腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,教學(xué)基本要求,掌握：糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的藥理作用及作用機(jī)制、 臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)。 熟悉：腎上腺素皮質(zhì)激素的分類(lèi)、體內(nèi)過(guò)程。了解：皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系和作用原理。,腎上腺皮質(zhì)激素,醛固酮 (aldosterone）去氧皮質(zhì)酮,氫化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）,【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】,基本結(jié)構(gòu)為甾核C3酮基,C20羰基,C4-5雙鍵是保持生理功能所必需,糖皮質(zhì)激素：C17-OH，C11=O或-OH鹽皮質(zhì)激素：C17無(wú)-OH C11無(wú)=O或有O與C18 相連,【體內(nèi)過(guò)程】,吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高；血漿蛋白結(jié)合率高消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出。 肝、腎功能不全者， t 1/2延長(zhǎng)?？傻乃?和 潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化 成氫化可的松 和 潑尼松龍 才有活性,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,根據(jù)糖皮質(zhì)激素t 的長(zhǎng)短分為：短效： 氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍中效： 曲安西龍、對(duì)氟米松長(zhǎng)效： 地塞米松、倍他米松,【藥理效應(yīng) 】,1.對(duì)物質(zhì)代謝的影響 相當(dāng)于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的GCs所起的作用，主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程。,(1)糖代謝 增加肝糖原、肌糖原含量 并升高血糖。 機(jī)制：1)促進(jìn)糖原異生 2)減慢葡萄糖分解為CO2 3)減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的攝 取和利用,蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)分解；抑制合成；導(dǎo)致 “負(fù)氮平衡”。脂肪代謝 激活四肢皮下脂酶，升高血糖胰島素分泌增加脂肪重新分布于面、頸和軀干部。 核酸代謝P350,（5）水鹽代謝,弱鹽皮質(zhì)激素的作用，潴鈉排鉀；利尿；引起低血鈣、低血磷。,2.允許作用,可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。例如:增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用增強(qiáng)胰高血糖素的血糖升高作用等。,抗炎作用抗炎特點(diǎn): 強(qiáng)大；各種炎癥；各個(gè)時(shí)期炎癥早期：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀炎癥后期：抑制肉芽組織，防止粘連及瘢痕弊端：降低機(jī)體防御功能，致感染擴(kuò)散，阻礙創(chuàng)口愈合,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,抗炎機(jī)制： GR Hsp90（胞漿、無(wú)活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）進(jìn)入胞核 與靶基因啟動(dòng)子（promoter）序列 的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 結(jié)合， 或與負(fù)性糖皮質(zhì)激素 反應(yīng)成分（GRE，nGRE）結(jié)合。 mRNA 轉(zhuǎn)錄或, 影響介質(zhì)蛋白合成（細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）,抗炎機(jī)制(l)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響: 誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白三烯類(lèi)炎性介質(zhì)合成 抑制環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達(dá) 相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生 (2)對(duì)細(xì)胞因子及粘附分子的影響: 抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成(3)促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡:,4. 免疫抑制與抗過(guò)敏作用對(duì)免疫過(guò)程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用1)抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原2)減少參與免疫活動(dòng)的淋巴細(xì)胞（使淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織）3)小劑量時(shí)抑制細(xì)胞免疫（抑制T細(xì)胞免疫母細(xì)胞致敏小淋巴細(xì)胞及其與抗原的結(jié)合）。 4)抗過(guò)敏作用：減少過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生,5.抗休克作用超大劑量GCs用于各種休克,尤中毒性休克機(jī)制： (1) 抑制炎性因子的產(chǎn)生，減輕組織損傷，改善微循環(huán)；(2)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成； (3)舒張痙攣血管，增強(qiáng)心肌收縮力； (4)提高對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不中和外毒素,6.其他,（1）退熱作用：抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜, 減少內(nèi)源性致熱原的釋放。不可濫用。