第15章治療癲癇病藥物【嚴選材料】

1、抗癲癇藥,1,應(yīng)用參考,癲癇,癲癇 是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高, 產(chǎn)生陣發(fā)性高頻異常放電, 并向周圍擴布而引起的大腦功能失調(diào)綜合征。 病因 原發(fā)性：特發(fā)性或隱源性癲癇。病因不明。 繼發(fā)性： 腦內(nèi)疾?。耗X先天性疾病、腦外傷、顱內(nèi)感染、腦血管病、腦內(nèi)腫瘤、腦出血等。 腦外疾?。耗X缺氧、代謝疾病、中毒、心血管疾病、過敏或變態(tài)反應(yīng)、系統(tǒng)性疾病等。,2,應(yīng)用參考,癲癇,類型 1 部分性發(fā)作: 大腦局部異常放電，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀。 (1)簡單部分性發(fā)作: 局灶性癲癇(或局限性發(fā)作), 只表現(xiàn)為局部肢體運動或感覺障礙, 發(fā)作不超過1分鐘, 意識多不受影響; (2)復雜部分性發(fā)作: 精神運動性發(fā)

2、作, 相當于顳葉癲癇, 主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常, 伴有意識障礙, 發(fā)作持續(xù)時間長短不一。,3,應(yīng)用參考,2 全身性發(fā)作: 異常放電累及全腦, 意識喪失。 (1)強直陣攣性發(fā)作: 又稱大發(fā)作。 病人在叫一聲，突然意識喪失, 摔到在地, 口吐白沫，牙關(guān)緊閉, 四肢抽搐, 出現(xiàn)全身肌肉強直性痙攣, 約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣, 持續(xù)數(shù)分鐘。如發(fā)作頻繁, 間歇期短, 患者持續(xù)昏迷, 則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。 (2)失神性發(fā)作: 即小發(fā)作, 以突然神志喪失為主要表現(xiàn), 持續(xù)520秒鐘,不出現(xiàn)抽搐, 清醒后對發(fā)作無記憶。 (3)肌陣攣性發(fā)作: 突然、短暫、快速的肌肉收縮, 可遍及全身, 也可局限于面部、軀干或四肢。

3、,4,應(yīng)用參考,附錄：國際癲癇發(fā)作分類法,1.癲癇持續(xù)狀態(tài) (1)全身強直-陣攣性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)； (2)失祌發(fā)作持續(xù)狀態(tài)； (3)復雜部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)； (4)部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)。 2.在某些選定情況下發(fā)生的發(fā)作 (1)反射性發(fā)作； (2)各種誘發(fā)因素引起的發(fā)作(如飲酒疲勞、情緒等) (3)周期性發(fā)作(如月經(jīng)、覺醒睡眠周期),5,應(yīng)用參考,抗癲癇藥(antiepileptics),作用機制 抑制病灶神經(jīng)元過度放電； 作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴散。,6,應(yīng)用參考,苯妥英鈉(phenytoin sodium),藥動學 大侖丁(Dilantin) 吸收：慢而且不規(guī)則, 不同制劑

4、的生物利用度顯著不同, 且有明顯的個體差異； 分布：脂溶性高, 易透過血腦屏障, 腦中濃度高?？稍谥尽⒓∪?、肝等組織中儲存。血漿蛋白結(jié)合率 90% 代謝：主要經(jīng)肝藥酶羥化代謝(95%)。 常用劑量時個體差異較大, 并注意藥物相互作用，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。,7,應(yīng)用參考,苯妥英鈉(phenytoin sodium),作用機制 苯妥英鈉可抑制Na+、Ca2內(nèi)流, 從而穩(wěn)定膜電位, 阻止癲癇病灶異常放電的擴散而達到治療。 大劑量抑制K外流, 延長動作電位時程和不應(yīng)期, 抑制神經(jīng)末梢對GABA(-氨基丁酸)的攝取, 誘導GABA受體增生, 間接增強GABA的作用, 使Cl-內(nèi)流而致超極化, 抑制高頻

