臨床藥理學第19章高血壓藥.ppt

1、第19章 抗高血壓藥,主要內(nèi)容,血壓與高血壓 高血壓的治療原則 常用抗高血壓藥物 抗高血壓藥的合理應用,第一節(jié) 概述,成人血壓140/90mmHg 發(fā)病率 15%20%分型：原發(fā)性（原發(fā)性高血壓） 90%繼發(fā)性（癥狀性高血壓） 10%,高血壓,并發(fā)癥,心衰 冠心病 腦血管意外 腎衰竭,抗高血壓藥物應用的原則,(1)應用最低劑量 (2)及時換藥 (3)使用長效藥物 (4)合理的聯(lián)合用藥,第二節(jié) 常用抗高血壓藥物,抗高血壓藥物的分類,1利尿藥 如氫氯噻嗪等。 2交感神經(jīng)抑制藥 （1）中樞性降壓藥 如可樂定、利美尼定等。（2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥 如樟磺咪芬等。（3）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥 如利舍平、

2、胍乙啶等。（4）腎上腺素受體阻斷藥 如普萘洛爾等。 3腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制藥（1）ACE抑制藥 如卡托普利等。（2）血管緊張素（Ang）受體 (AT1)阻斷藥 如氯沙坦等。（3）腎素抑制藥 如瑞米吉侖等。 4鈣拮抗藥 如硝苯地平等。 5血管擴張藥 如肼屈嗪和硝普鈉等。,氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)降壓機制 短期：排Na+利尿，細胞外液和血容量。長期：排Na+致血管平滑肌內(nèi)Na+，Na+-Ca2+交換，Ca2+，血管平滑肌舒張；對NA反應性。,一、利尿藥,臨床應用,輕度高血壓：氫氯噻嗪12.525mg中、重度高血壓：合用其他降壓藥。噻嗪類是降壓治療的基礎藥物之

3、一，多與其他降壓藥合用，可減少后者劑量，減少不良反應。,不良反應,長期用可致電解質(zhì)紊亂、產(chǎn)生低血K+、低血Na+、低血Cl-、低血 Mg2+、低血容量；長期或大量使用可致代謝紊亂，如引起高尿酸血癥、高血糖及高脂血癥。,呋塞米(furosemide) 高血壓危象及伴腎功不良的高血壓。托拉塞米（torasemide）用于輕度至中度高血壓的治療。降壓療效與氫氯噻嗪相似，不良反應較少。吲達帕胺（indapamide）用于輕、中度高血壓，伴有浮腫者更適宜。不引起血脂改變。,二、受體阻斷藥,常用藥物普萘洛爾(propranolol)美托洛爾(metoprolol)阿替洛爾(atenolol),降壓特點,生

4、效緩慢、降壓平穩(wěn)； 用量個體差異大； 長期用藥可逆轉(zhuǎn)左心室肥； 不致水鈉潴留，無耐受性。,降壓機制,阻斷心臟1受體，心排血量 。阻斷腎小球旁細胞1受體，腎素釋放 ，RAS活性 。阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2受體，NA釋放 。阻斷中樞受體，外周交感活性 。促進PGI2合成。,臨床應用,各型高血壓。 對伴有高心排血量及高腎素活性者，伴CHF、AMI、 心絞痛、糖尿病患者療效較好。,普萘洛爾（propranolol）,體內(nèi)過程： 口服吸收完全，肝首關消除顯著，生物利用度約為25，且個體差異較大。t1/2約為4 h，但降壓作用持續(xù)時間較長。,臨床應用,用于各種高血壓，可作為抗高血壓的首選藥單獨應用

5、，也可與其他抗高血壓藥如利尿藥、ACE抑制藥、鈣拮抗藥、血管擴張藥合用。對心排血量及腎素活性偏高者療效較好，高血壓伴有心絞痛、偏頭痛、焦慮癥等選用受體阻斷藥較為合適。不引起直立性低血壓，較少引起頭痛和心悸，與利尿藥合用對多數(shù)高血壓患者有效。,不良反應與禁忌,升高血漿三酰甘油水平，降低HDL-膽固醇。 長期應用后驟然停藥，可使血壓反跳性升高，心絞痛加劇，甚至誘發(fā)急性心肌梗死。 普萘洛爾禁用于哮喘、病態(tài)竇房結(jié)綜合征及房室傳導阻滯患者。,納多洛爾（nadolol）,作用機制與普洛萘爾相似，但作用比普萘洛爾強24倍。對心肌抑制較弱。一次口服降壓作用可維持24 h。,阿替洛爾（atenolol）,降壓機

