國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范

1、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范第一章 總則第一條 為保證國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量，規(guī)范藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制工作，根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法，制定本技術(shù)規(guī)范。第二條 本技術(shù)規(guī)范適用于中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱中檢院）研究、制備、標(biāo)定、審核、供應(yīng)的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。第三條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指供藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中理化測(cè)試及生物方法試驗(yàn)用，具有確定特性，用以校準(zhǔn)設(shè)備、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或給供試藥品定性或賦值的物質(zhì)。（一）理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指用于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測(cè)試用，具有確定特性，用以鑒別、檢查、含量測(cè)定、校準(zhǔn)設(shè)備的對(duì)照品，按用途分為下列四類： 1. 含量測(cè)定用化學(xué)對(duì)照品：系指具有確定的量值，

2、用于測(cè)定藥品中特定成分含量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。2. 鑒別或雜質(zhì)檢查用化學(xué)對(duì)照品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)，用于鑒別或確定藥品某些特定成分的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。3. 對(duì)照藥材/對(duì)照提取物：系指用于鑒別中藥材或中成藥中某一類成分或組分的對(duì)照物質(zhì)。4. 校正儀器/系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用對(duì)照品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)用于校正檢測(cè)儀器或供系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。（二）生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指用于生物制品效價(jià)、活性、含量測(cè)定或其特性鑒別、檢查的生物標(biāo)準(zhǔn)品或生物參考物質(zhì)，可分為生物標(biāo)準(zhǔn)品和生物參考品。1.生物標(biāo)準(zhǔn)品系指用國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的，或由我國(guó)自行研制的(尚無(wú)國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)品者)用于定量測(cè)定某一制品效價(jià)或毒性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其

3、生物學(xué)活性以國(guó)際單位(IU)或以單位(U)表示。2.生物參考品系指用國(guó)際生物參考品標(biāo)定的，或由我國(guó)自行研制的(尚無(wú)國(guó)際生物參考品者)用于微生物(或其產(chǎn)物)的定性鑒定或疾病診斷的生物試劑、生物材料或特異性抗血清；或指用于定量檢測(cè)某些制品的生物效價(jià)的參考物質(zhì)，如用于麻疹活疫苗滴度或類毒素絮狀單位測(cè)定的參考品，其效價(jià)以特定活性單位表示，不以國(guó)際單位(IU)表示。第二章 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備第四條 在建立新的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時(shí)，研制部門應(yīng)提交研制申請(qǐng)，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處負(fù)責(zé)評(píng)估研制的必要性。新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)遵循適用性、代表性與易獲得性的原則，研制申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后研制部門方可進(jìn)行制備與標(biāo)定。第五條 除特殊情況

4、外，理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的特性應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用要求相一致，原料的均勻性、穩(wěn)定性以及特性量值范圍應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的用途，每批原料應(yīng)有足夠的數(shù)量，以滿足供應(yīng)的需要。生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原材料需經(jīng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行確證性檢定，應(yīng)與供試品同質(zhì)、不含有干擾性雜質(zhì)、有足夠的穩(wěn)定性和高度的特異性、有足夠的數(shù)量。第六條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的收集主要通過(guò)以下三種途徑：（一）對(duì)于新增藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，申請(qǐng)人申請(qǐng)新藥報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)向我院標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處報(bào)備該品種檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原(材)料，并報(bào)送有關(guān)的研究資料。（二）通過(guò)國(guó)內(nèi)或國(guó)外有生產(chǎn)能力的企業(yè)或機(jī)構(gòu)，購(gòu)買或委托制備原材料，供應(yīng)者應(yīng)提供如下相關(guān)技術(shù)資料：1.

