急性肝衰竭病情評估與處理

1、第二十一章急性肝衰竭病情評估與處理急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是由多種原因?qū)е碌母闻K突然而嚴(yán)重的損傷而出現(xiàn)的臨床癥候群，以進行性膽紅素升高、凝血機制障礙以及意識改變?yōu)橹饕卣鳎∷缆蕵O高。重視分析急性肝衰竭的臨床資料，及早識別和及時治療逐漸出現(xiàn)肝衰竭的患者，進一步加強重癥監(jiān)護和加快肝移植篩選決策，都將有助于改善患者預(yù)后及其生活質(zhì)量。一、臨床資料分析（一）定義與分類根據(jù)美國肝病研究學(xué)會急性肝衰竭推薦意見，急性肝衰竭最為廣泛接受的定義為：既往無肝硬化者在26周內(nèi)出現(xiàn)由肝功能惡化導(dǎo)致的凝血功能異常凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比（INR）1.5及任何程度的意識改變（腦?。?。對于W

2、ilson病、HBV垂直感染或自身免疫性肝炎患者，如果疾病在26周內(nèi)發(fā)現(xiàn)，即使有肝硬化的可能，也可包括在ALF之內(nèi)。曾經(jīng)用于描述ALF的其他名詞還有：暴發(fā)性肝衰竭、暴發(fā)性肝炎、暴發(fā)性肝壞死等。急性肝衰竭的名稱是由OGrady及其同事于1993年提出，目前仍然用于描述成人的嚴(yán)重急性肝損傷。他們根據(jù)患者出現(xiàn)黃疸到肝性腦病阿生之間的間隔時間將ALF進一步分為超急性、急性和亞急性（分別為01周，14周，412周）3類，并且指出肝性腦病的發(fā)生機肝損傷后意識狀態(tài)的改變在判斷疾病預(yù)后中的重要地位。這個分類具有重要的臨床意義，有助于確定急性肝衰竭的病因、預(yù)測可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及判斷預(yù)后（表21-1）。Bernu

3、au等提出的分類方法也獲得認可，他們同樣依據(jù)黃疸出現(xiàn)到肝性腦病發(fā)生之間的間隔時間將ALF分為暴發(fā)性和亞暴發(fā)性肝衰竭（分別為2周和2周3月）2種類型。這種分類有利于更早一些時候警醒臨床醫(yī)師肝炎惡化進展的危險并因此進行肝移植。表21-1 急性肝衰竭三種亞型的分類、臨床特征和預(yù)后超急性急性亞急性黃疸到腦病的時間凝血障礙嚴(yán)重程度黃疸嚴(yán)重程度顱內(nèi)高壓程度不進行急診肝移植的存活率典型的病因01周+好對乙酰氨基酚，甲肝和戊肝14周+中等乙肝412周+/差其他藥物誘導(dǎo)的肝損傷注：+=高度嚴(yán)重性，+=中度嚴(yán)重性，+=低度嚴(yán)重性，+/=存在或不存在在幼兒中，臨床可能不出現(xiàn)或者直至疾病后期才出現(xiàn)腦病，因此不應(yīng)根據(jù)腦

4、病的癥狀來定義該病，僅有的依據(jù)是肝損傷導(dǎo)致的凝血功能障礙。（二）病因在我國，引起急性肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是HBV），而在歐美國家，藥物是引起急性肝衰竭的主要原因。（表21-2）表21-2 急性肝衰竭的病因常見或較常見少見或罕見肝炎病毒：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒其他病毒：巨細胞病毒、EB病毒、腸道病毒等藥物及肝毒性物質(zhì)：異煙肼、利福平、對乙酰氨基酚、抗代謝藥、化療藥物等酒精、毒蕈等細菌及寄生蟲等病原體感染嚴(yán)重或持續(xù)感染（如敗血癥、血吸蟲病等）妊娠急性脂肪肝自身免疫性肝病代謝異常：肝豆?fàn)詈俗冃?、遺傳性糖代謝障礙等缺血缺氧、休克、充血性心力衰竭等肝移植、部分肝切除、肝臟腫瘤先

