課件：腫瘤靶向治療.ppt

生物治療新熱點 腫瘤的分子靶向治療,腫瘤治療發(fā)展趨勢,多學科綜合治療； 生物治療成為必要的手段之一； 靶向治療成為生物治療的新熱點。,分子靶向治療 (Molecular Targeted Therapy),利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點,特異性地抑制腫瘤細胞的生長,促使腫瘤細胞凋亡。,分子靶向治療 (Molecular Targeted Therapy),是指“針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號傳導和其他生物學途徑的治療手段”; 其作用靶點可以是細胞表面的生長因子受體或細胞內(nèi)信號傳導通道中重要的酶或蛋白質(zhì); 廣義的分子靶點則包括參與腫瘤細胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白酶水平的任何亞細胞分子。,腫瘤研究的深入,腫瘤細胞信號傳導途徑 腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因和抑癌基因的 相互作用 腫瘤微環(huán)境改變的影響,影響癌細胞的生存的因素,癌基因和抑癌基因網(wǎng)絡(luò)決定癌細胞增殖或死亡。 癌細胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應(yīng)急信號等影響。 干細胞類似特性的癌細胞亞群在啟動腫瘤發(fā)生過程中可能起關(guān)鍵作用。,理想的靶向腫瘤的候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶； 不影響正常組織及正常細胞； 既能殺滅腫瘤細胞，也能殺滅腫瘤干細胞； 能進入腫瘤組織內(nèi)部； 無免疫障礙；,分子靶向治療的靶點,細胞受體 信號轉(zhuǎn)導 細胞周期 血管生成,分子靶向藥物的分類,按藥物分子大小分類： 1、大分子單克隆抗體類 作用機理：藥物作用于細胞膜外，與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳導。 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯 2、小分子化合物類 作用機理：藥物作用于細胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳導。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列衛(wèi) 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯,分子靶向藥物的分類,按藥物作用靶點和性質(zhì)分類： 小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa、Tarceva 抗EGFR的單抗： Erbitux 抗HER-2的單抗： Herceptin Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑： Glivec 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑： Avastin 抗 CD20的單抗： Mebthera IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541 mTOR激酶抑制劑：CCI-779 泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib 其他,分子靶向藥物的特點,具有非細胞毒性和靶向性； 具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定性作用； 臨床研究中不一定非達到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）； 毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別； 與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 抗EGFR的單抗 抗HER-2的單抗 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑 抗 CD20的單抗 泛素-蛋白酶體抑制劑,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機制：競爭性結(jié)合于細胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié) 合位點上，截斷EGFR生成信號傳遞至細胞內(nèi)，從而遏 制細胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。 臨床療效： Iressa：適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC。 客觀緩解率 12-18% 維持有效時間 3.2個月 中位生存時間 6.5-7.6個月 Tarceva：單藥治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC。 中位生存期 6.7個月 副作用： Iressa皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病,表皮生長因子受體（EGFR）,ErbB 家族成員之一。 EGFR由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過細胞外區(qū)結(jié)合配體（如 EGF、TGF-和 HBEGF）而被激活。配體與EGFR結(jié)合導致細胞內(nèi)區(qū)的自動磷酸化，以及細胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受體配體復合物介導的下游信號導致不同信號通路的激活。,抗EGFR的單抗 （ Erbitux）,作用機制：特異性與表皮生長因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 結(jié)合，競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結(jié)合，阻 止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導過程，從而抑 制細胞生長，誘導凋亡。 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的活性。 臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。 與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌， 腫瘤緩解率 22.9%，腫瘤進展延遲 4.1個月。 依立替康已治療失敗，可單獨使用， 腫瘤反應(yīng)率 10.8%，腫瘤進展延遲 1.5個月。 