非他汀類降脂藥的臨床應用評價課件.ppt

1、非他汀降脂藥物臨床應用評價,中南大學 湘雅二醫(yī)院 趙水平,非他汀降脂藥物,煙酸類 煙酸緩釋片 煙酸衍生物 貝特類 非諾貝特 吉非羅齊 苯扎貝特,膽固醇吸收抑制劑 丙丁酚 樹脂類 消膽胺 降膽寧 脂可平 魚油制劑 其他,煙 酸,屬水溶性維生素 劑量大（超過作為維生素用途），能明顯調(diào)節(jié)血脂代謝 二十世紀五十年代，煙酸就作調(diào)脂藥物用于臨床 目前仍然是臨床常用的四大類調(diào)脂藥物之一,煙酸降低TG作用強,抑制脂肪組織內(nèi)甘油三酯酶活性 減少游離脂肪酸釋放 抑制肝臟合成TG， 抑制VLDL合成 減少Apo B合成 促進VLDL的分解代謝 增強脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促進血漿TG的水解,煙酸升高HDL-

2、C明顯,作用機制？ 減少Apo AI分解代謝 與TG降低有關,煙酸中度降低TC和LDL-C,VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化減少 抑制肝臟合成VLDL 并促進VLDL分解 煙酸能在輔酶A（CoA）的作用下與甘氨酸合成煙尿酸，從而阻礙肝細胞利用CoA合成膽固醇。,ATP III 對煙酸的評價（一）,主要作用 降低LDL-C 525% 降低TG 2050% 升高HDL-C 1535% 副作用: 面部發(fā)紅、高糖血癥、高尿酸血癥、 上消化道不適、肝毒性。 禁忌證：肝臟疾病、嚴重痛風、消化性潰瘍。,ATP III對煙酸評價（二）,已證實的治療益處 減少主要冠脈事件 可能降低總死亡率,為什么煙酸在臨床應用不廣泛？,

3、不良反應太常見 病人耐受性差 改變劑型有可能減少不良反應發(fā)生率,煙酸（Niacin),藥物劑型 Drug Form Dose Range 立即釋放Immediate release1.53 g (crystalline) 延長釋放 Extended release12 g 持續(xù)釋放 Sustained release12 g,NIASPAN（諾之平） Pooled Efficacy Data From Two Placebo-Controlled Studies,+12,+2,+1,+2,73,Placebo,13,+20,12,8,76,1500 mg qhs,Placebo,2000 mg

4、 qhs,1000 mg qhs,Dose,0,10,3,TC,40,41,41,n,+4,+22,+18,HDL-C,0,1,28,14,21,5,TG,LDL-C,Mean Percent Change From Baseline to Week 16*,Lipid Response to NIASPAN Therapy,*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different (P 0.05) from placebo for all lipid variables shown

5、. n = number of patients at baseline. NIASPAN package insert. Miami Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Percent Change From Baseline in HDL-C:Dose-Escalation Study,30 25 20 15 10 5 0,10%,15%*,22%*,26%*,5%,% Change From Baseline,NIASPAN Placebo,* P 0.05 vs placebo. n = number of patients enrolled.,

6、NIASPAN package insert. Miami, Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Dose, mg 500 1000 1500 2000 Placebo,(n = 87),(n = 44),HATS: Percent Change in Stenosis,% ,*P=0.16 for comparison with placebo; P0.001; P=0.004. HATS=HDL-Atherosclerosis Treatment Study. Data from Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;

7、345:1583-1592.,PlaceboAntioxidantSimvastatin/Simvastatin/vitamins*niacinniacin/antioxidants,辛伐他汀與煙酸合用的安全性與耐受性,HDL-Atherosclerosis Treatment Study. （HATS）受試人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，煙酸2.4g/d, 3 年.,Zhao XQ et al. Am J Cardiol 2004;93:307,ARBITER-2,Arterial Biology for the Investigation of the T

8、reatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 降低膽固醇對動脈生物學影響的調(diào)查2,Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Circulation 2004;,ARBITER-2,隨機、雙盲、安慰劑對照研究 受試者：167名冠心病患者 患者HDL-C45 mg/dL LDL-C平均基線水平8920 mg/dL（100 mg/dL）,ARBITER-2,入選前，大部分患者(95.8%)已經(jīng)使用辛伐他汀平均4.8年，平均劑量35mg 在他汀治療基礎上，聯(lián)合使用ER煙酸1000mg/天 149（89

9、.2%）例最終完成12個月研究,安慰劑與ER煙酸組治療前后CIMT變化比較,安慰劑組：1年時CIMT增加0.044 0.011 mm（ P0.001） ER煙酸組： 1年時CIMT增加0.014 0.011 mm (P=0.23).,結(jié)論,對于確診CHD合并低HDL-C患者,在長期應用他汀的基礎上,加用緩釋煙酸治療可以延緩動脈粥樣硬化的進展.,貝特類(又稱苯氧芳酸類）,氯貝特(clofibrate)，安妥明 吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡 非諾貝特(fenofibrate)，力平之 苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他 益多酯（etofylline clofibrate), 多