5、原（材）料的檢驗(yàn)報(bào)告（包括試驗(yàn)方法、試驗(yàn)數(shù)值、試驗(yàn)重復(fù)次數(shù)、光譜和色譜圖等有關(guān)資料）2. 原（材）料穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或研究資料3. 原（材）料引濕性研究結(jié)果或引濕性說(shuō)明4. 原（材）料有關(guān)的安全性資料（三）對(duì)于特殊的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，由中檢院自行制備或收集原（材）料。第七條 對(duì)于原(材)料供應(yīng)不足或難以獲得的品種，研制部門應(yīng)說(shuō)明原因并提交標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處匯總后報(bào)送相關(guān)單位。第八條 分裝候選原（材）料前應(yīng)按照相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并運(yùn)用多種分析方法進(jìn)行檢測(cè)，符合要求后方可進(jìn)行分裝。（一）理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分裝前應(yīng)進(jìn)行下列檢測(cè)：1.化學(xué)結(jié)構(gòu)確證或組分的確認(rèn)。對(duì)于已知結(jié)構(gòu)的化合物應(yīng)與權(quán)威文獻(xiàn)值或

6、圖譜一致，如無(wú)權(quán)威文獻(xiàn)記載，應(yīng)采用元素分析、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。對(duì)于非單體化合物、與化學(xué)結(jié)構(gòu)不相關(guān)或不能用精確的物理和化學(xué)測(cè)量方法確定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其組份或特性進(jìn)行確證。2.理化性質(zhì)檢查。應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性和具體情況確定理化性質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)目，如性狀、熔點(diǎn)、比旋度、晶型以及干燥失重、引濕性、熾灼殘?jiān)?、灰分、重金屬等?.純度與雜質(zhì)檢查。應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用要求確定純檢測(cè)項(xiàng)目，可采用色譜分離技術(shù)（液相色譜法、氣相色譜法、毛細(xì)管電泳法、薄層色譜法等）對(duì)反應(yīng)中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物或殘留溶劑等進(jìn)行分離測(cè)定。（二）生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分裝前應(yīng)進(jìn)行如

7、下項(xiàng)目的檢測(cè)：1.生物學(xué)特征的確證。生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原材料應(yīng)遵循與供試品同質(zhì)的原則，涉及生產(chǎn)用菌毒種應(yīng)符合“生物制品生產(chǎn)用菌毒種管理規(guī)定”，有條件的應(yīng)向國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溯源。采用相應(yīng)的生物學(xué)、免疫學(xué)或化學(xué)技術(shù)進(jìn)行確證檢測(cè)，如生物學(xué)方法鑒別、抗原性分析、免疫原性分析，生化分析、基因序列測(cè)定、肽圖、效價(jià)（效力）試驗(yàn)等。以確定其符合制備預(yù)期用途的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的條件。2.理化性質(zhì)檢查。應(yīng)根據(jù)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性和具體情況確定理化性質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)目，如pH值、等電點(diǎn)、分子量、遷移率測(cè)定、細(xì)菌形態(tài)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌等。3.純度與有關(guān)物質(zhì)含量的檢查。應(yīng)根據(jù)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用要求確定純度與有關(guān)物質(zhì)的檢查項(xiàng)目。如：含量測(cè)定

8、、牛血清白蛋白殘留量、外源DNA殘留量、宿主蛋白殘留量、殘余抗生素活性等；不同試驗(yàn)方法的主成分的純度檢查。第九條 實(shí)驗(yàn)室將符合要求的原（材）料提交標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備室，填寫分包裝報(bào)表和分裝卡，藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分裝條件必須符其相關(guān)特性的要求。需要院外單位進(jìn)行分、包裝的品種，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處、制備室組織相應(yīng)的審核、批準(zhǔn)。第十條 理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包裝容器必須保證能夠保證內(nèi)容物的穩(wěn)定性。玻璃（塑料）安瓿主要用于易氧化及液體原料，常規(guī)品種可采用西林瓶包裝。對(duì)于易于氧化或潮解的品種，必須控制分裝間的濕度并在氮（氬）氣氛圍下分裝。理化檢測(cè)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)最小包裝單元的實(shí)際裝量與標(biāo)示的裝量應(yīng)符合規(guī)定的允差要求，固