副作用： 過敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2的單抗 （ Herceptin ）,作用機制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細胞生長信號傳遞通路； 加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達下調(diào)； 在PBMC存在時，對腫瘤細胞株可介導抗體依賴 的細胞毒作用，殺傷靶細胞；抑制血管內(nèi)皮生長 因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長。 臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌， 腫瘤緩解率 15%，中位緩解期 9.1個月， 中位存活期 13個月，中位疾病進展時間 3.1個月， 中位治療失敗時間 2.4個月。 副作用： 心臟毒性。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制 （ Glivec ）,作用機制：特異性抑制V-ab1的表達及bcr-ab1細胞的增殖； 是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強抑制劑， 能抑制PDGF和SCF介導的生化反應(yīng)。 臨床療效：適用慢性髓細胞白血病，急性淋巴細胞白血病， 惡性胃腸道間質(zhì)瘤。 83例干擾素耐藥/不耐藥的CML 慢性期患者觀察 140mg，d1 治療的全部73例獲得完全血液學緩解 300-600mg,d1治療，54%（29/54）有細胞遺傳學緩解 副作用：皮疹、腹瀉。,血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（Avastin）,作用機制：與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻止新生血管形成。 臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。 與化療藥物合用，增強化療效果。 中位生存期 20.3個月（與單純化療組比較提高4.7個月） 中位無進展生存期 10.6個月（與單純化療組比較提高4.2個月） 總反應(yīng)率 45% （與單純化療組比較提高10%） 副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗 CD20的單抗 (Mebthera),作用機制：激活補體介導的溶解及參與抗體依賴細胞 介導的細胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的 B淋巴瘤細胞；增加化療藥物，如CDDP、 VP-16的細胞毒作用并誘導凋亡。 臨床療效：適用難治/復發(fā)的濾泡型B細胞NHL，彌漫 性大B細胞型NHL。 單藥治療37例多次化療后復發(fā)的CD20陽性濾泡型B細 胞NHL，17例（46%）緩解，17例平均緩解期為10.2 個月，其中5例超過20個月。 副作用：過敏反應(yīng)。,泛素-蛋白酶體抑制劑 （Bortezomib),作用機制：對癌細胞有細胞毒性，延遲腫瘤生 長的作用。 臨床療效：適用難治/復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。 單藥治療202例化療無效的多發(fā)性骨髓瘤， 28% 對治療有反應(yīng) ，中位有效時間 365天。 副作用：疲勞、惡性、腹瀉。,分子靶向藥物的發(fā)展方向 多靶點聯(lián)合阻斷,分子靶向藥物與非小細胞肺癌,EGFR家族抑制劑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa) Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva) EGFR家族單克隆抗體 Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) Transtuzumab(商品名Herceptin,赫賽汀),分子靶向藥物與非小細胞肺癌,抗血管生成藥物 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑 Marismatat(BB-2516,TA-2516) Prinomastat(AG-3340) VEGF抑制劑 Bevacizumab(商品名Avastin) ZD-6474 內(nèi)皮抑制素(Endostatin) 其他抗血管生成藥物 沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停),分子靶向藥物與非小細胞肺癌,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 塞來昔布(celecoxib,商品名:西樂葆) 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs) Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra) Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar) 反義寡核苷酸 ISIS-3521,EGFR家族抑制劑,表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。 EGFR被激活后可導致細胞增殖和血管生成,并通過信號傳導使細胞生長失控。 在NSCLC中,有40%80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達,同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達。,EGFR在人類癌癥中所扮演的角色,EGFR 調(diào)節(jié)腫瘤細胞的細胞周期進程、修復和存活，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 特定的配體（如表皮生長因子/EGF 、 a轉(zhuǎn)化生長因子/ TGF -a）與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導級聯(lián)反應(yīng)從而影響細胞增殖。 許多人類癌癥的癌細胞表面表達EGFR。 阻斷EGFR 可能抑制EGFR表達陽性腫瘤的生長或進展。 正常細胞表面也存在EGFR的表達。,EGFR 在特定人類癌癥中的表達情況,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998),40-63%,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997); Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,腎癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小細胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,頭頸部腫瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,結(jié)直腸癌,參考文獻,腫瘤的 EGFR 表達百分比,腫瘤類型,EGFR在腫瘤細胞的生長、修復和存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演了重要的角色。 