6、制與普萘洛爾相同，但對心臟的1受體有較大的選擇性，而對血管及支氣管的2受體的影響較小。但較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的2受體也有作用。無膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)在擬交感活性。,拉貝洛爾（labetalol）,在阻斷受體的同時尚有輕度的受體阻斷作用。其中阻斷1和2受體程度相似，對1受體作用較弱，對2受體則無作用。 適用于各種程度的高血壓及高血壓急癥、妊娠期高血壓、嗜鉻細胞瘤、麻醉或手術(shù)時高血壓。合用利尿藥可增強其降壓效果。,卡維地洛（carvedilol）,為、受體阻斷藥，阻斷受體的同時具有舒張血管作用（與其阻斷血管突觸后1受體有關）。其降壓主要是由外周血管阻力降低所致。 用于治療輕度及中度高血壓，或

7、伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者。,三、鈣拮抗藥,常用藥物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine）,降壓特點,降壓確切，并可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。 苯地平可反射性興奮交感，心率，不宜用于伴心肌缺血者。,降壓機制,通過作用于細胞膜L型鈣通道，抑制Ca2+從細胞外進入細胞內(nèi)，減少細胞內(nèi)Ca2+含量而松弛血管平滑肌，進而降低血壓。,硝苯地平（nifedipine）,口服易吸收，生物利用度為65，t1/234 h。主要在肝代謝，少量以原形藥從腎排出。 對輕、中、重度高血壓均有降壓作用，亦適用于合并有心絞痛或腎疾病、糖尿病、哮喘、高脂血癥及

8、惡性高血壓患者。 可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及死亡率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血壓患者。,硝苯地平（nifedipine）,為第二代鈣拮抗藥，作用與硝苯地平相似，但對血管松弛作用較硝苯地平強，降壓作用溫和而持久，適用于各型高血壓。,氨氯地平（amlodipine）,為第三代鈣拮抗藥，t1/2長達4050h，作用與硝苯地平相似，但降壓作用平緩，持續(xù)時間較硝苯地平明顯延長。,四、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,常用藥物： 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril) 賴諾普利（lisinopril）,降壓特點,降壓穩(wěn)定、可靠（15%25%）。 不伴有反射性心率加快。 不影響電

9、解質(zhì)和脂質(zhì)代謝，并提高機體對 胰島素的敏感性。 保護腎，腎小球損傷。 防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心血管重構(gòu)。 提高生活質(zhì)量，降低死亡率。,降壓機制,1.血漿ACE Ang ，使外周阻力。 2.局部組織ACE （1）血管中Ang，防止血管平滑肌增生 和血管重構(gòu)，改善動脈順應性。 （2）腎組織中Ang，醛固酮分泌， 血容量。 3.緩激肽降解，促擴血管物質(zhì)生成 （ NO和PGI2）。,卡托普利（captopril）,體內(nèi)過程: t1/2為23 h。生物利用度約為70%。本品部分在肝代謝，主要從尿排出，約40%50%為原形藥，其余為代謝物。卡托普利小部分在肝、腎中進行甲基化，大部分在血中氧化為二硫化物而失

10、活。腎功能不全者會發(fā)生藥物蓄積，乳汁中有少量分泌，不透過血腦屏障。,臨床應用,適用于各型高血壓，是抗高血壓治療的一線藥物之一。 約60%70%患者單用本品能使血壓控制在理想水平。 尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、 心力衰竭及急性心肌梗死后的高血壓患者，可明顯改 善生活質(zhì)量。與利尿藥及受體阻斷藥合用于重型或 頑固性高血壓療效較好。,不良反應,1.首劑現(xiàn)象，產(chǎn)生低血壓。 2.頑固性干咳和支氣管痙攣 ，可能是抑制緩激肽 P物質(zhì)代謝，導致這些物質(zhì)在肺血管床蓄積。 3.高血鉀。 4.腎功能損害。 5.血管神經(jīng)性水腫。 6.其他不良反應有青霉胺樣反應如皮疹、嗜酸細胞增多、瘙癢、胃痛、口腔潰