9、體原料的裝量一般為標(biāo)示量的10%。 第十一條 生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的配制、分裝、凍干和熔封根據(jù)品種的要求進(jìn)行配制、稀釋。須加保護(hù)劑等物質(zhì)者，該類物質(zhì)應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的活性、穩(wěn)定性和試驗(yàn)操作過(guò)程無(wú)影響，并且其本身在干燥時(shí)不揮發(fā)。生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分裝精確度應(yīng)在土1以內(nèi)。需要干燥保存者應(yīng)在分裝后立即進(jìn)行凍干和熔封。凍干者水分含量應(yīng)不高于3.0。整個(gè)分裝、凍干和熔封過(guò)程，必須密切注意各安瓿間效價(jià)和穩(wěn)定性的一致性。第十二條 凡成批制備并分裝成最小包裝單元的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，原則上應(yīng)進(jìn)行均勻性檢驗(yàn)。第三章 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值第十三條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法應(yīng)在理論上和實(shí)踐上經(jīng)檢驗(yàn)證明是準(zhǔn)

10、確可靠的方法。應(yīng)先研究測(cè)量方法、樣品處理和測(cè)量過(guò)程所固有的系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差，如溶解、分離等過(guò)程中被測(cè)樣品的沾污和損失，對(duì)測(cè)量?jī)x器要定期進(jìn)行校準(zhǔn)，選用具有可溯源的基準(zhǔn)物，要有可行的質(zhì)量保證體系，以保證測(cè)量結(jié)果的溯源性。第十四條 理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值原則上采用質(zhì)量平衡原理，即一個(gè)化學(xué)對(duì)照品的主成分、水分、有機(jī)溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)含量的總和應(yīng)為100.0%。必要時(shí)可對(duì)定值進(jìn)行不確定度的評(píng)定。第十五條 理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)量值測(cè)定選擇的定值方法應(yīng)考慮到其相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)期的用途，可選用下列方式對(duì)特性量值進(jìn)行測(cè)定：（一）用高準(zhǔn)確度的絕對(duì)或權(quán)威測(cè)量方法定值。絕對(duì)（或權(quán)威）測(cè)量方法的系

11、統(tǒng)誤差是可估計(jì)的，相對(duì)隨機(jī)誤差的水平可忽略不計(jì)。測(cè)量時(shí)，要求有兩個(gè)或兩個(gè)以上分析者獨(dú)立地進(jìn)行操作，并盡可能使用不同的實(shí)驗(yàn)裝置。（二）用兩種以上不同原理的已知準(zhǔn)確度的可靠方法定值。研究不同原理的測(cè)量方法的精密度，對(duì)方法的系統(tǒng)誤差進(jìn)行估計(jì)，采取必要的手段對(duì)方法的準(zhǔn)確度進(jìn)行驗(yàn)證。（三）多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作標(biāo)定。參加協(xié)作標(biāo)定的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有檢測(cè)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的必備條件，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室采用統(tǒng)一的測(cè)量方法。協(xié)作實(shí)驗(yàn)室的數(shù)目或獨(dú)立定值組數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，負(fù)責(zé)定值的實(shí)驗(yàn)室必須對(duì)其他參加實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行質(zhì)量控制和制定明確的指導(dǎo)原則。第十六條 生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值首先應(yīng)確定是否有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，如有，以其為標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)

12、定待制備的生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；如沒有，則依據(jù)中國(guó)藥典、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或其它經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法來(lái)制定該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方案和方法。第十七條 生物檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法如下：（一） 協(xié)作標(biāo)定。新建標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制或標(biāo)定，一般需經(jīng)3個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室協(xié)作進(jìn)行。參加單位應(yīng)采用統(tǒng)一的設(shè)計(jì)方案、統(tǒng)一的方法和統(tǒng)一的記錄格式，標(biāo)定結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(標(biāo)定結(jié)果至少需取得5次獨(dú)立的有效結(jié)果)。（二）活性值(效價(jià)單位或毒性單位)的確定。收集各協(xié)作單位的標(biāo)定結(jié)果，整理統(tǒng)計(jì)，一般用各協(xié)作單位結(jié)果的均值表示。第十八條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的換批制備，應(yīng)保證原（材）料特性的一致性和穩(wěn)定性。第四章 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的審批第

