成人生長激素缺乏癥診斷及治療指南解讀

1、成人生長激素缺乏癥（AGHD）診斷及治療指南解讀,AGHD的評價和治療：內分泌學會臨床實踐指南 美國內分泌學會,AGHD診斷與治療共識準則II 生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,GHD的病因,先天性,遺傳 轉錄因子缺乏 GHRH 受體基因缺乏 GH促分泌受體基因缺乏 GH基因缺乏 GH受體/受體后缺乏 Prader-Willi綜合征,美國內分泌學會,先天性,腦結構缺陷 胼胝體發(fā)育不良 視隔發(fā)育不良 空泡蝶鞍綜合征 前腦發(fā)育畸形癥 腦膨脹 腦積水 蛛網膜囊腫,獲得性,腫瘤 產期 產后 中樞神經系統(tǒng)感染 下

2、丘腦或垂體腫瘤 垂體腫瘤 顱咽管瘤 Rathkes囊腫 神經膠腫瘤/星形細胞瘤 生殖細胞瘤 轉移性腫瘤 其它,獲得性,浸潤/內芽腫瘤 Langerhans細胞增多病 肉樣疾病 腦結核 垂體炎 其它 頭顱放射治療 手術 特發(fā)性,GHD的病因推薦,患有兒童發(fā)病的生長激素缺乏癥的患者，作為生長激素治療的候選者，在成人期間應該通過再評估判斷是否為成人生長激素缺乏癥，除非他們有一些已知的突變，先天性損害，不可逆的結構損害/破壞（證據級別，高） 患有下丘腦/垂體結構損害疾病，或者經歷過這些區(qū)域的手術或放療，或者患有其它的垂體激素缺乏癥的成人患者，應該考慮診斷為繼發(fā)性生長激素缺乏癥（證據級別，高）,美國內分

3、泌學會,AGHD的臨床表現,脂肪量的相對增多； 肌肉量的相對減少； 精力下降； 生活質量下降； 這些特點是非特異性的，但在適當的臨床環(huán)境中，可能就意味著生長激素缺乏癥。,美國內分泌學會,哪些人需要篩查？,目前的建議篩查對象范圍已經在1997年建議的基礎上有所延伸，聲明指出生長激素缺乏癥的患者包括所有被證明患有下丘腦垂體疾病且有意象接受治療的人。這包括： 1) 已有下丘腦垂體疾病的跡象和癥狀的人（內分泌、身體機構和/或遺傳方面的原因） 2) 接受過頭部放療或腫瘤治療的人 3) 患有創(chuàng)傷性腦損傷或蛛網膜下腔出血的人,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分

4、泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,GHD的診斷試驗,1997年的研討會建議將ITT作為診斷試驗的選擇之一 2007年的研討會一致同意將以下試驗作為對成人有效的激發(fā)試驗： GHRH精氨酸 GHRH生長激素釋放多肽（GHRP） 胰高血糖素刺激試驗 胰島素低血糖興奮試驗具有評估下丘腦垂體軸的完整性并且刺激促腎上腺皮質激素的優(yōu)點，而結合試驗具有具有評估最大分泌量的優(yōu)點,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,GHD的診斷試驗,有三種或者三種以上垂體激素缺乏癥以及IGF-1低于參考值范圍的患者患有生長激素缺乏

5、的概率高達97%，因此不需要做激發(fā)試驗。,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,GHD的診斷試驗推薦,胰島素耐量試驗和生長激素釋放精氨酸試驗對于確診生長激素缺乏癥具有良好的敏感性和特異性。然而，對于早期（10年之內）確認為下丘腦原因的疑似生長激素缺乏癥患者（如放射原因），GHRH-精氨酸試驗可能會誤導診斷（證據級別，高）。 對于存在結構損害并表現為多發(fā)性激素缺乏的兒童的生長激素缺乏癥患者，以及已經確認的遺傳因素的患者，由于這兩種生長激素缺乏癥有不可逆的本質原因，如果生長激素中止治療至少一個月之后IGF水平較

6、低，可以無需要進一步的激發(fā)試驗診斷為持續(xù)性生長激素缺乏癥（證據級別，中等）。,美國內分泌學會,GHD的診斷試驗建議,IGF-1水平正常并不能除外生長激素缺乏癥的診斷，但是在這種情況下如果做生長激素缺乏癥的診斷必須進行激發(fā)試驗（證據級別，高）。 IGF-1水平較低，并且沒有分解代謝方面和肝臟的疾病，提示為嚴重的生長激素缺乏癥，而且這種IGF-1水平有助于鑒別那些可能受益于治療的患者（證據級別，中等）。,美國內分泌學會,GH治療的療效,在生長激素缺乏癥患者中，使用生長激素治療的療效表現在以下幾個方面： 身體組成 骨健康狀況 心血管危險因素 生活質量,美國內分泌學會,GH治療的療效推薦,生長激素缺乏

