第五節(jié)--胰島素的分泌

1、第五節(jié) 胰島內(nèi)分泌胰島(pancreatic islet)為胰腺的內(nèi)分泌部，是呈小島狀散在分布于外分泌腺泡之間的內(nèi)分泌細(xì)胞團(tuán)。細(xì)胞之間有豐富的毛細(xì)血管分布，有利于胰島細(xì)胞分泌的激素進(jìn)入循環(huán)血液。成年人胰腺內(nèi)的胰島有（1-2）106個(gè)，約占胰腺總體積的1%。胰島內(nèi)分泌細(xì)胞按形態(tài)學(xué)特征及分泌的激素分類至少有五種細(xì)胞：分泌胰高血糖素（glucagon）的（A）細(xì)胞，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%；分泌胰島素（insulin）的（B）細(xì)胞，占60%-70%；分泌生長(zhǎng)抑素（somatostatin, SS）的（D）細(xì)胞，約占10%；分泌血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,

2、 VIP）的D1（H）細(xì)胞和分泌胰多肽（pancreatic polypeptide, PP）的F（PP）細(xì)胞數(shù)則很少。一、胰島素（一）胰島素及其受體1.胰島素 人胰島素是含51個(gè)氨基酸殘基的小分子蛋白質(zhì)，分子量為5.8kD，由21肽的A鏈和30肽的B鏈組成。A、B兩鏈之間借助于兩個(gè)二硫鍵相連，A鏈內(nèi)還有一個(gè)二硫鍵，如果二硫鍵斷開，胰島素便失去活性。在細(xì)胞內(nèi)，前胰島素原（preproinsulin）在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被水解成胰島素原（proinsulin）,隨后被運(yùn)至高爾基復(fù)合體進(jìn)一步加工，最后經(jīng)剪切形成胰島素和連接肽（connecting peptide, C肽）。由于C肽與胰島素一同被釋放入血

3、，兩者的分泌量呈平行關(guān)系，故測(cè)定C肽含量可反映細(xì)胞的分泌功能。細(xì)胞分泌時(shí)亦有少量的胰島素原進(jìn)入血液，但其生物活性僅為胰島素的3%-5%。C肽雖無(wú)胰島素活性，但具有激活鈉泵及內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶等作用。正常成年人胰島素的分泌量為40-50U/d（1.6-2.0mg/d）?？崭箷r(shí)，血清胰島素濃度約為10uU/ml（69pmol/L或40ng/dI）。胰島素在血液中以與血漿蛋白結(jié)合和游離的兩種形式存在，二者之間保持動(dòng)態(tài)平衡，只有游離的胰島素具有生物活性。人血中胰島素的半衰期僅5-6分鐘，主要在肝臟被胰島素酶滅活，亦有少量胰島素在肌肉和腎臟中被滅活。2.胰島素受體及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 胰島素受體（in

4、sulin receptor, IR）屬于酪氨酸激酶受體家族成員，幾乎分布于哺乳動(dòng)物所有細(xì)胞膜中，但在不同的細(xì)胞IR的數(shù)量可由顯著的差異，如在肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞膜中可有（2-3）105個(gè)受體分布，而在紅細(xì)胞膜中僅有40多個(gè)，這就決定了不同組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性的差異。IR是由完全暴露在細(xì)胞膜外的兩個(gè)亞單位和跨膜的兩個(gè)亞單位組成的四聚體糖蛋白。兩個(gè)亞單位之間、與亞單位之間均由二硫鍵相連。亞單位的分子量為135kD，含719個(gè)氨基酸殘基，是與胰島素結(jié)合的部位，亞單位的分子量為95kD,含620個(gè)氨基酸殘基，分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域：N末端的194個(gè)氨基酸殘基為膜外結(jié)構(gòu)域；中間的23個(gè)氨基酸殘基組成跨膜結(jié)構(gòu)域；