5、天性膽道閉鎖其他：創(chuàng)傷、輻射等（三）病情評估對于出現(xiàn)中到重度的急性肝炎癥狀的患者，應(yīng)立即進行詳盡的病史采集、細致的體格檢查、全面的實驗室檢測，以便早期對患者做出初始評估。如果凝血酶原時間延長46秒或更多（INR1.5）以及出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的任何證據(jù)，則急性肝衰竭的診斷成立，必須立即住院治療，并實施重癥監(jiān)護。由于急性肝衰竭病情發(fā)展迅速，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭并伴有難以預(yù)測的并發(fā)癥，因此要求醫(yī)生對病情危急的病例要迅速作出決定，是否進行唯一確定有效的治療方法-急性肝移植，在初始評估過程的早期就應(yīng)與移植中心聯(lián)系和計劃轉(zhuǎn)送合適的ALF患者。病史采集應(yīng)該包括對可能暴露于各種病毒感染、毒素、藥物等相關(guān)

6、病史的回顧，如果存在嚴(yán)重腦病，病史則完全由家人提供或無法得到，這種情形下，可能難以了解患者對毒物/藥物的攝入情況。體格檢查必須包括對精神狀態(tài)的仔細評估和記錄，對肝病相關(guān)體征的發(fā)現(xiàn)，如黃疸、右上腹壓痛等。肝臟無法觸到或肝濁音區(qū)縮小提示大量肝細胞壞死導(dǎo)致的肝臟體積縮?。欢诓《拘愿窝自缙?、惡性腫瘤浸潤、充血性心力衰竭或布-加綜合征則可能出現(xiàn)肝臟腫大。急性肝衰竭患者應(yīng)該缺乏肝硬化的病史和體征。若存在肝硬化病史和體征多提示有潛在慢性肝病，其處理與ALF有顯著差異。初始的實驗室檢查必須充分全面，以評價急性肝衰竭的病原學(xué)與嚴(yán)重程度。除凝血系列外，早期檢測項目還包括常規(guī)生化（尤其是血糖，以及時發(fā)現(xiàn)低血糖并糾

7、正）、動脈血氣、全血細胞計數(shù)、血型檢測、對乙酰氨基酚水平檢測以及其他藥物或毒物的篩查，肝炎病毒血清學(xué)檢測、血漿銅藍蛋白（疑有肝豆?fàn)詈俗冃裕?、自身免疫?biāo)志（ANA、SSMA、免疫球蛋白）、妊娠試驗（女性）、淀粉酶、脂肪酶、血漿氨測定等（表21-3）。當(dāng)懷疑有自身免疫性肝炎、惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移、淋巴瘤或單純皰疹病毒性肝炎時，可能需要進行肝臟活檢以明確診斷，由于肝衰竭患者的凝血功能嚴(yán)重降低，通常選擇經(jīng)頸靜脈肝臟穿刺。腦病I或II級患者應(yīng)該做好轉(zhuǎn)入移植中心治療的準(zhǔn)備。表21-3 初始的實驗室檢查檢查項目檢查項目凝血酶原時間/INR血生化鈉，鉀，氯，碳酸氫鹽，鈣，鎂，磷酸鹽血糖AST，ALT，堿性磷酸酶，G

8、GT，總膽紅素，白蛋白尿素氮，肌酐動脈血氣動脈乳酸鹽全血細胞計數(shù)血型檢測對乙酰氨基酚水平毒理學(xué)檢測病毒性肝炎血清學(xué)檢測 甲肝抗體IgM，乙肝表面抗原、核心抗體IgM，丙肝抗體，戊肝抗體血漿銅藍蛋白水平妊娠試驗（女性）血漿氨自身免疫系列ANA，ASMA，免疫球蛋白HIV檢測淀粉酶和脂肪酶評估急性肝衰竭的預(yù)后在決定是否需要肝移植以及確定移植時機方面十分必要，如肝移植實施過早，可能在并不必要時進行了移植，如果實施太晚，因狀況惡化而導(dǎo)致的不良后果的風(fēng)險就會增加。急性肝衰竭（需要或不需要肝移植）的預(yù)后決定于很多因素（性別、年齡肝衰竭的病因、入院時臨床以及生化狀態(tài)、疾病進展期肝性腦病的程度、凝血酶原時間、

