支原體肺炎講座-

小兒難治性支原體肺炎的診治,南京兒童醫(yī)院呼吸科田 曼,發(fā)病機(jī)理臨床特點(diǎn)難治性支原體肺炎定義、發(fā)病機(jī)制治療臨床病例分享,支原體肺炎的流行病學(xué),感染發(fā)病率為9.6 -66.7 ，每隔38年有一次流行，并可在一個(gè)密閉環(huán)境中如學(xué)校、幼托機(jī)構(gòu)、夏令營(yíng)等造成暴發(fā) MP感染無性別差異，但年齡特征明顯，MP感染可發(fā)生在嬰幼兒甚至新生兒，但420歲為最易感人群全年均有散發(fā)，我國(guó)北方以冬季多發(fā)，南方則以夏秋季較多,病 例,病例摘要,彭某某，男，6歲6月主訴：發(fā)熱、咳嗽半月現(xiàn)病史：患兒于半月前出現(xiàn)發(fā)熱，熱型不規(guī)則，熱峰39.1，伴咳嗽，呈陣發(fā)性連聲咳，咳少許白色粘痰，無氣喘，無咯血。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“兩下肺炎”，給予阿奇霉素等靜滴治療，患兒體溫持續(xù)不退，咳嗽無好轉(zhuǎn)。五天前患兒全身出現(xiàn)紅斑樣皮疹，遂轉(zhuǎn)來我院治療,T38.4，P102次/分，R30次/分，W22Kg 神志清，精神欠佳，熱性病容，呼吸淺促，全身可見紅斑樣皮疹，壓之褪色。咽充血。左側(cè)語顫減弱，叩診呈濁音，左肺呼吸音低。心音有力，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及。四肢活動(dòng)可，雙側(cè)巴氏征陰性,病例摘要,治療,入院后予以紅霉素及頭孢曲松抗感染，地塞米松5mg/d靜推，連用5天入院第一天做胸腔穿刺，抽出胸水320ml入院第四天，行纖維支氣管鏡檢查治療,患兒當(dāng)日體溫即降至正常第二天精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)3-4天后咳嗽好轉(zhuǎn),發(fā)病機(jī)理-呼吸道上皮細(xì)胞吸附機(jī)制,肺炎支原體,發(fā)病機(jī)理-免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制,MP抗原與人體某些組織存在著部分共同抗原性，感染后可產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，形成免疫復(fù)合物，還有炎性介質(zhì)、 酸性水解酶、 中性蛋白水解酶和溶酶體酶，導(dǎo)致多系統(tǒng)免疫損傷，出現(xiàn)肺及肺外多器官損害的臨床癥狀嬰幼兒初次感染MP時(shí)效價(jià)不高，成為無臨床癥狀的隱性感染者。隨年齡增長(zhǎng)，可因反復(fù) MP感染致 MP-IgM等抗體效價(jià)逐漸增高，出現(xiàn)臨床癥狀,臨床表現(xiàn),體溫：大多數(shù)在39左右，可為持續(xù)性或弛張熱，或僅有低熱，甚至不發(fā)熱 咳嗽：多數(shù)咳嗽重，初期干咳，繼而分泌痰液（偶有血絲），有時(shí)陣咳似百日咳，不易緩解 畏寒、乏力、頭痛、咽痛，年長(zhǎng)兒訴胸骨后疼痛 體征輕微而胸片陰影顯著,肺外并發(fā)癥,肺外臟器受累發(fā)生率高，且呈多樣性，應(yīng)高度重視，早期診斷及治療總發(fā)生率為3l最高者為皮膚及泌尿系統(tǒng)改變，約20其次為心血管和消化系統(tǒng)改變約17其他：多功能損害12例，占15；血液及神經(jīng)系統(tǒng)各占4.8,胸部X線表現(xiàn)-病變形狀,多表現(xiàn)為單側(cè)病變，約占80%以上，大多數(shù)在下葉常顯斑片狀浸潤(rùn)影 10%有肺不張，20%胸腔少量積液，大量積液少見 個(gè)別呈現(xiàn)多發(fā)性肺段浸潤(rùn)，可呈游走性，往往一處 已消散而它處有新的浸潤(rùn)發(fā)生 有時(shí)呈雙側(cè)彌漫網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)影或彌漫性間質(zhì)改變,MP 