EGFR在人類腫瘤中有很高的表達率，并與預后不良、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。 EGFR 阻斷劑的作用原理是：,EGFR 總結(jié),阻斷磷酸化和信號傳導 導致多種抗腫瘤機制 增強放化療的抗腫瘤效應(yīng),EGFR酪氨酸激酶抑制劑,吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839, Iressa),口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑 2002年6月率先在日本上市 2003年5月獲美國FDA批準上市 2005年2月26日正式在我國上市 目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC 吉非替尼劑量為225700mg/d均可抑制EGFR-TK,吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839, Iressa),IDEAL1和IDEAL2臨床試驗 共評價426例化療失敗的晚期NSCLC患者 比較吉非替尼250與500mg/d的差異 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間有效終點(包括有效率、疾病控制率、總生存率和癥狀改善情況)無顯著差異,且250mg/d組的嚴重毒副反應(yīng)較少 常見的毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，間質(zhì)性肺病。,吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839, Iressa),INTACT1和INTACT2臨床試驗 Iressa聯(lián)合化療一線治療2130例晚期NSCLC患者(分別與GP、PC方案聯(lián)合) 結(jié)果顯示吉非替尼與化療合用并不能增加療效 化療和吉非替尼可能作用于相同的腫瘤細胞群,所以化療的效果可能掩蓋了EGFR抑制劑的作用;化療可能直接或間接地影響EGFR的功能和/或表達,可能降低或消除吉非替尼的抗腫瘤活性,吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839, Iressa),ISEL臨床試驗 評估IRESSA延長肺癌患者生存期 共有1692例NSCLC患者參加 結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個月和5.1個月) 但ISEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，=0.01),吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839, Iressa),SIGN臨床研究 gefitinib與docetaxel隨機對照二線治療135例晚期NSCLC, gefitinib與docetaxel的有效率分別為15.2%和12.7%,疾病控制率分別為82.6%和63.5%。 研究顯示兩藥的療效相似,但gefitinib耐受性更好。,吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839, Iressa),吳一龍等報道282例晚期NSCLC患者 吉非替尼治療有效率為22.2%47.7%,疾病控制率為62.6%81.8%。 較歐美國家的有效率(10.4%11.8%)為高,但與日本的療效(27.5%)相近 這種療效上的差異可能與東西方人種的差異有關(guān)。 有報道顯示,EGFR基因的突變與吉非替尼療效相關(guān),中國人(臺灣)NSCLC中EGFR基因突變率為38%,日本人為32%,而美國人僅為2%10%。,Erlotinib (OSI-774, Tarceva）,口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑 NCIC BR.21臨床試驗 一項隨機雙盲安慰劑對照的期臨床研究顯示 Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個月)比安慰劑組(4.7個月)明顯延長,并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應(yīng)答率為9%,而安慰劑組只有1%。 基于這個試驗結(jié)果,美國FDA于2004年11月批準Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。,Erlotinib (OSI-774, Tarceva）,單藥使用Erlotinib 150mg/d治療鉑類化療失敗的EGFR表達陽性的57例NSCLC患者,客觀有效率12.3%,中位生存期8.4個月,1年生存率40%。 兩項Erlotinib與化療藥合用的期臨床試驗,分別是與卡鉑+紫杉醇合用(TALENT)和與順鉑+健擇合用(TRIBUTE),結(jié)果均顯示,Erlotinib與化療合用并沒有延長生存期。 主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d。,Erlotinib (OSI-774, Tarceva）,TRIBUTE研究 對PC方案聯(lián)合erlotinib或安慰劑治療初治晚期NSCLC進行隨機對照雙盲研究 Erlotinib組的有效率為21.5%,中位生存期為10.8個月,而安慰劑組分別為19.3%和10.6個月,兩組差別無統(tǒng)計學意義。 同樣,研究認為erlotinib不能提高PC方案的療效。,Erlotinib (OSI-774, Tarceva）,TRIBUTE研究 對erlotinib組274例進行回顧性基因分析顯示:EGFR突變率13%,其生存期優(yōu)于TRIBUTE組中其他患者(P0.001); 在erlotinib聯(lián)合化療組中,EGFR突變者的有效率高(P0.05);但對生存期無顯著影響(P=0.96); K-ras突變率21%,其生存期明顯低于其他接受erlotinib聯(lián)合化療者。,EGFR家族單克隆抗體,Cetuximab (IMC-C225,Erbitux),EGFR的IgG1單克隆抗體 直接對抗細胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長 耐受性好,最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。 建議d1的負荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。,Cetuximab (IMC-C225,Erbitux),Kim等的期臨床研究顯示,Cetuximab聯(lián)合多烯紫杉醇二線治療化療復發(fā)或耐藥的EGFR陽性的晚期NSCLC患者,有效率為28%,中位生存期7.5個月,這比單用多烯紫杉醇的療效高。 