9、INR、凝血因子V水平、腎功能、膽紅素水平、動脈血pH），而且許多新的指標(biāo)可以整合到預(yù)后模型中。入院時的神經(jīng)狀態(tài)和肝移植的時機也影響生存率，入院時腦病的級別（級或級）是不良預(yù)后的有意義的獨立預(yù)測因素。英國國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）制定的急診肝移植標(biāo)準(zhǔn)時根據(jù)疾病的癥狀和病因判定的，這個標(biāo)準(zhǔn)被視為申請急性肝移植的依據(jù)，在英國和其他地區(qū)廣泛應(yīng)用（表21-4）?？死?維勒瑞夫標(biāo)準(zhǔn)在北歐被廣泛用于重癥肝性腦病患者，該標(biāo)準(zhǔn)評估預(yù)后的因素有凝血因子V水平和患者的年齡等（即肝性腦病3級并凝血因子V濃度在30歲以下患者20%、30歲以上患者30%）。表21-4英國國王學(xué)院選擇急診肝移植患者的標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚所致肝

10、衰竭非對乙酰氨基酚所致肝衰竭在足夠的容量復(fù)蘇后動脈血pH7.3，或干性腦病3級，肌酐300mol/L，而INR6.5任何等級肝性腦病及INR6.5，或以下任何3條：INR3.5，膽紅素300mol/L，年齡10歲或40歲，不利的原因（藥物性肝損傷、血清學(xué)陰性疾病）（四）輔助檢查資料1.血清膽紅素迅速增高或平均每日上升17.1mol/L，同時病初顯著增高的ALT反而動態(tài)明顯下降，出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象。2.PTA明顯下降，凝血酶原活動度40%，膽堿酯酶也明顯降低。3.血氨可增高。4.血清白蛋白開始可正常，約發(fā)病10天后動態(tài)下降。血糖、血膽固醇、血鉀可降低。5.氨基酸譜分析 芳香族氨基酸（AAA）增

11、高，支鏈氨基酸（BCAA）下降，BCAA/AAA1.2（正常值為3.03.5）。6.血清肝炎病毒標(biāo)記物檢測 相關(guān)病毒抗原抗體或核酸陽性，但在暴發(fā)性乙肝肝衰竭，因體內(nèi)發(fā)生快速消除病毒所致強烈免疫應(yīng)答，HBsAg可為低滴度，HBeAg及HBV DHA檢出率低，甚至抗HBs可陽性。二、診斷和鑒別診斷（一）診斷1.臨床診斷 需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。ALF為急性起病2周內(nèi)出現(xiàn)II度及以上肝性腦病（按IV度分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者：極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。短期內(nèi)黃疸進行性加深。出血傾向明顯，PTA40%，且排除其他原因。肝臟進行性縮小。2.組織

12、病理學(xué)表現(xiàn) 組織病理學(xué)檢查在ALF的診斷、分類及預(yù)后判定上具有重要價值。肝細胞呈廣泛急性壞死，壞死面積肝實質(zhì)的2/3；或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細胞嚴(yán)重變性，肝竇網(wǎng)狀支架不塌陷或非完全性塌陷。（二）鑒別診斷1.ALF須與各種有神經(jīng)精神癥狀的疾病相鑒別感染中毒性腦病或嚴(yán)重感染時發(fā)生的神經(jīng)精神癥狀。顱內(nèi)感染。腦血管意外。與糖尿病有關(guān)的各種昏迷。尿毒癥腦病。精神病。以上疾病各有其較獨特的病史，臨床表現(xiàn)也多各有特點，一般肝功異常不顯著，無病初的ALT顯著增高及發(fā)病后TBIL的迅速增高，PTA不降低或降低不明顯，故不難做出鑒別。2.乙肝ALF與乙肝慢加急肝衰竭（ACLF）、慢加亞急性肝衰竭（SA