肺炎可發(fā)展成ARDS或彌漫性間質(zhì)性肺纖維化，也可發(fā)生肺膿腫 肺部病變吸收：最短7天，最長(zhǎng)90天，多數(shù)2-3周,MP肺炎胸部X線表現(xiàn),MP-IgM、IgA、IgG 變化 血清學(xué)檢查-確診MP感染最常用的方法 IgM ：一周出現(xiàn)，10-30天達(dá)高峰，12-26周消失 IgG ：上升較晚，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng) IgA : 出現(xiàn)較IgM 稍晚，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng) IgG IgM IgA,與輕癥患兒相比，重癥支原體肺炎患兒 CRP水平明顯升高 加用激素后隨著病情的好轉(zhuǎn) CRP很快降至正常,MP肺炎CRP的變化,重癥支原體肺炎患兒 CRP明顯升高可能不完全提示合并了其他細(xì)菌感染 ，而可能與支原體嚴(yán)重感染后免疫紊亂導(dǎo)致的組織損傷有關(guān),劑量：30-50mg（kg.d） 用法：靜滴或口服 療程：中重度者一般710 天 嚴(yán)重感染者不超過23 周 副作用：腹痛、發(fā)熱、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等 靜滴可有靜脈炎,紅霉素為首選,MP肺炎治療中的幾個(gè)問題,MP肺炎治療中的幾個(gè)問題,紅霉素主要在小腸上部吸收，胃排空的快慢直接影響藥物顯效時(shí)間、血濃度高低和作用強(qiáng)度，因飯后服用，胃排空延遲，血濃度下降，影響療效，故應(yīng)飯前服用,兒童對(duì)紅霉素的胃腸道反應(yīng)存在較大的個(gè)體差異，一般情況下兒童的反應(yīng)程度較成人低，而且隨著應(yīng)用的繼續(xù)，對(duì)紅霉素的耐受性會(huì)提高,新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,對(duì)酸的穩(wěn)定性增加，服后生物利用高度 組織穿透性好，且有抗生素后效應(yīng) 服用劑量及次數(shù)減少，不良反應(yīng)率低 劑量：阿奇霉素10mg/kg.d，口服，qd 羅紅霉素 5-10mg/kg.d ，口服分兩次 克拉霉素7.5mg/kg/次，每12小時(shí)1次,MP肺炎治療中的幾個(gè)問題,MP肺炎治療中的幾個(gè)問題,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的選擇及療程,重癥肺炎或有支原體血癥者盡量選紅霉素 靜滴7-10天，退熱后改阿奇霉素口服-序貫療法 總療程：3-4周或更長(zhǎng) 對(duì)紅霉素耐藥或不耐受選用新大環(huán)內(nèi)酯類藥,阿奇霉素在18歲以下兒童使用的安全性至今尚未明確美國(guó)食品和藥品管理局( FDA)未批準(zhǔn)小于16歲兒童采用其靜脈制劑,一般肺炎不需加用 下列情況可用皮質(zhì)激素，一般療程35天急性期病情嚴(yán)重者嚴(yán)重肺外并發(fā)癥，或肺部病變遷延出現(xiàn)肺不張、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張等閉塞性支氣管炎,MP肺炎是否加用腎上腺皮質(zhì)激素？,激素的種類、劑量、療程,地塞米松： 0 . 20 . 4mg/ ( kgd)靜滴氫化可的松針：510 mg/( kg 次)甲潑尼龍 ：2mg/ ( kgd)靜點(diǎn)強(qiáng)的松：1 2 mg/ ( kgd)分次口服 療程 35 d,激素劑量參考,當(dāng)CRP110mg/L，SF330ng/ml，LDH478IU/L，Neu%78%， 整葉高密度實(shí)變 提示2mg/kg.d甲強(qiáng)治療可能無效,激素應(yīng)用,時(shí)機(jī)、劑量、療程等每個(gè)病人 評(píng)價(jià)，7天左右決定是否應(yīng)用根據(jù)CRP和影像學(xué)確定劑量和療程CRP不高或與影像不一致，合并病毒感染，不適宜應(yīng)用應(yīng)用后2天體溫不降或少于2度，考慮其他原因減量過程，發(fā)熱出現(xiàn)，多考慮原因,一般MP肺炎不需要,下列情況可考慮應(yīng)用 如明確有體液免疫缺陷 MP肺炎嚴(yán)重且是混合感染劑量：1g / ( kgd)，連用兩天 或400 mg/ ( kgd)，連用五天,MP肺炎是否加用丙種球蛋白？