5、放電。,8,應(yīng)用參考,9,應(yīng)用參考,苯妥英鈉(phenytoin sodium),作用和用途 1 抗癲癇: 強直陣攣性發(fā)作為首選藥；部分性發(fā)作有效；失神性無效, 有時甚至使病情惡化。 2 抗外周神經(jīng)痛: 對三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛。 3 抗心律失常: 強心甙過量中毒所致心律失常的首選藥。 苯妥英的治療窗為1020g/ml(4080 mol/L) 藥物相互作用 強的肝藥酶誘導劑 使在肝臟代謝的藥物作用減弱：卡馬西平、口服抗凝劑等； 抑制肝藥酶的藥物可增加苯妥英的濃度：磺胺藥、異煙肼、雙香豆素、氯丙嗪等； 能降低苯妥英濃度的藥：葉酸、乙醇、卡馬西平、苯巴比妥等,10,應(yīng)用參考,苯妥英鈉(ph

6、enytoin sodium),禁忌證 妊娠期慎用；肝、腎功能不全時慎用。 不良反應(yīng) 1 局部刺激: 強堿性, 局部刺激大, 口服引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等, 飯后服可減輕; 靜脈注射可致靜脈炎。 2 牙齦增生: 多見于青少年和兒童, 長期服用者發(fā)生率20%, 干擾膠原代謝引起結(jié)締組織增生。 3 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng): 血藥濃度大于20g/ml出現(xiàn)眼球震顫, 復視等。嚴重者共濟失調(diào)、精神錯亂。,11,應(yīng)用參考,苯妥英血藥濃度與毒副作用的關(guān)系,眼震顫,共濟失調(diào),精神改變,12,應(yīng)用參考,苯妥英鈉(phenytoin sodium),4 血液及造血系統(tǒng): 長期服用可致葉酸缺乏, 發(fā)生巨幼紅細胞性貧血

7、, 也可引起粒細胞和血小板減少以及再生障礙性貧血, 應(yīng)定期檢查血象。 5. 其他： 低血鈣：誘導VD代謝加速，骨軟化癥 女性多毛，男性乳房增大 致畸作用 房室傳導阻滯：靜脈注射過快,13,應(yīng)用參考,苯巴比妥(phenobarbital),藥理作用 抑制病灶內(nèi)細胞的興奮性和異常高頻放電； 提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常放電向周圍組織的擴散, 增加實驗動物腦內(nèi)GABA含量。 臨床應(yīng)用 強制陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選。 復雜部分性發(fā)作有效, 小發(fā)作無效。 藥物相互作用 可誘導肝微粒體酶。,14,應(yīng)用參考,卡馬西平(carbamazepine, 酰胺咪嗪 ),藥理作用 膜穩(wěn)定作用, 能降

8、低神經(jīng)細胞摸對Na和K的通透性, 從而降低細胞的興奮性, 延長不應(yīng)期。 臨床應(yīng)用 1 復雜部分性發(fā)作首選, 強直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有效。 2 治療外周神經(jīng)痛： 療效優(yōu)于苯妥英鈉。 3 抗躁狂： 有一定療效, 可用于治療鋰鹽無效者, 或與鋰鹽合用治療燥狂癥。,15,應(yīng)用參考,丙戊酸鈉(sodium valproate),藥理作用 抑制Na通道 增加GABA含量 增強腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性, 抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶, 從而使GABA合成增加, 降解減少，增強GABA的突觸后抑制作用, 阻止異常放電的擴散。 臨床應(yīng)用 為廣譜抗癲癇藥。 失神性發(fā)作, 優(yōu)于乙琥胺, 為首選藥之一。 強直陣攣性發(fā)作和