另一項隨機的期試驗(LUCAS)對比用和不用Cetuximab聯(lián)合順鉑+長春瑞賓一線治療EGFR陽性的b/期NSCLC患者61例,初步結(jié)果顯示,Cetuximab聯(lián)合化療組有效率更高(53.3%對32.2%),而化療毒副反應(yīng)并沒有增加。,Transtuzumab (Herceptin,赫賽汀),人源化的抗HER2/neu單克隆抗體 與腫瘤細胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合,阻斷細胞內(nèi)生長信號的傳導,抑制腫瘤細胞生長,并誘導體內(nèi)NK細胞和巨噬細胞攻擊腫瘤細胞,Transtuzumab (Herceptin,赫賽汀),兩項大型隨機期臨床試驗,比較用與不用Herceptin聯(lián)合化療治療b/期HER2/neu陽性的NSCLC患者的差異 結(jié)果兩個試驗結(jié)論相似, Herceptin不加重化療的毒副反應(yīng),但也沒有提高化療的療效，但試驗中，HER2/neu3+的患者對Herceptin反應(yīng)較好。 提示Herceptin可能對NSCLC中這一少見的類型效果更好Herceptin對晚期NSCLC患者的作用還需要進一步期試驗證實。,抗血管生成藥物,血管生成對大多數(shù)實體瘤的生長擴張是至關(guān)重要的,一些特殊的細胞產(chǎn)物和因子可以促進血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法。 抗血管生成藥物是由各種不同作用機制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。,腫瘤血管生成理論,1971年, Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長,防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機理,抑制腫瘤血管生成的策略包括: (1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細胞增殖!遷移,抑制細胞外基質(zhì)形成,誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡; (2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞; (3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進因子表達。,腫瘤生長與血管生成機制,(Folkman,J.Ann. Surg., 1972),第一步：直徑大于12 mm3的腫瘤釋放VEGF及招募 bFGF因子啟動腫瘤血管生成步驟。,第二步：VEGF及bFGF刺激毛細血管內(nèi)皮細胞增殖及內(nèi)皮細胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營養(yǎng)物質(zhì)。,第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細管內(nèi)皮細胞，抑制正在形成的腫瘤血管。,第四步：在內(nèi)皮細胞表面可以識別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導毛細內(nèi)皮細胞死亡。,第五步：攜帶營養(yǎng)的新形成的血管被破壞。,第六步：由于缺少營養(yǎng)供給，腫瘤細胞死亡。,圖 Folkman教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）的作用機理,腫 瘤 血 管 生 成,腫瘤,4. 腫瘤新生血管形成,1. 分泌血管形成因子,3. 內(nèi)皮細胞增生遷移,2. 對細胞外基質(zhì)產(chǎn)生 蛋白降解作用,毛細血管出芽,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,MMP (Matrix metalloproteinase)是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶,均可降解一種或幾種細胞外基質(zhì)成分,在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成過程中發(fā)揮重要作用。 Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是兩個人工合成的選擇性MMPI,在以往用于NSCLC的臨床研究中,均因療效不肯定且毒副反應(yīng)大而結(jié)束試驗。 目前正在NSCLC臨床試驗的MMPI是Neovastat (AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能競爭性抑制VEGF與VEGFR結(jié)合。,VEGF抑制劑,藥物作用點為血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有兩個：一為單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合，競爭性地阻斷信號通路的傳導；二是采用小分子化合物在細胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達到抑制和阻斷信號通路的目的。,VEGF抑制劑,VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。 VEGF有5個異構(gòu)體,VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合而啟動血管生成。 肺癌中VEGF的表達率約40%50%,其表達與不良預后相關(guān)。 VEGFR的表達也與腫瘤預后相關(guān)。,Bevacizumab (貝伐單抗，商品名Avastin),人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體 其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。 期試驗中,用bevacizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療治療99例轉(zhuǎn)移性NSCLC, 比單用化療顯著延長了疾病進展時間(TTP)(分別是7.4和4.2個月),提高了有效率(31.5%和18.8%),并適當延長了生存期(17.7個月和14.9個月),尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。 目前關(guān)于Bevacizumab用于NSCLC的進一步研究仍在進行中。