11、瘍、味覺減退、白細胞減少、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝功損害等。,藥物相互作用,抗酸藥可降低生物利用度；非甾體類抗炎藥能抑制PGI2合成，合用減弱其降壓作用。補鉀及合用留鉀利尿藥可誘發(fā)高血鉀?？ㄍ衅绽稍黾拥馗咝裂帩舛龋黾訉e嘌醇的過敏反應。,依那普利（enalapril）,體內(nèi)過程: 依那普利為前體藥，在體內(nèi)被肝脂酶水解轉(zhuǎn)化為依那普利拉（enalaprilat），能與轉(zhuǎn)換酶持久結(jié)合而發(fā)揮抑制作用?？诜蠹s1 h依那普利血藥濃度達峰值，活性產(chǎn)物依那普利拉34 h達血藥濃度峰值，68 h達Emax，作用持續(xù)約1224 h。依那普利的t1/2為1.3 h，依那普利拉為5.935 h。,藥理作用與臨床應

12、用,降壓機制與卡托普利相似，但抑制ACE的作用較卡托普利強10倍。能降低總外周血管阻力，增加腎血流量。主要用于高血壓的治療。,賴諾普利（lisinopril）,口服吸收較依那普利稍慢。生物利用度約為25%50%?？诜? h血藥濃度達峰值，在46 h出現(xiàn)最大降壓作用。降壓作用可持續(xù)24 h左右。,貝那普利（benazepril）,為前體藥，口服后在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘呢惸瞧绽╞enazeprilat）。生物利用度約28%。蛋白結(jié)合率為95%?？诜?2 h血藥濃度達峰值。本品主要由腎排泄。t1/2為2122 h。降壓作用可持續(xù)24 h。,其他轉(zhuǎn)化酶抑制藥,ACE抑制藥還有福辛普利（fosin

13、opril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）、培哚普利（perindopril）和西拉普利（cilazapril）等。它們均為前體藥，其共同特點是長效，每天只需服用一次。作用及臨床應用同依那普利。,二、腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制藥,(一) 腎素抑制藥 依那吉侖(enalkiren) 瑞米吉侖(remikiren) 抑制腎素,使血管緊張素原不能轉(zhuǎn)為血管緊張素 和血管緊張素。,五、AT1受體阻斷藥,常用藥物： 氯沙坦（losartan) 纈沙坦（valsartan) 伊白沙坦（erbsartan),作用與機制,選擇性阻斷AT1受體，阻止不同代謝途徑生成 的Ang與

14、AT1結(jié)合，抑制Ang對血管的作用。 血管阻力，血容量，血管肥厚，改善血 管反應性。,氯沙坦（losartan）,體內(nèi)過程 口服吸收迅速，生物利用度約33%。氯沙坦本身的 t1/2約2 h，但其降壓作用可持續(xù)24 h，是因為其在 體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物EXP-3174的t1/2為69 h。,臨床應用,氯沙坦可用于輕、中度高血壓，適用于不同年齡的高血壓患者，對伴有糖尿病、腎病和慢性心功能不全患者有良好療效。,不良反應,可引起低血壓、腎功能障礙和高血鉀癥等，有低血壓及腎功能障礙時尤易發(fā)生。 不宜用于妊娠中、晚期。早期妊娠一旦確診應盡早停止使用。,抗高血壓藥的合理應用,藥物治療的目標：穩(wěn)定地降低血壓

15、，更要減輕或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。 治療新概念： 有效治療與終生治療；保護靶器官； 平穩(wěn)降壓； 個體化治療。HOT研究：抗高血壓治療的目標血壓：138/83mmHg,研究資料,高血壓者收縮壓每降低1014mmHg，舒張壓每降 低56mmHg，腦卒中降低2/5，冠心病降低1/6， 人群中總的主要心血管事件降低1/3。,高血壓用藥原則,1.根據(jù)高血壓程度選藥 選用一線降壓藥：利尿藥、受體阻斷藥、 ACEI、ARB及鈣拮抗藥。 輕、中度高血壓初始用單藥治療，效果不好時，可二聯(lián)用藥。如：合用利尿藥；ACEI+CCBs 受體阻斷藥+CCBs長效優(yōu)于短效，降壓持續(xù)、平穩(wěn)可保護靶器官。,2.根據(jù)合并癥選藥,合并竇