13、CLF）的鑒別乙肝ACLF、SACLF多有既往HBV感染史，如有HBsAg陽性史。乙肝ACLF、SACLF有慢性肝病的如下表現(xiàn)1）體征可見肝病面容、蜘蛛痣、肝掌或脾大。2）實驗室檢查：A/G1.0，蛋白電泳明顯增高，血清球蛋白IgG明顯增高。3）影像學(xué)檢查肝表面光滑度欠佳或（及）脾大。三、治療（一）內(nèi)科綜合治療目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強調(diào)早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥。1.一般支持治療臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔(dān)。加強病情監(jiān)護。高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食；進食不足者，每日靜脈補給足夠的液體和維生素，保證每日62

14、72kJ(1500千卡)以上總熱量。積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子。注意糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒。注意消毒隔離，加強口腔護理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生。2.針對病因和發(fā)病機制的治療病因治療：對于藥物性肝衰竭，應(yīng)首先停用可能導(dǎo)致肝損害的藥物，確診或疑似未對乙酰氨基酚引起肝衰竭者，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是其特異性解毒藥物。對毒蕈中毒引起者，大劑量青霉素G靜滴30萬100萬U/（kgd）在美國應(yīng)用較廣泛，但多數(shù)報道認為水飛薊賓靜滴或口服3040mg/（kgd）維持34天比之更為有效。對自身免疫性肝炎所致ALF應(yīng)采用激素治療（

15、潑尼松4060mg/d），即使正在激素治療期，對自身免疫性肝炎所致ALF也應(yīng)列入肝移植的候選名單。對妊娠急性脂肪肝或HELLP綜合征（溶血、肝酶增高、血小板降低），建議請產(chǎn)科醫(yī)生會診，并迅速轉(zhuǎn)科住院治療。對于可能是Wilson病導(dǎo)致ALF的患者必須立即將其列入肝移植的名單。對具有局部缺血性損傷證據(jù)的ALF患者，應(yīng)對心血管系統(tǒng)進行支持治療。對HBV DNA陽性的肝衰竭患者，在知情同意的基礎(chǔ)上可今早酌情使用核苷類似物如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等，但應(yīng)注意后續(xù)治療中病毒變異和停藥后病情加重的可能。明確或懷疑為皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染所致ALF，應(yīng)該使用阿昔洛韋進行治療。如果在全面的初始評

16、估之后仍未找到病因?qū)W診斷，可考慮進行肝活檢，以便確定出可能影響治療策略的特定病因。免疫調(diào)節(jié)治療：目前對于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性酒精中毒（嚴(yán)重酒精性肝炎）等是其適應(yīng)癥。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用。為調(diào)節(jié)肝衰竭患者機體的免疫功能、減少感染等并發(fā)癥，可酌情使用日達仙（1-胸腺素）等免疫調(diào)節(jié)劑。促肝細胞再生治療：為減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生，可酌情使用促肝細胞生長素和前列腺素E1（PEG1）脂質(zhì)體等藥物，但療效尚需進一步確認。其他治療：可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇

17、，以減少腸道細菌移位或內(nèi)毒素血癥；酌情選用改善微循環(huán)藥物及抗氧化劑，如還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿（易復(fù)善）和NAC等治療。3.防治并發(fā)癥肝性腦?。喝コT因，如嚴(yán)重感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等，同時限制飲食中的蛋白攝入；抑制腸道細菌，防止細菌分解腸道內(nèi)蛋白質(zhì)而產(chǎn)氨，可選用利福昔明、新霉素等；為減少腸道產(chǎn)氨及吸收，同時酸化腸道，促進氨的排出，可口服或高位灌腸乳果糖或拉克替醇；視患者的電解質(zhì)酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、L-鳥氨酸、門冬氨酸等降氨藥物；酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸、精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡；人工肝支持治療；患者進展到III或IV級肝性腦病后，床頭應(yīng)抬高30，并進行氣管內(nèi)插