,纖維支氣管鏡治療,纖維支氣管鏡：對(duì)于經(jīng)過抗生素、 霧化、 翻身排背、 激素等治療后 ，肺不張肺實(shí)變持續(xù)的患兒 ，早期行纖維支氣管鏡灌洗,難治性MP肺炎（RMPP）,目前尚沒有明確統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般將其定義為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素7 d或以上，患兒仍有發(fā)熱、臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)持續(xù)加重者 值得注意的是，同時(shí)應(yīng)該有持續(xù)發(fā)熱(通常為高熱)并伴隨臨床癥狀與胸部影像學(xué)表現(xiàn)的加重，如劇烈咳嗽、呼吸困難、胸部有大片病灶(肺實(shí)變和肺不張)、胸腔積液，肺部病灶范圍擴(kuò)大，密度增高，甚至有肺膿腫和壞死性肺炎,難治性支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制,MP 直接侵犯肺和支氣管；MP 激發(fā)機(jī)體過強(qiáng)的免疫與炎癥反應(yīng)及繼發(fā)性免疫紊亂發(fā)生的原因尚與以下機(jī)制有關(guān)： 黏液高分泌 高凝狀態(tài) 混合感染 MP 耐藥 社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（CARDS Tx）產(chǎn)生,病 例（粘液高分泌 ）,支原體肺炎伴肺不張,2012年11月,2013年03月,致肺不張和肺實(shí)變遷延不愈原因,MP 通過 P1蛋白等特殊結(jié)構(gòu) ，粘附于人體氣道上皮細(xì)胞膜的受體上 ，釋放毒性代謝產(chǎn)物 ，造成上皮細(xì)胞損傷上皮細(xì)胞破壞 ，在修復(fù)過程中產(chǎn)生肉芽組織以及 MP 引起的慢性炎癥造成炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌增生等導(dǎo)致閉塞性支氣管炎或閉塞性毛細(xì)支氣管炎 ，使局部肺不張和肺浸潤(rùn)遷延不愈,塑型性支氣管炎,以下情況應(yīng)考慮本病無異物吸入突發(fā)嚴(yán)重氣道阻塞難治性的低氧血癥持續(xù)呼吸窘迫不能用ARDS或ALI解釋咳出或取出管形塑型物-明確診斷,纖支鏡術(shù)前,纖支鏡術(shù)后,女 7歲 咳嗽3天,塑型性支氣管炎,病 例（高凝狀態(tài)-血栓）,2018/6/23,1,病例一,患兒，女，13歲10月，因右上肢腫痛、右側(cè)胸痛伴發(fā)熱九天 入院查體：右側(cè)胸部有壓痛，兩肺呼吸音粗，右下肺呼吸音減低。右上肢腫脹、右上臂圍26.5cm，觸痛明顯，活動(dòng)受限，皮膚顏色稍暗輔檢：血常規(guī)：WBC 12.21109/L，N 70.5%，Hb 104g/L，Plt 339109/L肺炎支原體抗體1:160痰熒光定量PCR-MP-DNA：8.0105copies/mLD-二聚體（第1、2、3、5、10、14天）6.48、9.26、4.36、3.86、0.82、0.59 mg/L凝血常規(guī)：纖維蛋白原5.44g/L，余無異常血沉：84mm/H,胸腔B超：雙側(cè)胸腔積液。,胸部CT：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)伴空洞影。,B超：右側(cè)貴要靜脈近心段局部稍增寬，管壁毛糙，內(nèi)見低回聲。,2018/6/23,1,病例二,患兒，男，5歲10月，因“發(fā)熱伴咳嗽4天”入院。