dǎo)向化療治療 免疫毒素治療 抗體導(dǎo)向酶前體藥物治療,結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例,基因治療,概念,應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w，直接修復(fù)和糾正腫瘤相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，或間接通過增強宿主的防御機制和殺傷腫瘤的能力，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。 目前只能用于人體體細(xì)胞 ！,基因治療的策略,抑癌基因治療 自殺基因治療 反義基因治療 耐藥基因治療 聯(lián)合基因治療 異種同源基因,基因治療臨床應(yīng)用舉例,今又生：重組人p53腺病毒注射液 局部

11、注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水 安柯瑞：重組人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒 與化療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水,小分子靶點藥物,多靶點多激酶抑制劑：索拉非尼 同時抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成,抑制：酪氨酸激酶受體VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 絲氨酸/蘇氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf,小分子靶點藥物臨床應(yīng)用舉例,免疫刺激劑,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（Biological response modifiers, BRM）,一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑 作用機制：干擾細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用，或激活免疫系統(tǒng)

12、的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子 主要包括細(xì)胞或化學(xué)因子、細(xì)菌類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等,BRM臨床應(yīng)用舉例,卡介苗 （BCG） 能導(dǎo)致CK的分泌和DC的激活 臨床常通過皮膚劃痕法和皮內(nèi)注射法，膀胱腫瘤可采用膀胱內(nèi)灌注 短小棒狀桿菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厭氧桿菌，具有免疫佐劑的作用 激活M，增強溶酶體活性，誘導(dǎo)IFN和提高NK細(xì)胞活性 多糖類：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激單核巨噬細(xì)胞的增殖，增強T和NK細(xì)胞活性 免疫組織和細(xì)胞提取物：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子，免疫核糖核酸等 來源于免疫組織（胸腺、脾、淋巴結(jié)）和外周淋巴細(xì)胞 促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟和增強T 細(xì)胞對