18、管；癲癇活動性發(fā)作應(yīng)用苯妥英鈉和小劑量地西泮。腦水腫：密切監(jiān)控患者顱內(nèi)高壓狀態(tài)和有無腦疝發(fā)生，有顱內(nèi)壓增高者，給予高滲性脫水劑，如20%甘露醇或甘油果糖，并給予過度通氣，短期內(nèi)控制顱內(nèi)壓力，但肝腎綜合征患者慎用；袢利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用；人工肝支持治療。肝腎綜合征：避免使用有腎毒性的藥物如慶大霉素、新霉素和卡那霉素等，及時控制消化道出血及繼發(fā)感染，適當(dāng)選用利尿劑，且劑量不宜過大，避免大量放腹水，避免應(yīng)用能抑制前列腺素合成的非激素類抗炎止痛藥如吲哚美辛、扶他林等；限制液體入量，24小時總?cè)肓坎怀^尿量加500700ml；腎灌注壓不足者及時補充血漿或人體白蛋白等血漿容量擴

19、張劑，同時注意血管活性藥物的應(yīng)用，如常規(guī)給予小劑量多巴胺靜脈滴注（每奮戰(zhàn)2.5g/kg），有擴張腎血管、改善腎血流量作用，可應(yīng)用特利加壓素等藥物，但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素，以免因腦血流量增加而加重腦水腫；人工肝支持治療。感染：肝衰竭患者容易合并感染，常見原因是機體免疫功能低下、腸黏膜屏障作用降低、侵入性操作和廣譜抗生素等的應(yīng)用等；肝衰竭患者常見感染包括自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等；感染的常見病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細菌以及假絲酵母菌等真菌；一旦出現(xiàn)感染，首先應(yīng)盡量避免使用有肝腎毒性的抗生素，可根據(jù)經(jīng)驗性用藥，選用強效抗生素或聯(lián)合應(yīng)用抗生

20、素，同時可加服微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，盡可能在應(yīng)用抗生素前進行病原體分離及藥敏試驗，并根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。同時注意防治二重感染。預(yù)防性抗感染治療雖可以減少部分急性肝衰竭患者發(fā)生感染，但目前認為對疾病的預(yù)后沒有幫助。出血：對門脈高壓性出血患者，為降低門脈壓力，首選生長抑素類似物，也可使用垂體后葉素（或聯(lián)合應(yīng)用硝酸脂類藥物）；可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎止血；內(nèi)科保守治療無效時，可急診手術(shù)治療。當(dāng)發(fā)現(xiàn)凝血因子低下時，應(yīng)定期補充新鮮血漿及凝血酶原復(fù)合物，對無出血征象的患者，預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿并不能減少肝衰竭患者出血的發(fā)生率和死亡率，血小板顯著減少者可輸注血小板，可酌情給予小劑量低分子肝

21、素或普通肝素，對有纖溶亢進證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或氨甲苯酸等抗纖溶藥物。一旦發(fā)生DIC，需用肝素治療。（二）人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)作為新型的治療手段逐漸被人們所認識和接受，在肝衰竭患者等待肝移植的過程中發(fā)揮橋梁作用。1.治療機制和發(fā)生 人工肝是指通過體外的機械、理化或生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟部分功能的治療方法，能成為肝細胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效。目前應(yīng)用的非生物型人工肝方法包括血漿置換（plasma exchange，PE）

22、、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血漿膽紅素吸附（plasma bilirubin absorption，PBA）、血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodial-ysis，HD）、白蛋白透析（albumin dialysis，AD）、血漿濾過透析（plasma diafiltration，PDF）和持續(xù)性血液凈化療法（continuous blood purification，CBP）等，由于各種人工肝模式的原理不同，因此應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇不同方法單獨或聯(lián)合使用：伴有腦水腫或腎衰竭時，可選用PE聯(lián)合CBP、HF或PDF；伴有高膽紅素血癥時，可選