5、C末端的膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有酪氨酸激酶活性的片段（圖10-18）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，亞單位被去除后，亞單位則處于持續(xù)激活狀態(tài)，表明亞單位起著抑制亞單位酪氨酸激酶活性的作用。胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制十分復(fù)雜。胰島素受體底物（insulin receptor substrate, IRS）廣泛存在于胰島素敏感組織細(xì)胞內(nèi)，是介導(dǎo)胰島素生物學(xué)作用的關(guān)鍵信號(hào)蛋白。當(dāng)胰島素與亞單位結(jié)合后，亞單位對(duì)亞單位的抑制效應(yīng)解除，使亞單位的酪氨酸激酶自我磷酸化而激活，活化的亞單位可引起自身及胞內(nèi)多種信號(hào)蛋白（包括IRS）的酪氨酸殘基進(jìn)一步磷酸化，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)IRS等多種信號(hào)蛋白的活化和相互作用，通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起細(xì)胞內(nèi)與代謝、生

6、長(zhǎng)等有關(guān)的酶激活（或失活）、基因表達(dá)等，最終實(shí)現(xiàn)胰島素的生物效應(yīng)（見圖10-18）。目前已發(fā)現(xiàn)人組織細(xì)胞內(nèi)含有多種IRS，如IRS-1IRS-4，分別表達(dá)于不同的組織細(xì)胞，參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。IRS-1表達(dá)于各種組織細(xì)胞中，但主要是骨骼肌細(xì)胞，IRS-1也是IGF-1受體的底物，主要影響細(xì)胞生長(zhǎng)；IRS-2也表達(dá)于各種組織細(xì)胞中，但在肝臟和胰島細(xì)胞大量表達(dá)，主要影響肝的代謝和胰島細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化；IRS-3存在于腦和脂肪等組織中，參與脂代謝調(diào)節(jié)；IRS-4分布于垂體和腦組織中。胰島素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中許多環(huán)節(jié)障礙均可導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，如IRS-1磷酸化異?；虮磉_(dá)缺陷足可導(dǎo)致胰島素抵抗

7、，甚至引起2型糖尿病。胰島素抵抗是胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，即需要更大量胰島素才能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。目前認(rèn)為，胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要最根本的原因之一。（二）胰島素的生物作用胰島素是促進(jìn)物質(zhì)合成代謝，維持血糖水平穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激素，對(duì)于機(jī)體能源物質(zhì)的儲(chǔ)存及生長(zhǎng)發(fā)育有重要意義。根據(jù)胰島素與IR結(jié)合后出現(xiàn)生物效應(yīng)的時(shí)間順序，可先后表現(xiàn)即刻作用、快速作用和延遲作用。即刻作用發(fā)生在數(shù)秒內(nèi)，通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的磷酸化，可促進(jìn)靶細(xì)胞快速轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、氨基酸、K+、磷酸根離子等進(jìn)入肌肉和脂肪細(xì)胞；快速作用發(fā)生在數(shù)分鐘內(nèi)，通過改變酶的活性，可促進(jìn)糖原合成、糖酵解、蛋白質(zhì)合成，抑

8、制糖原分解、糖異生、蛋白質(zhì)分解等；延遲作用發(fā)生在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后，通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，可影響多種mRNA的生成，促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長(zhǎng)。1.對(duì)糖代謝的作用 胰島素具有降低血糖的作用它是通過增加血糖的去路和減少血糖的來(lái)源而實(shí)現(xiàn)的，并與其他激素共同維持血糖穩(wěn)態(tài)。胰島素在不同組織細(xì)胞的降糖作用機(jī)制不盡相同。促進(jìn)肌肉攝取、儲(chǔ)存和利用葡萄糖：安靜時(shí)，肌肉主要利用脂肪酸氧化來(lái)提供能量；但在肌肉活動(dòng)時(shí)則利用葡萄糖氧化供能，此時(shí)葡萄糖攝入增多，主要原因是肌肉收縮可誘發(fā)細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖通透性增加和葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)代謝加速。胰島素大量分泌時(shí)，葡萄糖迅速進(jìn)入肌肉組織，以肌糖原形式儲(chǔ)存?zhèn)溆?。胰島素通過增加肌肉和脂肪組