10、利酯 利貝特（lifibrate)，降脂新 辛普貝特（ciprofibate）,貝特類調(diào)脂作用機制（一）,增強脂蛋白酯酶的活性。 從轉(zhuǎn)錄水平誘導脂蛋白酯酶表達。 促進VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白顆粒中甘油三酯的水解。 抑制肝細胞載脂蛋白C-（ApoC-）基因的轉(zhuǎn)錄。,貝特類調(diào)脂作用機制（二）,抑制肝臟合成甘油三酯。 抑制脂肪組織的激素敏感性酯酶，以減少游離脂肪酸的生成。 減少肝臟中VLDL的合成與分泌 。,貝特類調(diào)脂作用機制（三）,增加高密度脂蛋白合成。 促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運。 激活PPAR，誘導肝細胞載脂蛋白A-(ApoA-)和載脂蛋白A-(ApoA-)基因的表達。,纖維芳酸類（貝特

11、類）,主要作用 降低LDL-C 520% (TG正常者) 可能升高LDL-C (TG升高者) 降低TG 2050% 升高HDL-C 1020% 副作用: 消化不良、膽石癥、肌病 禁忌證: 嚴重腎病或肝病,纖維芳酸類,已證實的治療益處 減慢冠脈病變的進展 減少主要冠脈事件,貝特類調(diào)脂藥適應證（一）,原發(fā)性高甘油三酯血癥 TG2.26mmol/L(200mg /dL), TC 5.2mmol/L(200mg /dL), 首選, 單一用。,貝特類調(diào)脂藥適應證（二）,型高脂蛋白血癥 即家族性異常脂蛋白血癥（FB）。 特點：（1）VLDL升高（ VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL

12、低。 貝特類能有效地降低FB患者的TG和TC濃度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。,貝特類調(diào)脂藥適應證（三）,混合型高脂蛋白血癥 其特點為：TC和TG均升高；表現(xiàn)為VLDL-C、LDL-C濃度增高，sLDL增多，HDL-C降低。 貝特類能有效地降低血漿TC、TG和VLDL-C濃度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL顆粒。,The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial,FIELD Study Investigators. Lancet

13、2005, e-publication November 14,9,795 Patients,Fenofibrate 200 mg/day, n = 4,895,Placebo, n = 4,900,Average Follow-up: 5 Years and 500 CHD Events,FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication November 14,Study Design,5-year double blind, placebo controlled study against a background of usual

14、 care, including the option to add other lipid-modifying therapies,Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months,P = 0.16,Primary End Point,Primary End Point Adjusted for New Lipid Lowering Therapy,P = 0.01,Primary End Point : CHD Events ( Non fatal MI + CHD Death),2020/10/9,33,可編輯,Total CVD events,HR

15、 = 0.89 95% CI = (0.80 0.99) p=0.035 NNT 70,貝特類調(diào)脂藥小結(jié),貝特類藥能明顯地降低TG、升高HDL-C濃度，也能降低TC或LDL-C 對以TG升高及以TG升高為主的混合型血脂異常的患者可選貝特類藥 長期服用貝特類藥能延緩冠狀動脈粥樣硬化病變的進展，降低冠心病事件發(fā)生的危險性。 貝特類藥物降低冠心病死亡率和總死亡率仍需更多的臨床試驗證實。,依折麥布: 獨特的作用機理,依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1） 導致: 減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除 依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54% 不影

16、響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素標記的依折麥布 局限在小腸刷狀緣,膽固醇,腸內(nèi)腔,刷狀緣,腸上皮細胞,膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細胞內(nèi)處理,雙重抑制針對膽固醇的兩個來源 強效降低LDL-C,血漿膽固醇水平 取決于 合成和吸收兩方面,依折麥布（益適純）三期臨床研究單藥治療的結(jié)果: 療效,*Median percent change; *p0.01 vs. placebo Adapted from Data from Registration File, MSP; Knopp RH et al J Clin Pract 2003;

17、57(5):363368.,LDL-C,12周時從基線的平均改變,20,15,10,5,0,5,18*,+1,TG*,8*,0,HDL-C,2,+1*,依折麥布（益適純）與他汀類聯(lián)合使用 雙重抑制 強效調(diào)脂,益適純與他汀類聯(lián)合用藥與高劑量他汀比較,益適純10 mg 一天一次聯(lián)合低劑量他汀治療降低血漿LDL-C的療效與高劑量他汀相當或更佳,從基線開始的平均LDL-C 改變 %,40,20,0,60,Atorv 80 mg (n=62),54,Ezetimibe 10 mg + atorv 10 mg (n=65),53,Sim 80 mg (n=66),45,Ezetimibe 10 mg +