23、用PBA或PE；伴有水、電解質(zhì)紊亂時，可選用HD或AD。應(yīng)注意人工肝治療操作的規(guī)范化。生物型及混合型人工肝不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能，是人工肝發(fā)展的方向，現(xiàn)在處于臨床研究階段。2.適應(yīng)證各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%40%和血小板50109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)。晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者。3.相對禁忌證嚴(yán)重活動性出血或彌散性血管內(nèi)凝血者。對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者。循環(huán)功能衰竭者。

24、心腦梗死非穩(wěn)定期者。妊娠晚期。4.并發(fā)癥 人工肝治療的并發(fā)癥有過敏反應(yīng)、低血壓、繼發(fā)感染、出血、失衡綜合征、溶血、空氣栓塞、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，一旦出現(xiàn)，可根據(jù)具體情況給予相應(yīng)處理。（三）肝移植當(dāng)急性肝衰竭患者被判定病情兇險，死亡幾率高時應(yīng)進行急診肝移植。未進行肝移植的急性肝衰竭患者預(yù)后不佳的判定指標(biāo)：病因為特殊藥物損傷，非甲型病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，毒蕈中毒，Wilson病，布-加綜合征或不明原因，肝性腦病III或IV級。四、難點與爭議急性肝衰竭是一個綜合的治療過程，盡管我們對急性肝衰竭病理生理學(xué)機制的認識在不斷深化，但是臨床診治中仍然存

25、在諸多模糊不清和難以決策的問題，主要的難點與爭議如下：（一） 肝衰竭的分類尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)迄今為止，國際上對于肝衰竭的分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對其命名也存在較多的爭議。1970年美國Trey等提出暴發(fā)性肝衰竭的概念，其定義是指原來無肝病的患者突然發(fā)生大量肝細胞壞死或出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，并在首發(fā)癥狀出現(xiàn)8周內(nèi)發(fā)生肝性腦病的一類有潛在可逆的綜合征。盡管當(dāng)初這一定義引起諸多與臨床不太相符的情況，尤其是隨著疾病進展程度的不同，其預(yù)后及并發(fā)癥均不同，然而至今，該病定義的關(guān)鍵點仍然變化不大。1986年英國Gimson等提出以急性肝衰竭取代暴發(fā)性肝衰竭命名，并將起病824周內(nèi)發(fā)生肝性腦病者稱之為遲發(fā)性肝衰竭。同年

26、，法國學(xué)者Bernuau等建議把黃疸出現(xiàn)后2周發(fā)生肝性腦病的急性肝衰竭稱為暴發(fā)性肝衰竭，而把黃疸出現(xiàn)后212周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病者為亞暴發(fā)性肝衰竭。對慢性酒精性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生肝衰竭者，Sherlock將其命名為慢加急（acute-on-chronic，AOC），后來則被延伸到各種慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝衰竭。以上可以看出，歐美國家對肝衰竭的診斷主要強調(diào)的是單次打擊對肝臟造成的損害，更看重肝功能，對重型肝炎的研究主要是從肝衰竭的角度去研究和分類。我國和日本由于引起肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎尤其是乙型病毒性肝炎，“重型肝炎/重癥肝炎”的診斷強調(diào)由病毒引起的肝臟炎癥的發(fā)生、發(fā)展及病情演化、進展的過程

27、，而在這一過程中表現(xiàn)出凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水、難以控制的感染等臨床特征，而最終的結(jié)局是肝功能衰竭。從宏觀來看，肝衰竭是臨床一切肝病發(fā)展至極期的表現(xiàn)，而重型肝炎只是其中的一個組成部分。1993年，OGrady等根據(jù)臨床出現(xiàn)黃疸至腦病發(fā)生的間隔時間，提出了急性肝衰竭的分類法，即超急性（07）天、急性（828天）和亞急性（2912周）肝衰竭三型。Williams等則認為亞急性肝衰竭應(yīng)定為526周，這樣的分類不僅可以更細致地了解病程，而且可以評估治療和預(yù)后，因為三者不僅發(fā)病時間不同，而且臨床表現(xiàn)和預(yù)后也有所不同。如急性肝衰竭時，肝性腦病和腦水腫多見，而在亞急性肝衰竭時，容易發(fā)生腹水和腎衰竭