9、難治性癲癇也有一定療效。,16,應(yīng)用參考,其他,乙琥胺 僅對失神發(fā)作有效, 為首選藥。作用與阻斷Ca2+通道有關(guān)。 地西泮(安定) 地西泮靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài), 為首選藥,17,應(yīng)用參考,治療原則,(一)一般治療原則 1.生活應(yīng)有規(guī)律，避免過勞、睡眠不足、情緒激動；避免辛辣、刺激性食物，戒煙戒酒。 2.避免從事在發(fā)作時可能受到傷害的職業(yè)和運動。 3.除發(fā)作過于頻繁或有明顯精神障礙外，應(yīng)讓患者繼續(xù)學習或工作。 4.確定是否用藥：由于人一生中偶發(fā)一至數(shù)次癲癇發(fā)作（包括狀態(tài)關(guān)聯(lián)性發(fā)作）的機會高達5，并不需要AEDs治療。,18,應(yīng)用參考,(二)藥物治療原則 1.病因治療：腦內(nèi)占位性病變等進行手術(shù)

10、；低血糖等代謝紊亂予以糾正；Vit B6缺乏予以補充。 2.藥物治療 (1)早期治療：治療越早越好。 以下情況可暫緩給藥： 首次發(fā)作，有明顯環(huán)境因素，腦電圖正常； 每次發(fā)作間隔大于12個月以上者。 (2)藥物的選擇：根據(jù)發(fā)作類型來選擇療效高、毒性小、價格低廉的藥物。,19,應(yīng)用參考,癲癇的主要類型與可供選擇的藥物,20,應(yīng)用參考,(3)單一用藥和聯(lián)合用藥： 單一用藥為宜，療效可行，便于觀察藥物的副作用，可減少慢性中毒。 聯(lián)合用藥： 單一用藥治療增量后效果不滿意時； 確認為難治性癲癇、非典型小發(fā)作、嬰兒痙攣以及混合性發(fā)作用。 合并用藥一般限于兩種，最好不超過3種藥物； 避免使用兩種化學結(jié)構(gòu)類同、

11、藥理作用相同(如苯巴比妥和撲癇酮)、毒副作用相似的藥物(如氯硝地泮和苯巴比妥),21,應(yīng)用參考,(4)藥物劑量的調(diào)整及使用方法： 從低劑量開始，耐受后再緩慢加量，直至完全控制發(fā)作或產(chǎn)生毒性反應(yīng)；藥物達顯效時間一般為12周； 由于個體對藥物的代謝差異，故需TDM；當藥量增加至有效濃度上限仍無效時，則應(yīng)更換新藥。 (5)換藥原則： 當某種藥物經(jīng)過一定時間應(yīng)用(不少于12個月)確認無效；毒性反應(yīng)明顯時。 逐步替換：達到穩(wěn)定血濃度所需的時間一般為半衰期的57倍，至少有37天作為過渡時間。切忌突然停藥和更換藥物，否則會使癲癇發(fā)作加頻，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,22,應(yīng)用參考,(6)減量或停藥原則： 原發(fā)性

12、大發(fā)作和簡單部分性發(fā)作，在完全控制25年后；失神小發(fā)作在完全控制1年后可考慮停藥；復雜部分性發(fā)作多需長期或終身服藥； 腦電圖異常無改善或腦部病變處于活躍期不停藥； 青春期應(yīng)持續(xù)至青春后再考慮停藥。 停藥過程：全身強直-陣攣性發(fā)作不少于1年；失神發(fā)作不少于6個月。如有復發(fā)，則需恢復原藥量。 停藥前應(yīng)緩慢減量，病程越長，劑量越大，用藥越多，減量越要緩慢。,23,應(yīng)用參考,抗驚厥藥,驚厥是中樞神經(jīng)過度興奮所致, 表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮。 常用藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮等。 硫酸鎂(magnesium sulfate) 鎂是細胞內(nèi)重要的陽離子, 在神經(jīng)沖動的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性的維持方面基本上是一抑制性離子。血漿中Mg2+低于正常值時, 出現(xiàn)神經(jīng)及肌肉組織的興奮性升高, 而Mg2+濃度升高時, 可致中樞抑制和肌肉松弛。 Mg2+的這種作