18、simv 10 mg (n=67),46,Lov 40 mg (n=73),30,Ezetimibe 10 mg + lov 10 mg (n=64),34,Prav 40 mg (n=69),31,Ezetimibe 10 mg + pravn 10 mg (n=71),34,普羅布考歷史回顧,最初作為食品的添加劑，有防腐作用。 1977年作為降脂藥首先在美國上市。 1981-1986年發(fā)表了兩個大規(guī)模、跨地區(qū)、多中心的臨床研究研究證明有 抗AS作用。 我國1996年正式生產(chǎn)使用。 1997年Tardif等在新英格蘭雜志上發(fā)表了著名的MVP試驗。證明其能預防PTCA后再狹窄,普羅布考的主要藥

19、理作用,降低血脂 抗氧化作用 抗動脈粥樣硬化作用 防治PTCA后再狹窄,丙丁酚的抗氧化作用是維生素E的56倍 ，是尼莫地平、維拉帕米、卡托普利的16倍、95.5倍、104倍。,Barnhart RL, et al. J Lipid Res 1989 Nov;30(11):1703-10Baumstark MW, et al. Clin Biochem 1992 Oct;25(5):395-7南京鐵道醫(yī)學院心血管研究室；南京鐵道醫(yī)學院學報，1996；15(2): 70-73,【丙丁酚：可用于臨床的最強抗氧化劑】,TC,15%,LDL-C,20%,【丙丁酚的降脂作用】,丙丁酚加速肝外組織膽固醇的清

20、除,HDL顆粒變小 HDL顆粒數(shù)量增多 HDL與SR-B1的親和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。 HDL的逆轉(zhuǎn)運效率提高 Ishigami M et al.Eur J Clin Invest,1997;27(4):285Ou J et al.Biochimica et Biophysica Acta,1998;1393:153-160Ahmed Adlouni et al.Atherosclerosis,2000;152:433-440Rinninger F etal.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19:1325-1332,試驗背景資料,M

21、VP試驗1997年首次發(fā)表第一階段研究成果，并在1996年69屆AHA學術年會做專題報告，引起轟動。 首篇MVP試驗論文發(fā)表后，MVP小組又在1998年，1999年，2001年，2002年相繼發(fā)表了4篇后續(xù)研究成果論文。,“這一新研究非常令人鼓舞，因為它是說明藥物在降低再狹窄方面有顯著作用的第一項真正設計很好的臨床試驗”。 “這一驚人的研究成果除了本身實際應用價值，更引起了有關PTCA再狹窄機制研究的挑戰(zhàn)性問題”。 Peter Libby，Brigham and Womens Hospital,Libby P,et al. N Engl J Med 1997 Aug 7;337(6):418-

22、9,作用特點（一）,對純合子型家族性高膽固醇血癥有最佳療效，可用于兒童。 消除跟腱黃瘤作用居調(diào)脂藥首位 抗氧化作用居調(diào)脂藥和抗氧化藥首位,作用特點（二）,對HDL作用獨特，促進RCT。 抗AS和預防PTCA后再狹窄作用強大。 在抗衰老作用和治療免疫性疾病方面有獨特作用。 價格便宜，副作用少。,膽酸螯合劑,中文英文 劑量范圍 消膽胺 Cholestyramine416 g 降膽胺 Colestipol520 g,膽酸鰲合物對脂質(zhì)代謝的影響,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰輔酶A,膽固醇,膽酸,膽固醇,膽酸,正常,膽酸樹脂,血漿,肝細胞,腸,乙酰輔酶A,膽酸螯合劑,主要作用 降低LDL

23、-C15-30% 升高HDL-C3-5% 可能升高TG 副作用 胃腸道不適/便秘 影響其他藥物的吸收 禁忌證 III高脂血癥 TG升高（尤其是TG400mg/dL),膽酸螯合劑,已證實的治療益處 減少主要冠脈事件 減少冠心病死亡率,【天然降血脂藥物】,主要成分姜黃素,化學名：阿魏酰甲烷 英文名：Turmeric 分子式：C21H20O6,【脂可平】,姜黃素化合物的結(jié)構式,【脂可平】,OCH3,OCH3,降血脂 清除氧自由基，抑制OX-LDL形成 遏制AS斑塊中ICAM-1表達（內(nèi)皮細胞粘附分子） 抗脂質(zhì)過氧化、及抗炎作用 抗血拴、保護內(nèi)皮細胞,藥 理 作 用,【脂可平】,降 脂 效 果,每天300毫克的脂可平可以使： TC 下降18%、 LDL-C 下降25%、 HDL-C 升高9%、 TG 下降36%、 還可以升高