28、，腦水腫比較少見且預(yù)后差。Sen等提出將肝衰竭分成急性（ALF）、慢加急性（ACLF）及慢性肝衰竭（CLF）3類，其中ALF出現(xiàn)于過去健康的肝臟，ACLF系慢性肝病的急性失代償，而CLF指終末期肝病的慢性失代償。中華醫(yī)學(xué)會2006年發(fā)布的肝衰竭診療指南根據(jù)病歷組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，將肝衰竭分為四類：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SA）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）。

29、急性肝衰竭的特征是起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以II度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群；亞急性肝衰竭起病較急，發(fā)病15日26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群；慢加急性（亞急性）肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償；慢性肝衰竭是在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進行性減退導(dǎo)致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。為進一步與國外同行的肝衰竭命名接軌，指南提出了慢加急性（亞急性）肝衰竭的概念，并對慢性肝衰竭重新做了明確定義，強調(diào)了肝硬化基礎(chǔ)上的肝功能進行性減退，避免了過去將這兩類肝衰竭都歸為慢性肝衰竭的狀況，過去很多慢性重型肝炎肝衰竭都可歸為此類。在相應(yīng)的病理表現(xiàn)上，急性和亞急性肝衰

30、竭，同以往急性/亞急性重型肝炎變化不大。慢加急性（亞急性）肝衰竭，是在慢性肝病病理損害的基礎(chǔ)上，發(fā)生新的程度不等的肝細胞壞死性病變。慢性肝衰竭主要為彌漫性肝臟纖維化以及異常結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細胞壞死。由上可見，我國沿用多年的急性、亞急性與慢性重型肝炎的臨床分類，在肝衰竭診療指南中有所調(diào)整。因此，肝衰竭的定義和分類尚在不斷完善之中。國際化的標(biāo)準(zhǔn)對診斷、治療和預(yù)后判斷以及考核各種藥物和方案的療效，將起到十分重要的作用，也有利于與國際交流和合作，因此迫切需要制定一個全球統(tǒng)一的重型肝炎/肝衰竭的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)。（二）肝性腦病的治療腦病時急性肝衰竭患者明確的并發(fā)癥，但它并不等同于急性肝衰竭自然

31、發(fā)展的結(jié)果。在急性肝衰竭患者中，肝性腦病可以表現(xiàn)為程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，從輕微的意識不清、定向力障礙，到顱內(nèi)高壓造成明顯的昏迷和腦水腫。雖然近20年來臨床上腦水腫的發(fā)生率已顯著下降，但顱內(nèi)高壓仍然占急性肝衰竭死亡原因的20%25%。不進行肝移植的急性肝衰竭患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重腦病，其存活率非常低。超急性或急性肝衰竭患者出現(xiàn)實質(zhì)性腦水腫和顱內(nèi)高壓的風(fēng)險是最大的，亞急性肝衰竭患者，盡管顱內(nèi)高壓并不常見，但即使存在很輕微的肝性腦病，也提示肝臟功能嚴(yán)重受損。急性肝衰竭導(dǎo)致肝性腦病的機制僅有部分被闡釋清除，臨床和實驗研究證實，循環(huán)中的神經(jīng)毒性物質(zhì)尤其是血氨濃度的升高起著至關(guān)重要的作用。血氨升高可導(dǎo)

