慢性腎臟病骨代謝指南解讀-張凌

1、CKD-MBD治療國際共識與指南解讀,張 凌,背景關(guān)于CKD-MBD,自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎?。–KD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1. Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）,SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常

2、見的異常表現(xiàn)之一2。 PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3。,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530. Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.,SHPT的發(fā)病機制1

3、,4,SHPT在CKD患者中大量存在,A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38. WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8. M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26 Apr, 2011.,CKD患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病進展而不斷升高1,CKD：慢性腎?。籊FR：腎小球濾過率；iPTH：全段甲狀旁腺激素。,SHPT以PTH水平過度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失

4、衡為特征2。 SHPT嚴重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開始透析治療時，幾乎所有患者均有受累3。,關(guān)于CKD-MBD患者治療的國內(nèi)外指南,活性維生素D的合理應(yīng)用專家協(xié)作組 | 中國 2 活性維生素D在CKD SHPT中合理應(yīng)用的專家共識,K/DOQI | 美國 1 慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南,JSDT | 日本 3 對長期透析患者SHPT治療的臨床實踐指南,KDIGO | 國際性 4 CKD-MBD診斷、評估、預(yù)防和治療的臨床實踐指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測進行了規(guī)范， 并就如何使用Vi

5、t D、控制異常iPTH水平提出了建議。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT

6、：日本透析治療協(xié)會； KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織。,PTH、鈣、磷監(jiān)測各指南間的比較,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),PTH、鈣、磷監(jiān)測解讀：推薦的監(jiān)測起始時

7、間,K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）開始對患者的血鈣、磷、PTH等生化指標進行監(jiān)測1,2。 K/DOQI指南認為：當患者GFR低于60 ml/min/1.73m2時，血PTH水平開始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進展，在此期間，血磷、血鈣水平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。因而上述指標的監(jiān)測應(yīng)GFR降至60 ml/min/1.73m2以下時開始1。 KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期開始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開始進行CKD-MBD的檢測2。 KDIGO指南建議兒童患者的生化監(jiān)測應(yīng)從CKD

8、 2期開始1。 研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進展的兒童患者，早在CKD 2期時即發(fā)生PTH升高。 CKD-MBD兒童患者生物化學異常與兒童患者成長及心臟功能異常顯著相關(guān)。,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血鈣、血磷的目標范圍各指南間的比較,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin

9、 J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血鈣、血磷的目標范圍解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù),JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney Int

10、ernational 2009; 76 (Suppl 113) 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.,JSDT1： 推薦將血P、血鈣維持在目標范圍置于維持PTH在目標范圍更高的優(yōu)先級 使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征 KDIGO2：對高血磷的治療提出“酌情推薦”降低升高的血磷，維持正常的血鈣 尚無安慰劑對照RCT就治療高血磷是否對CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進行過研究 在某些患者中，將血磷水平降至目標水平可能難以實現(xiàn) 中國專家共識3： 要求鈣、磷水平維持在目標值范圍。 CaP應(yīng)55mg

11、2/dL2 KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動態(tài)變化，而非某一項檢測數(shù)據(jù) 血磷的波動性高于血鈣，因此CaP主要由血磷水平?jīng)Q定，其臨床實用性不大 建議對個體的血鈣和磷的水平共同評估，來指導臨床治療，而非CaP,DOPPS July 26, 2011Serum Calcium (albumin corrected),Excludes patients with albumin 7 g/dl.,Mean=,Serum Phosphorus,Mean=,元素鈣含量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 含元素鈣 250mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 含元素鈣 400mg 結(jié)合磷的

12、量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 可結(jié)合磷 45mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 可結(jié)合磷 39mg 經(jīng)計算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45 250）約為 每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39 400）的2倍 臨床研究結(jié)果表明 1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的 2 倍! 相比碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3.