7、癥成人患者的生長激素治療可以顯著得改善患者的身體組分、運動能力，骨骼完整性和生活質量測評（證據級別，中等）。 那些生長激素缺乏的臨床和生物化學指標比較嚴重的患者更加受益于生長激素治療（證據級別，中等）。,美國內分泌學會,AGHD治療劑量調整,不建議根據體重來決定劑量 建議起始劑量分別是 年輕男性：0.2mg/天 年輕女性：0.3mg/天 老年人：0.1mg/天,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,激素的相互作用,口服雌激素會削弱生長激素的作用，從而導致對高劑量的需求，更可取的辦法是采用非口服給藥。與雌激素

8、相反，這些考慮并不適用于雄激素替代療法 生長激素和胰島素樣生長因子可以降低11-羥類固醇脫氫酶1型的活性，生長激素療法的啟動可能需要增加腎上腺皮質激素的劑量 由于生長激素能增加三碘甲狀腺素到四碘甲狀腺素的外圍轉換，生長激素替代療法可能揭示預先存在的中樞性甲狀腺功能減退，生長激素替代治療可能使甲狀腺激素替代的患者的甲狀腺激素劑量調整成為必要,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,AGHD治療療效監(jiān)測,開始替代治療之前，應當對體重身高和體重指數進行仔細的臨床檢查。 IGF-1應該至少每年測量一次。如果生長激素調

9、整，應該在劑量變化后6周內進行評估 一項安慰劑對照試驗的薈萃分析表明，心血管風險標記物例如舒張壓、脂肪量、總膽固醇和低密度脂蛋白隨著生長激素替代療法的進行而改善，因此，所有患者都應該每年測量以上心血管風險標記物 空腹血糖水平應該每年都監(jiān)測 AGHD患者QoL評估，仔細觀察力量水平、伴侶滿意度、發(fā)病天數和活力，在對治療反應進行的監(jiān)測是有價值的。,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,AGHD治療目標,停止線性生長后進行治療的目的：實現身體的全面生長發(fā)育，包括最大骨量和肌肉量的自然增長。 成人期發(fā)病的GHD的患

10、者生長激素治療替代療法的目的：改善身體成分、保存骨骼質量、正?；难芪ｋU因子、維持正常胰島素樣生長因子狀態(tài)和生理及心理功能最佳水平。,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,AGHD治療安全性,GH替代療法不會引起1型或2型糖尿病發(fā)生率的增加。如果被診斷為2型糖尿病，應該在繼續(xù)生長激素替代療法的同時，采取與對待其他任何糖尿病患者類似的措施。 目前還沒有任何證據表明GH替代療法會影響下丘腦或垂體腫瘤的復發(fā)。 目前還沒有任何證據表明成人生長激素替代治療會增加新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率或惡性腫瘤的復發(fā)率。對于任何活躍惡

11、性腫瘤患者都要停止生長激素替代療法，直到潛在癥狀得到了控制。,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,AGHD治療推薦,生長激素給藥方案應該個體化，而不應該以體重為基礎（證據級別，高）。 生長激素治療，需要從低劑量開始，然后根據臨床反應、副反應和IGF-1水平逐漸制定劑量（證據級別，高）。 生長激素的給藥，應該充分考慮患者的年齡、性別和雌激素狀況（證據級別，高）。 生長激素治療過程中，在劑量制定過程中應該每隔12個月對患者進行監(jiān)測，之后應每半年進行監(jiān)測。監(jiān)測的內容包括：副反應、胰島素水平、生長激素反應的其它相

12、關方面（證據級別，中等）。,美國內分泌學會,GH治療副反應,最常見的是液體潴留相關的副反應 感覺異常 關節(jié)僵硬 外周性水腫 關節(jié)痛 肌痛 腕管綜合征 隨著劑量的降低，大多數患者的副反應會得到改善 視網膜病變是生長激素治療的一個極少見的合并癥 對于成人生長激素缺乏癥的患者，沒有證據表明其顱內或顱外的腫瘤的復發(fā)率增加,美國內分泌學會,推薦,GH替代治療禁忌于那些有活動性惡性腫瘤的患者（證據級別，低）。 建議 患有糖尿病患者的生長激素治療可能需要抗糖尿病治療方面的調整（證據級別，中等）。,美國內分泌學會,結論,那些有治療下丘腦-垂體疾病意向的人、那些接受過頭部放療的人以及那些患有創(chuàng)傷性腦損傷或蛛網膜

13、下腔出血的人都應該接受生長激素缺乏癥檢測。 胰島素低血糖試驗、GHRH+精氨酸、 GHRH+ GHRP以及胰高血糖素試驗都是經過臨床驗證的診斷成人生長激素缺乏癥的有效激發(fā)試驗 生長激素與其他激素軸的相互作用可能會影響對甲狀腺激素、糖皮質激素、性激素的需求。 應該通過生化水平、身體成分和生活質量進行臨床評估，生活質量評估很重要但是不一定要采用調查問卷的形式。 目前還沒有證據證明生長激素替代療法會增加腫瘤復發(fā)活惡性腫瘤新發(fā)的風險。,生長激素研究學會，歐洲兒科內分泌學會，Lawson Wilkins 學會，歐洲內分泌學會，日本內分泌學會和澳大利亞內分泌學會,結論,生長激素治療已經被證實可以使生長激素缺乏癥的成人患者受益。 關鍵是確定適用個體，這些人的臨床表現提示可能存在生長激素缺乏癥。 在給予治療之前，確診生長激素缺乏癥非常重要，通常應該