32、致神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放改變、神經(jīng)細胞氧化應(yīng)激異常、線粒體功能障礙、星形細胞對血氨-谷氨酰胺代謝失調(diào)導(dǎo)致的滲透異常均是肝性腦病的發(fā)病機制。血氨以外的其他因素在肝性腦病發(fā)病機制中也起著十分重要的作用。全身炎癥往往會引起嚴(yán)重的肝性腦病、腦水腫，并且常常隨著感染的發(fā)展而加重，這就為預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療提供了有力的證據(jù)。一項大型隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，對于過去半年內(nèi)曾經(jīng)2次或2次以上發(fā)作肝性腦病的患者，利福昔明550mg，2次/天，可顯著降低肝性腦病發(fā)作的風(fēng)險及相關(guān)的住院風(fēng)險。低溫治療可以減慢全身的代謝，同時會減少全身血氨的產(chǎn)生和大腦對氨的攝取。在急性肝衰竭動物模型和非對照的系列臨床研究中，已經(jīng)證

33、明低溫治療效果較好，有益于改善嚴(yán)重的腦水腫和顱內(nèi)高壓。有研究報道，適當(dāng)?shù)牡蜏兀?233）能有效地控制準(zhǔn)備肝移植患者的難治性顱內(nèi)高壓，還能改善全身血流動力學(xué)指標(biāo)。潛在的不利影響有凝血功能障礙、影響肝臟再生功能機增加感染的風(fēng)險。對急性肝衰竭患者低溫治療的普遍應(yīng)用還需要國際化的多中心研究，才能對其結(jié)果做出準(zhǔn)確的評估。對于干性腦病患者，其他防止嚴(yán)重腦水腫和顱內(nèi)高壓的方法主要旨在防止膿毒血癥的發(fā)生、充分鎮(zhèn)靜、保持充足的腦血流灌注及糾正低滲透壓血癥。低滲透壓血癥主要是由低鈉引起，隨即研究表明，應(yīng)用高滲鹽溶液治療可以延緩顱內(nèi)高壓的發(fā)生，提高急性肝移植的成功率。癲癇發(fā)作會使肝性腦病加重并使預(yù)后不良，然而有研究

34、顯示應(yīng)用苯妥英鈉預(yù)防并無任何益處。(三)病毒性肝炎肝衰竭患者應(yīng)用抗病毒藥物治療的作用有待證實對于甲型、丙型、丁型和戊型肝炎所致肝衰竭目前多不推薦抗病毒治療。HBV是引起我國病毒性肝炎肝衰竭的主要病原體，針對HBV DNA陽性患者，在肝衰竭早期采用有效的抗病毒治療，可阻止肝炎病毒的復(fù)制，甚而阻止免疫病理損傷。但是在選擇抗病毒藥物種類時應(yīng)謹慎，干擾素有一定的不良反應(yīng)，而且由于免疫反應(yīng)增強而加重肝壞死，在肝衰竭時一般不宜使用。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等核苷類似物在HBV復(fù)制活躍的病毒性肝炎肝衰竭抗病毒治療中的應(yīng)用基本得到臨床專家認可，方法是拉米夫定100mg/d，替比夫定600mg/d，恩替卡韋

35、0.5mg/d。但此類藥物究竟能在多大程度上改善乙型病毒性肝炎肝衰竭患者的預(yù)后，有待多中心、前瞻性、大樣本的臨床研究加以綜合評價。膦甲酸鈉（商品名可耐）為非核苷類廣譜抗病毒藥，也能抑制肝炎病毒DNA合成，但有學(xué)者提出，該藥抑制T細胞和B細胞增殖作用大于抑制病毒DNA合成，在治療肝衰竭時，膦甲酸鈉首劑靜滴20mg/kg，以后每小時1mg/kg逐漸增至1.51.7mg/kg，療程2周。如患者確定或疑似為單純皰疹病毒或巨細胞病毒導(dǎo)致肝衰竭，應(yīng)用阿昔洛韋治療有一定的作用。（四）人工肝支持系統(tǒng)療效尚有爭議研究一種肝支持系統(tǒng)來替代急劇衰竭的肝臟的設(shè)想很合理，但是實現(xiàn)這一設(shè)想?yún)s很困難。由于該疾病病因多種多樣，疾病的嚴(yán)重程度差異較大，