,Bevacizumab (貝伐單抗，商品名Avastin),ECOG4599研究(1) 隨機對比PC與PCB方案一線治療晚期NSCLC 病例選擇標準包括非鱗癌、初治NSCLC、PS0-1、無腦轉(zhuǎn)移者 患者隨機接受PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治療 共隨機878例,PC方案和PCB方案的有效率分別為10%和27.7%(P0.0001),Bevacizumab (貝伐單抗，商品名Avastin),ECOG4599研究(2) 男性有效率分別為12.2%和23.5%(P=0.006);女性分別為7.4%和31.7%(P0.0001); PC方案和PCB方案的中位PFS分別為4.5個月和6.4個月(P0.0001),中位生存期分別為10.2個月和12.5個月(P=0.0075),1年生存率分別為43.7%和51.9%,PCB方案均優(yōu)于PC方案。 分層分析顯示總生存期方面男性接受PCB方案更能獲益HR0.69(P=01.003)。,Bevacizumab (貝伐單抗，商品名Avastin),ECOG4599研究(3) PC和PCB方案的4級粒細胞減少分別為16.4%和24%(P=0.006),4級血小板減少分別為0%和1.4%(P=0.01),3/4級出血分別為0.7%和4.5%(P0.001)。 研究顯示,與PC方案相比,PCB在非鱗癌的治療中能明顯提高生存期,而且毒性可耐受。,ZD-6474,口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR-TK同樣有抑制作用。 臨床前研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細胞的生長,包括NSCLC。 期臨床試驗顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。 目前正在進行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的期臨床試驗。,ZD-6474,Natale等的一項研究中,病例選擇包括一線或二線含DDP方案治療后進展者,患者隨機接受ZD6474300mg(83例)或gefitinib250mg(85例)治療,中位TTP分別為11.9周和8.1周(P=0.011)。 Herbst等進行的一項docetaxel或聯(lián)合ZD6474二線治療NSCLC的隨機研究中,127例晚期NSCLC隨機分組:docetaxel+安慰劑、docetaxel+ZD6474 100mg、docetaxel+ZD6474 300mg三組,中位TTP分別為12周、8.7周和17周。,內(nèi)皮抑制素(Endostatin),能特異性地抑制內(nèi)皮細胞增殖,抑制腫瘤生長。 重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對晚期實體瘤有一定的療效。 國產(chǎn)的rh-Endostatin商品名為YH-16。 史鶴玲等報道,YH-16與順鉑+長春瑞賓的化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC有提高化療療效及降低毒副反應(yīng)發(fā)生率的作用趨勢,能提高患者生活質(zhì)量,有一定的臨床應(yīng)用價值。,恩 度 期 臨 床 試 驗,NSCLC 初治或復治 493例 PS 0-2 期,NVB 25mg/m2,NVB 25mg/m2,YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,隨 機 分 組,NVB 25mg/m2,CDDP 30mg/m2,NVB 25mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰劑(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt,全國 24 個中心。 隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗 初治：復治= 2：1 試驗組：對照組= 2：1,CDDP 30mg/m2,d1-14,恩 度 期 臨 床 試 驗,表9.兩組患者的療效比較,總 結(jié),恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。 恩度不增加化療的不良反應(yīng)。 在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。 患者生存與恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長使用恩度的時間。,沙利度胺 (thalidomide,反應(yīng)停),能抑制血管內(nèi)皮生長因子bFGF和VEGF的表達，具有抗血管生成的作用,、期的臨床研究證實其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副作用小。 沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實了其用于NSCLC的可行性。 正在進行一項期臨床試驗(ECOG3598),研究b期NSCLC患者,使用或不用沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過程的限速酶 目前發(fā)現(xiàn)其有兩種同工酶:結(jié)構(gòu)型COX-1和誘生型COX-2 正常情況下,COX-1在大多數(shù)組織中表達,以維持機體生理功能,而COX-2則不表達,在一些病理狀態(tài)下,如炎癥或腫瘤中COX-2的表達量迅速上升。,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,文獻報道90%的侵襲性肺癌COX-2表達上調(diào)。 COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應(yīng)、抑制凋亡等。 COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。 臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。,塞來昔布 (celecoxib,商品名:西樂葆),選擇性的COX-2抑制劑 在動物實驗中,已觀察到其可以抑制肺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。 一項塞來昔布聯(lián)合多烯紫杉醇和依立替康治療晚期NSCLC的試驗表明,口服塞來昔布(400mg,bid)可以增強化療藥的抗癌活性并減輕其毒副反應(yīng)。 最近因發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑可增加心血管事件的發(fā)生,國內(nèi)外專家建議,應(yīng)限制COX-2抑制劑的劑量和(或)療程。,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(Farnesyltransferas inhibitors,FTIs),癌基因產(chǎn)物ras蛋白在活化前需要法尼基轉(zhuǎn)移酶使其法尼基化,才具有促細胞增殖和血管生成的作用。 有研究表明,K-ras突變在約40%的NSCLC中存在,并與其預后有關(guān)。 FTIs被設(shè)計來抑制ras蛋白表達,但它同時可以抑制rhoB蛋白,阻斷PI3-kinase/Akt2介導的細胞生存通路。,Tipifarnib (R-