9、織細(xì)胞膜中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter, GLUT）的數(shù)量來(lái)促進(jìn)葡萄糖的攝取、儲(chǔ)存和利用。GLUT是由495-524個(gè)氨基酸殘基組成的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于胞質(zhì)中。按發(fā)現(xiàn)順序分為GLUT1-GLUT7七種類型。各種GLUT的分布、與葡萄糖的親和力及作用機(jī)制均有一定差異。正常情況下，GLUT4存在于對(duì)胰島素敏感的靶細(xì)胞（如骨骼肌、心肌與脂肪等細(xì)胞）的胞質(zhì)中。當(dāng)IR被激活后，通過活化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K），使胞質(zhì)中含GLUT4的囊泡轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜并與之融合，使GLUT4嵌入細(xì)胞膜中，加速葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。肌肉活動(dòng)過程中，與肌肉收縮有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（GLUT4增強(qiáng)因子、肌肉

10、增強(qiáng)因子2）激活，肌細(xì)胞表達(dá)GLUT4增加。促進(jìn)肝臟攝取、儲(chǔ)存和利用葡萄糖：胰島素的重要作用之一是調(diào)節(jié)肝糖代謝，主要作用環(huán)節(jié)是：提高葡萄糖激酶的活性，促進(jìn)葡萄糖的磷酸化，從而促進(jìn)肝細(xì)胞攝取葡萄糖；提高糖原合酶的活性，促進(jìn)肝糖原的合成；抑制磷酸化酶活性，阻止糖原分解；抑制糖異生有關(guān)酶的活性，抑制肝糖異生一般情況下，食物中60%的糖以肝糖原的形式儲(chǔ)存于肝臟中。胰島素缺乏時(shí)，糖的攝取、利用障礙，可引起血糖增高，一旦超過腎糖閾，尿中出現(xiàn)葡萄糖，導(dǎo)致糖尿（見網(wǎng)絡(luò)增值服務(wù)）。2.對(duì)脂肪代謝的作用 胰島素可促進(jìn)脂肪的合成與儲(chǔ)存，抑制脂肪的分解和利用，降低血中脂肪酸的濃度。主要作用環(huán)節(jié)是：促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)

11、胞，小部分用于合成脂肪酸，大部分形成-磷酸甘油，后者與脂肪酸結(jié)成三酰甘油，儲(chǔ)存于脂肪細(xì)胞；當(dāng)肝糖原儲(chǔ)存飽和（肝糖原濃度達(dá)到5%-6%）時(shí)，進(jìn)入肝細(xì)胞的葡萄糖合成糖原受阻，多余的葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸，以三酰甘油的形式被裝載于極低密度脂蛋白中（VLDL）中，經(jīng)血液運(yùn)輸至脂肪組織儲(chǔ)存；抑制對(duì)激素敏感脂肪酶活性，減少脂肪細(xì)胞中三酰甘油的分解，從而抑制脂肪酸進(jìn)入循環(huán)血液；增加機(jī)體大多數(shù)組織對(duì)葡萄糖的利用，而減少對(duì)脂肪的利用。胰島素缺乏可導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，脂肪分解加強(qiáng)，脂肪酸的儲(chǔ)存減少，大量脂肪酸在肝內(nèi)氧化生成過多酮體，可引起酮癥酸中毒，甚至昏迷。3.對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用 胰島素能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和儲(chǔ)存，抑制蛋

12、白質(zhì)的分解。主要作用環(huán)節(jié)是：促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，與生長(zhǎng)激素協(xié)同增加細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝??；直接加強(qiáng)核糖體功能，加速mRNA的翻譯過程，增加蛋白質(zhì)合成；加速細(xì)胞核內(nèi)DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，增加mRNA及蛋白質(zhì)數(shù)量，尤其是增加與糖、脂肪、蛋白質(zhì)生成有關(guān)的酶的合成；抑制蛋白質(zhì)的分解，減少氨基酸從組織細(xì)胞，尤其是從肌細(xì)胞釋放入血；促進(jìn)肝糖異生關(guān)鍵酶的降解，抑制糖異生，使血中的氨基酸轉(zhuǎn)用于蛋白質(zhì)合成4.對(duì)電解質(zhì)代謝的作用 胰島素可促進(jìn)K+，Mg2+及磷酸鹽進(jìn)入細(xì)胞，參與細(xì)胞物質(zhì)代謝活動(dòng)5.對(duì)生長(zhǎng)的作用 在促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)方面，胰島素與生長(zhǎng)激素具有協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)同時(shí)切除胰腺及垂體的動(dòng)物，生長(zhǎng)停滯，如果單獨(dú)給予