13、 Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119),醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,KDOQI guideline 2003,摘自：慢性腎臟?。巴肝觯┑呐R床實踐指南 王海燕 王梅 P360頁 表22 圖中紅色虛線表示K/DOQI對含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣每日所攝入量的限制值：1500mg/日,-1800mg,-1000mg,1800mg,1500mg,1200mg,1000mg,180mg,175mg,270mg,117mg,醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,在含相等量的元素鈣情況下： 碳酸鈣結(jié)合了(4339mg)磷， 醋酸鈣卻結(jié)合了

14、其2倍多的磷！ (10623mg),P0.05,Mai ML, et al. Kidney international.1989; 36:690-695,醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,PTH水平的目標范圍各指南間的比較,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期 或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic

15、Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113) K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標范圍的差異,iPTH既是甲狀旁腺功能指標，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項指南均采用血iPTH作為重要的評價指標。 除KDIGO外，其他指南均對患者的iPTH指定了明確且相對較窄的目標范圍1-4。CKD 5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標范圍最廣。 K

16、/DOQI指南中CKD 5期患者的目標PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預(yù)測低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。 該目標的制定使用了Nichols iPTH測定方法，但該方法將不再使用4 KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300 pg/ml的范圍內(nèi)時并不總能預(yù)測潛在的骨組織學或骨折，尤其在單獨使用該指標時更是如此4,5,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎

17、臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113). K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,血液透析患者，n=27 404,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：無統(tǒng)計學顯著性。 圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Di

18、alysis 2008; 12(1):49-54.,PTH水平的目標范圍解讀：JSDT指南 iPTH目標水平的界定：3年縱向研究,DOPPS July 26, 2011Serum PTH,Mean=,Restricted to patients with PTH values 3000 pg/mL,PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 KDIGO指南,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99. Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May)

19、: 773-779, 2010.,RCT：隨機對照試驗,維生素D（Vit D）水平的監(jiān)測K/DOQI指南與KDIGO指南的比較,觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，CKD患者Vit D缺乏或不足可能導致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監(jiān)測1。,K/DOQI指南與KDIGO指南對于25(OH) D的建議比較2,3,Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010. K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Sup

20、pl 3 (October), 2003. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),SHPT治療建議K/DOQI指南,不能有效降低血PTH水平； 血清總鈣9.5 mg/dl， 且血磷4.6 mg/dl,CKD 3-4期,CKD 5期或透析,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.,SHPT治療建議中國專家共識,專家共識建議的SHPT治療原則,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov

21、. 2005, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過相應(yīng)目標范圍（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）時，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。,SHPT治療建議JSDT指南,JSDT控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實踐指南,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,SHPT治療建議KDIGO指南,重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù),CKD 3-5

22、期患者,CKD 5D患者,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,Percent of Patients with Prior Parathyroid Surgery,*Number of patients with non-missing for Prior Parathyroid Surgery. Data for comparison countries are from the initial prevalent cross-section of patients at each facility, DOP

23、PS 4 (2009-2011).,活性VitD治療SHPT K/DOQI指南,活性Vit D治療的適用情況： 活性Vit D制劑： 骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。 應(yīng)用活性Vit D治療時，應(yīng)綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平，任意上述指標發(fā)生改變時均建議調(diào)整治療劑量。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003.,活性VitD治療SHPTJSDT指南,透析患者開始活性Vit D治療的時機： iPTH水平遠高于目標范圍的上限，同時血磷、血鈣均低于目標水平的上限。 如果血磷、血鈣在目標范圍

24、內(nèi)，且iPTH水平在活性Vit D大劑量間歇治療后維持在目標范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性Vit D制劑或其類似物進行維持治療。 僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH水平同時維持在目標范圍內(nèi)時，才能判定活性Vit D治療成功。,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,活性VitD適應(yīng)證 KDIGO指南,骨化三醇或Vit D類似物對CKD 3-5D期患者的作用 改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡 減少SHPT發(fā)生和進展的風險 Vit D的適應(yīng)證 CKD 3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit D類似物、鈣激動劑、或鈣激動劑與骨化三醇/Vit D類似物聯(lián)合用藥。 CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下時，減少或停用骨化三醇、Vit D類似物和/或鈣激動劑。 有高