（2）血液與造血系統(tǒng)：三多 1)紅細(xì)胞、血紅蛋白含量增加 2)大劑量GCs使血小板含量增加 3)中性粒細(xì)胞含量增加，但降低其功能一少 1) 淋巴細(xì)胞含量減少,(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：興奮性：欣快、激動(dòng)、失眠（減少-GABA） 致癲癇閾值，誘導(dǎo)發(fā)作（4）骨骼：表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，抑制成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解。（5）心血管系統(tǒng) 兒茶酚、AT敏感性 血壓升高,1.嚴(yán)重感染及炎癥 （1）嚴(yán)重急性感染 如：中毒性菌痢、爆發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。 對(duì)嚴(yán)重感染治療應(yīng)遵循的用藥原則： 與足量有效的抗感染藥物合用。 早期應(yīng)用、足量、短療程。 病毒、真菌性炎癥不用。,【臨床應(yīng)用】,（2）防止某些炎癥后遺癥 GCs 減少炎性滲出,防止組織過(guò)度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如： 腦炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥。,2.自身免疫性、過(guò)敏性疾病、器官移植 （1）自身免疫性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。（2）過(guò)敏性疾病 蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCs可作為輔助用藥。（3）異體組織、器官移植 足量長(zhǎng)期應(yīng)用后，抑制對(duì)移植組織器官的排斥反應(yīng)。,3.抗休克治療 適用于各種病因引起的休克，在與針對(duì)休克病因的治療措施聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能幫助病人度過(guò)危險(xiǎn)期。 1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療 下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量GCs療效好。 2）過(guò)敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用。 3）心源性、低血容量性休克，一般對(duì)因?qū)ΠY治 療后，可用。,4. 血液病 可用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等，可用于溶血性貧血； 5. 局部應(yīng)用 對(duì)接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬等有效，氟輕松（膚輕松），氫化可的松霜?jiǎng)?，軟膏，洗劑等?6.替代療法(1) 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全原發(fā)性：腎上腺次全切除術(shù)后及腎上腺感染性、 自身免疫性或出血?jiǎng)?chuàng)傷等疾病之后。繼發(fā)性：多為垂體病變引起。(2) 急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）,【不良反應(yīng)】 1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) (1)消化系統(tǒng)并發(fā)癥 胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔。 (2)誘發(fā)或加重感染 GCs 抑制機(jī)體防御功能,長(zhǎng)期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染,或使?jié)撛诓≡顢U(kuò)散,尤其在機(jī)體抵抗力下降時(shí)。,（3）類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）皮膚變薄、肌肉萎縮痤瘡、多毛浮腫，低血鉀，高血壓等高血糖，糖尿處理：停藥后可自行消退，必要時(shí)對(duì)癥處理，降壓，降糖，補(bǔ)鉀，低鹽高蛋白等。,糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期大量應(yīng)用所致不良反應(yīng),（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 引發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等（6）糖尿?。?）其他 精神失常。,2.停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 腺垂體分泌功能要3 5個(gè) 月才恢復(fù) 腎上腺對(duì)ACTH起反應(yīng)需6 9 個(gè)月， 長(zhǎng)者要12年才能 恢復(fù)，個(gè)體差異大 停藥后1年內(nèi)遇到應(yīng)激情況時(shí) 應(yīng)及時(shí)給予足量GCS。 反跳現(xiàn)象,【禁忌證】,精神病和癲癇， 活動(dòng)性消化性潰瘍， 新近胃腸吻合術(shù)， 骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期， 嚴(yán)重高血壓， 糖尿病，孕婦， 抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 適應(yīng)證與禁忌證并存時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊。病情危急，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過(guò)后，盡早停藥或減量。,【用法及療程】,1. 大劑量突擊療法 用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。 氫化可的松 首次劑量可靜脈滴注200-300mg，一日量可 1g，療程不3天。,3. 一般劑量長(zhǎng)期療法 一般用于慢性疾病，目的在于較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)控制疾病癥狀，防止疾病急性發(fā)作或加重。 用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血病等。 潑尼松 po 10-20mg，3次/日，漸減至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。,GCs分泌受下丘腦(CRH)-垂體(ACTH) -腎上腺皮質(zhì)(GCs)軸激素水平調(diào)節(jié),每日上午8-10點(diǎn)是皮質(zhì)激素分泌高峰