13、胰島素或生長(zhǎng)激素，促生長(zhǎng)作用不顯著；但如果這兩種激素同時(shí)應(yīng)用，則動(dòng)物生長(zhǎng)明顯加快。（三）胰島素分泌的調(diào)節(jié)胰島素在調(diào)節(jié)體內(nèi)物質(zhì)代謝等活動(dòng)的同時(shí)其分泌活動(dòng)也受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、神經(jīng)體液等諸多因素的調(diào)節(jié)。1.營(yíng)養(yǎng)成分的調(diào)節(jié)作用 血中葡萄糖水平是調(diào)節(jié)胰島素分泌最重要的因素。胰島細(xì)胞對(duì)血糖變化十分敏感，正常人空腹血糖濃度為80-90mg/100ml（4.4-5.0mmol/L），胰島素分泌很少，僅約25ng/(minkg)；當(dāng)血糖升高到300mg/100m時(shí)，產(chǎn)生最大分泌反應(yīng)；當(dāng)血糖水平降至正常時(shí)，胰島素分泌也隨之恢復(fù)到基礎(chǔ)水平；當(dāng)血糖降至50mg/100ml時(shí)，則無(wú)胰島素的分泌。葡萄糖刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素

14、與ATP/ADP比率有關(guān)。在生理情況下，細(xì)胞膜中的GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入胞內(nèi)的量與血糖濃度呈正比。進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖即可被葡萄糖激酶（glucokinase, GK）磷酸化，成為6-磷酸葡萄糖。6-磷酸葡萄糖的進(jìn)一步氧化使ATP生成增加，ATP/ADP比率增高，導(dǎo)致細(xì)胞膜中的ATP敏感的鉀通道關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，激活電壓門控L型鈣通道，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)相似，觸發(fā)胰島素出胞釋放。在上述過程中，GLUT2和GK存在缺陷，可致細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性降低，刺激細(xì)胞分泌胰島素的作用降低，血糖濃度將升高。在持續(xù)高血糖刺激（葡萄糖鉗制實(shí)驗(yàn)）的情況下，胰島素的分泌過程可分為三個(gè)階段（圖1

15、0-19）：在血糖急劇升高后的最早3-5分鐘內(nèi)，胰島素分泌量迅速增高，幾乎達(dá)到基礎(chǔ)分泌水平的10倍，出現(xiàn)胰島素分泌的脈沖峰，這是由于細(xì)胞內(nèi)近質(zhì)膜處的胰島素儲(chǔ)存顆?？焖籴尫诺慕Y(jié)果。細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的激素量不大，一般在此后的5-10分鐘時(shí)胰島素的分泌量又快速回降到約1/2峰值水平；前一階段（約15分鐘）結(jié)束后，胰島素分泌又逐漸增加并在此后的2-3小時(shí)達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)的高水平。此階段胰島素的分泌量大，分泌速率可大于前一階段，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是由細(xì)胞內(nèi)遠(yuǎn)離質(zhì)膜處的分泌顆粒中的胰島素和新合成的胰島素共同釋放所致；如果高血糖持續(xù)一周左右，胰島素的分泌將進(jìn)一步增加，這是由于長(zhǎng)時(shí)間高血糖刺激細(xì)胞，使之增殖而引起的。許多氨

16、基酸也能刺激胰島素分泌，其中以精氨酸和賴氨酸的刺激作用最強(qiáng)。血液中氨基酸和葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用具有協(xié)同效應(yīng)。此外，血液中游離脂肪酸和酮體明顯增多時(shí)也可促進(jìn)胰島素分泌。長(zhǎng)時(shí)間高血糖、高氨基酸和高血脂可持續(xù)刺激胰島素分泌，導(dǎo)致胰島素細(xì)胞功能衰竭，胰島素分泌不足而引起糖尿病。2.激素的調(diào)節(jié)作用 多種激素參與對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)胃腸激素：在胃腸激素中，促胃液素、促胰島素、縮膽囊素和抑胃肽（GIP）等均可促進(jìn)胰島素分泌，其中GIP的刺激作用屬于生理性調(diào)節(jié)，而其余胃腸激素的作用都是通過升高血糖而間接實(shí)現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)表明：口服葡萄糖引起血糖升高和GIP分泌量呈平行上升，結(jié)果使胰島素迅速而明顯增加，且超過由