入院治療后5天，患兒突然出現(xiàn)哭鬧不安，全身不適，大汗淋漓，四肢冰涼，后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直，肌張力高，呼之不應(yīng)查體：雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)瞳孔散大，對(duì)光反射消失，唇色白，頸軟，雙側(cè)呼吸音粗，可聞及少許痰鳴音。四肢肌張力明顯升高，膝反射亢進(jìn)，oppenheim征陽性，babinski征陽性輔檢：血常規(guī)：WBC9.03109/L，N75%，PLt186109/L，CRP3.1mg/L支原體抗體1:160痰熒光定量PCR-MP-DNA：8.63103copies/ml,2014-12-31 頭顱MR基底動(dòng)脈及雙側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段未見顯示，大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支細(xì)小，明顯稀疏：血栓不除外,正 常,異 常,2014-12-31 頭顱MR基底動(dòng)脈及雙側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段未見顯示，大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支細(xì)小，明顯稀疏：血栓不除外,異 常,正 常,2015-01-02 頭顱CT橋腦中腦、背側(cè)丘腦、小腦半球及雙側(cè)枕葉、胼胝體壓部見斑片狀低密度影。,2018/6/23,1,兒童社區(qū)獲得性肺炎重要病原之一常見于學(xué)齡前期和學(xué)齡期,輕度、自限但是約25%的病例會(huì)合并肺外并發(fā)癥，可累及機(jī)體各個(gè)系統(tǒng),關(guān)節(jié)炎、心包炎、溶血性貧血、橫斷性脊髓炎、CNS感染血栓,2018/6/23,1,MP感染引起血栓的機(jī)制,高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血流緩慢,Virchow三要素,上下肢靜脈栓塞：栓塞部位的腫脹、疼痛、皮膚顏色改變 動(dòng)脈栓塞： 疼痛、蒼白、無脈、麻痹和感覺異常 腦梗死：急性偏癱多見，一部分伴有驚厥。較大梗死灶可致昏迷、顱高壓，繼而出現(xiàn)腦疝、死亡 心肌梗死：非傳統(tǒng)意義上的冠狀動(dòng)脈病變引起的心肌缺血性壞死，無成年心肌梗死病例的心絞痛及心電圖sT段抬高表現(xiàn)，主要是心腔內(nèi)的栓塞，則無特異性表現(xiàn) 肺栓塞：胸悶、胸痛、呼吸困難、暈厥和血性胸腔積液,臨床表現(xiàn),D一二聚體： 是交聯(lián)型纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的終末產(chǎn)物，其升高主要反映了血管內(nèi)血栓形成及繼發(fā)纖溶的發(fā)生 作為獨(dú)立的栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，具有較高的敏感性，但特異性低 支原體感染后1周左右升高，2周達(dá)高峰，3周降至正常對(duì)于懷疑合并血栓性疾病的患兒，要積極行D二聚體檢查，以期早期診斷、早期治療,輔助檢查,影像學(xué)檢查： 彩色多普勒超聲檢查：檢查淺表動(dòng)靜脈血栓、心肌梗死 血管造影：檢查深靜脈血栓和肺栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性，存在一定的危險(xiǎn)性，在兒童中的臨床應(yīng)用受限 頭顱CT：腦梗死可見缺血區(qū)低密度灶，但缺點(diǎn)是在起病初關(guān)鍵的幾小時(shí)內(nèi)不能顯示 MRI：能在起病數(shù)分鐘內(nèi)清楚顯示腦缺血，可清楚分辨大血管狹窄或閉塞,輔助檢查,2018/6/23,1,MP感染引起血栓的治療,1.一般治療,要求絕對(duì)臥床，保持大便通暢避免血栓脫落嚴(yán)密監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血壓、心電圖和血?dú)獾茸兓菍?dǎo)管或面罩吸氧，機(jī)械通氣輔助呼吸 對(duì)癥治療：止痛、止咳、退熱等,2.