13、十九條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)綜述報(bào)告、原始實(shí)驗(yàn)記錄、協(xié)作單位提供協(xié)作標(biāo)定原始記錄、相關(guān)制備資料、標(biāo)簽與使用說(shuō)明書底稿、相關(guān)技術(shù)文件。 第二十條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)確定品種編號(hào)與批號(hào)，一種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)應(yīng)一個(gè)編號(hào)。當(dāng)該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)停止生產(chǎn)或停止使用時(shí)，該編號(hào)不可用于其它標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)恢復(fù)生產(chǎn)和使用時(shí)仍啟用原編號(hào)。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)一次制備（同批原料、同批精制、同批標(biāo)定）作為一個(gè)批號(hào)。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)更換批號(hào)、停止使用及撤銷的品種，應(yīng)及時(shí)向社會(huì)公布。更換新批次后，根據(jù)品種監(jiān)測(cè)情況，一般對(duì)上一批次設(shè)置3-6個(gè)月仍可使用的緩沖期。第二十一條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)附有標(biāo)簽或說(shuō)明書，標(biāo)明

14、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號(hào)、批號(hào)、名稱、制備日期、用途、使用方法、制備單位、量值、貯存條件、裝量、使用中注意事項(xiàng)等。如果超出規(guī)定的用途時(shí)，使用者應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的適用性負(fù)責(zé)。第二十二條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會(huì)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)報(bào)告從研制計(jì)劃、原（材料）選擇、制備方法、標(biāo)定方法、標(biāo)定結(jié)果、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、定值準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性等方面進(jìn)行審核，并做出可否作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)論。中檢院標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行外包裝、供應(yīng)與使用。第五章 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包裝、貯存和穩(wěn)定性研究第二十三條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包裝過(guò)程中的各個(gè)階段都應(yīng)有明確規(guī)定和控制程序。第二十四條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的貯存條件應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的要求和有利于

15、特性及特性量值的穩(wěn)定。一般應(yīng)貯存于干燥、陰涼、潔凈的環(huán)境中。某些有特殊貯存要求的，應(yīng)有特殊的貯存措施，并應(yīng)在標(biāo)簽與使用說(shuō)明書中注明。第二十五條 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)定期穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。（一）理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)穩(wěn)定性核查原則如下：1.穩(wěn)定性檢驗(yàn)的時(shí)間間隔可以按先密后疏的原則安排。在使用期間內(nèi)應(yīng)有多個(gè)時(shí)間間隔的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。2.當(dāng)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有多個(gè)特性量值時(shí)，應(yīng)選擇易變的和有代表性的待定特性量值進(jìn)行監(jiān)測(cè)。3.選擇不低于定值方法精密度和具有足夠靈敏度的測(cè)量方法進(jìn)行穩(wěn)定性檢驗(yàn)，并注意操作及實(shí)驗(yàn)條件的一致。4.考察穩(wěn)定性所用樣品應(yīng)從分裝成最小包裝單元的樣品中隨機(jī)抽取，抽取的樣品數(shù)對(duì)于總體樣品有足夠的代表性。5.按時(shí)間順序進(jìn)行的測(cè)量結(jié)果在測(cè)量方法的隨機(jī)不確定度范圍內(nèi)波動(dòng)，則該特性量值在試驗(yàn)的時(shí)間間隔內(nèi)是穩(wěn)定的。該試驗(yàn)間隔可作為藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有效期。在藥品標(biāo)準(zhǔn)