17、靜脈注射等量葡萄糖所引起的胰島素分泌量；口服葡萄糖并注射GIP抗血清的大鼠，在其血糖升高的同時(shí)，胰島素水平升高并不顯著?？梢?，在小腸吸收葡萄糖的同時(shí)，小腸黏膜分泌的GIP入血后可刺激胰島素分泌，即GIP促進(jìn)胰島素分泌的作用具有葡萄糖依賴的特性，故將GIP又稱為葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）。除葡萄糖外，氨基酸、脂肪酸及鹽酸等均能刺激GIP釋放，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌。餐后GIP的分泌可在血糖升高前就促進(jìn)胰島素分泌，因而這一調(diào)節(jié)屬于前饋控制。胃腸激素與胰島素分泌之間的功能聯(lián)系構(gòu)成腸-胰島素軸（entero-insu

18、lar axis）,其生理意義在于餐后血糖升高前就刺激胰島素分泌，為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收后的細(xì)胞利用做好準(zhǔn)備。腸-胰島素軸活動(dòng)受到支配胰島的副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。胰島激素：胰島內(nèi)胰高血糖素可通過直接作用于細(xì)胞及升高血糖間接促進(jìn)胰島素的分泌。生長(zhǎng)抑素則通過旁分泌抑制細(xì)胞分泌胰島素。胰腺內(nèi)的垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide, PACAP）也能引起細(xì)胞Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，促進(jìn)胰島素分泌。胰島素還可通過自分泌方式對(duì)細(xì)胞進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)（不依賴血糖水平）。此外，胰島素也有促進(jìn)細(xì)胞分裂的正反饋?zhàn)饔?。其他激素：生長(zhǎng)激素、

19、皮質(zhì)醇及甲狀腺激素均可通過升高血糖間接刺激胰島素分泌，所以長(zhǎng)期、大量使用這些激素也可使細(xì)胞衰竭而導(dǎo)致糖尿病。腎上腺素和去甲腎上腺素可作用于細(xì)胞的2受體，抑制胰島素的分泌；而作用于2受體則促進(jìn)胰島素分泌。此外，GHRH、TRH、CRH、胰高血糖樣肽（glucagon-like peptide, GLP）、VIP等也可促進(jìn)胰島素分泌；而胰抑素、瘦素、甘丙肽、神經(jīng)肽Y、C肽則能抑制胰島素的分泌。3.神經(jīng)調(diào)節(jié) 胰島細(xì)胞受迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的雙重支配。右側(cè)迷走神經(jīng)興奮時(shí)釋放乙酰膽堿，可直接作用于細(xì)胞膜中的M受體，刺激胰島素分泌，也可通過引起胃腸激素分泌增多而間接促進(jìn)胰島素分泌。交感神經(jīng)興奮時(shí)釋放去甲腎上

20、腺素，可通過作用于細(xì)胞膜上的2受體抑制胰島素的分泌，也可通過2受體則刺激胰島素分泌（在2受體阻斷的情況下），但以前者作用為主。神經(jīng)調(diào)節(jié)對(duì)正常情況下的胰島素分泌作用不大，主要在于維持胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性。運(yùn)動(dòng)時(shí)交感神經(jīng)抑制胰島素分泌可防止低血糖的發(fā)生。各種因素對(duì)胰島素分泌的影響總結(jié)于圖10-20中。二、胰高血糖素胰高血糖素是胰島細(xì)胞分泌的含29個(gè)氨基酸殘基的直鏈多肽，分子量約3.5kD，其N末端第1-6位氨基酸殘基為其生物活性所必需。胰高血糖素的血清濃度為50-100ng/L,半衰期為5-10分鐘，主要在肝內(nèi)降解，部分在腎內(nèi)降解。（一）胰高血糖素的生物作用與胰島素的作用相反，胰高血糖素是一種促進(jìn)物質(zhì)分解代謝的激素，動(dòng)員體內(nèi)能源物質(zhì)的分解功能。胰高血糖素的主要靶器官是肝。