抗感染,3.抗血栓治療,抗凝溶栓手術(shù),2018/6/23,1,血栓性疾病最基本的治療，降低血液的凝集狀態(tài)抑制血栓的發(fā)展和再次復(fù)發(fā),2008年美國(guó)胸腔醫(yī)院循證臨床實(shí)踐指南,3.1抗凝治療：,藥物： 肝素類藥物 阿司匹林 丹參 維生素K拮抗劑（華法令）,2018/6/23,1,適應(yīng)癥：大面積栓塞、深靜脈血栓及栓塞伴循環(huán)功能、呼吸功能衰竭，出血風(fēng)險(xiǎn)小的病例,3.2 溶栓治療：,藥物： 尿激酶 鏈激酶 重組組織型纖溶酶原激活物,腦梗死：發(fā)病6 h內(nèi)，尿激酶溶栓治療。使栓塞血管再通，減少了缺血的腦組織再灌注損傷，降低急性腦梗死患兒的病死率及致殘率,2018/6/23,1,血栓摘除術(shù)介入導(dǎo)管溶栓術(shù)球囊擴(kuò)張、支架成型術(shù)和靜脈腔內(nèi)機(jī)械性血栓消融術(shù),3.3手術(shù)及介入治療：,病 例（合并感染，MP耐藥）,女，9歲，發(fā)熱伴咳嗽9天 查體：T 37，P 88次/分，R 38次/分，W 25Kg，精神萎靡，反應(yīng)差，無皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大。咽部充血，兩側(cè)扁桃體無腫大，口唇不紺，呼吸稍促，輕度三凹征。頸軟，兩肺呼吸音粗，兩下肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音，叩診呈濁音。心音有力，律齊。腹部平軟，肝脾肋下未觸及，未及明顯包塊。神經(jīng)系統(tǒng)無異常,外院胸片（2014-04-11）示“兩側(cè)肺炎”先后予靜滴“頭孢地嗪、阿奇霉素（2天），紅霉素（3天），地塞米松（6mg3天），米樂松（20mgbid1天）”治療患兒仍發(fā)熱，咳嗽仍劇，復(fù)查胸部CT肺部炎癥較前有進(jìn)展。于2014-04-17轉(zhuǎn)我院,胸片（2014-04-11，外院）,胸片（2014-04-11，外院）：,胸部CT（2014-04-16，外院）,胸部CT（2014-04-16，外院）：,實(shí)驗(yàn)室檢查,血生化（04-17）：ALT 51U/L,AST 52U/L,CK-MB 30U/LEB抗體（04-18）：陰性血常規(guī)（04-18）:WBC28.36109/L，N93.9%，Hb139g/l，PLT128109/L，CRP89mg/L支原體抗體（04-18）:大于1:160呼吸道病毒抗原（04-18） ：陰性血沉（04-18） ：88 mm/H 細(xì)胞免疫（04-19）：T淋巴細(xì)胞：31.40%，T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞：16.70%，T抑制/殺傷淋巴細(xì)胞：13.97%，CD4+CD8+細(xì)胞：0.91%，NK細(xì)胞：12.21%，B淋巴細(xì)胞：38.95%，CD4+/CD8+比值：1.20 體液免疫：IgA、IgG、IgM均正常,痰FQ-MP-DNA：陽性(1.69105copies)G試驗(yàn)：陰性 PPD：陰性 降鈣素原（04-19）： 0.5ng/ml；血FQ-EB-DNA （04-19）：陰性 胸部B超：未見胸腔積液痰培養(yǎng)（04-19）：陰性鐵蛋白：825.1ng/mlASO：陰性,實(shí)驗(yàn)室檢查,入院后治療,？,入院后予鼻導(dǎo)管吸氧，予美羅培南、紅霉素聯(lián)合抗感染，布地奈德氣泵吸入擴(kuò)張氣道、促進(jìn)排痰，化痰、保肝等支持治療患兒治療兩天后，患兒仍有高熱，體溫39.2C，精神萎，肺部癥狀及體征明顯加用丙球2g/kg、米樂松2mg/kg抗炎?；純簾釡p退，癥狀好轉(zhuǎn),纖維支氣管鏡檢查（04-21）,鏡下見兩主支氣管粘膜充血，均有大量黃色渾濁分泌物，以左下葉，右側(cè)中下肺明顯 BALF FQ-MP-DNA：6.04