課件：沐舒坦循證醫(yī)學(xué)證據(jù).ppt

沐舒坦圍手術(shù)期肺保護(hù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),肺臟是體內(nèi)唯一一個(gè)接受全部心輸出血量,也是全身靜脈血必經(jīng)的巨型濾器;同時(shí)肺臟也是一個(gè)開(kāi)放的器官,這使得肺臟易受到內(nèi)源性和外源性有害因素的作用而受到損傷.術(shù)前危險(xiǎn)因素.手術(shù).麻醉.輸血.心肺轉(zhuǎn)流以及其他醫(yī)療措施等均可在圍手術(shù)期對(duì)肺臟造成一定的損傷,發(fā)生圍手術(shù)期各種肺部合并癥.嚴(yán)重者發(fā)生呼吸功能不全,威脅患者生命安全.因此,圍手術(shù)期肺保護(hù)措施,預(yù)防和治療肺部并發(fā)癥非常重要,是外科手術(shù)患者快速康復(fù)的有力保證.,前言,中華外科雜志2009年9月第47卷第18期,外科手術(shù)后肺部并發(fā)癥,是指術(shù)后發(fā)生的有臨床表現(xiàn)并產(chǎn)生負(fù)面影響的肺部異常,Postoperative pulmonary complications,術(shù)后肺部并發(fā)癥導(dǎo)致住院平均時(shí)間延長(zhǎng),Smetana GW. N Engl J Med. 1999;340(12):937-44.,Smoking,吸煙患者術(shù)后肺部并發(fā)癥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加 1.44.3,Warner MA, Divertie MB, Tinker JH. Anesthesiology. 1984;60(4):380-3.,肺炎 支氣管炎 支氣管哮喘 COPD,圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥發(fā)病率高（上腹部手術(shù)）,Respir Med. 1996;90(1):25-33,肺部并發(fā)癥,肺炎 占16%,支氣管炎 占15%,肺栓塞 占1%,其它并發(fā)癥,肺不張占1.7%,支氣管痙攣 占1%,常見(jiàn)的肺部并發(fā)癥： 肺不張、肺水腫、肺炎、支氣管炎、支氣管痙攣、呼吸衰竭甚至ARDS、基礎(chǔ)慢性肺疾患加重,病情危重不能活動(dòng) 臥 床 意識(shí)障礙,脫水 利尿劑 機(jī)械通氣氣道 濕化不足,膈肌活動(dòng)減弱 肺泡膨脹不全 吞噬細(xì)胞功能受抑制 纖毛擺動(dòng)減弱,炎癥內(nèi)容物刺激 支氣管痙攣 支氣管黏膜水腫 管腔變窄,圍手術(shù)期 PC 病理學(xué)基礎(chǔ),咳痰無(wú)力,Jorissen M. Am J Rhino 1998; 12:53-8. ambroxol對(duì)危重患者肺功能的保護(hù) 中華急救醫(yī)學(xué)2001，21（1）,黏液腺、杯狀細(xì)胞分泌 10-100 ml/d,10001500次/min 1020mmmin,粘液-纖毛系統(tǒng)功能受損是PC發(fā)生重要原因,失水 氣道干燥 粘液分泌過(guò)多 麻醉劑 阿托品 術(shù)前吸煙,Smetana GW. N Engl J Med. 1999;340(12):937-44.,圍手術(shù)期肺保護(hù),主動(dòng)針對(duì)各種原因和危險(xiǎn)因素引起的、即將或已經(jīng)發(fā)生的肺部損傷進(jìn)行的預(yù)防和治療，以防止各種肺部并發(fā)癥，維護(hù)病人肺功能，促進(jìn)其早日康復(fù)。,術(shù)前確切評(píng)估患者是否需要加強(qiáng)肺保護(hù),病史 運(yùn)動(dòng)耐受不良？ 慢性咳嗽？ 呼吸困難？ 吸煙？,體格檢查 呼吸音降低 喘息 干羅音 呼氣相延長(zhǎng),Assessment,術(shù)前評(píng)估術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),肺保護(hù)措施,要從術(shù)前開(kāi)始 貫穿于術(shù)中和術(shù)后,目標(biāo):維護(hù)肺功能，讓病人安度圍術(shù)期,Pearl JM, et al. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000,1、治療原發(fā)病：控制COPD急性發(fā)作，緩解期手術(shù) 祛痰、解痙、抗感染 2、長(zhǎng)期臥床：鼓勵(lì)咳痰、翻身叩背、體位引流 3、術(shù)前至少禁煙2周 4、肺功能鍛煉：深慢呼吸、吹氣球 5、廓清氣道：祛痰藥、支氣管擴(kuò)張劑,Pearl JM, et al. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000,盡量縮短手術(shù)和全身麻醉機(jī)械通氣的時(shí)間 避免吸入高濃度氧氣： FiO260% COPD者鼻導(dǎo)管吸氧 3 L/min 合理應(yīng)用有效抗生素 維持液體出入量平衡 適當(dāng)有效鎮(zhèn)痛,沐舒坦1、2 1、Refai M, et al. . Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy:a randomized trial. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(3):469-473. 2、Ulas MM, et al. Protective effect of ambroxol on pulmonary function after cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Pharmacol, 2008, 52(6): 518-523 烏司他?。╱linastatin）3 3、謝波,等. 烏司他丁對(duì)深低溫停循環(huán)下主動(dòng)脈手術(shù)患者肺保護(hù)的研究. 中國(guó)胸心血管外科臨床雜志, 2009（待發(fā)） 鈣蛋白酶抑制劑（calpain inhibition）4 4、Jodie YD, et al. Calpain inhibition decreases endothelin-1 levels and pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass with deep hypothermic circulatory arrest. Crit Care Med, 2005, 33(3): 623-628 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）5 5、Pearl JM, et al. Preoperative glucocorticoids decrease pulmonary hypertension in piglets after cardiopulmonary bypass and circulatory arrest. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000. N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）6 6、Omer C, et al. N-acetylcysteine reduces lung reperfusion injury after deep hypothermia and total circulatory arrest. J Card Surg, 2004, 19: 221-22,基礎(chǔ)：慢性肺病 嚴(yán)重感染 麻醉 手術(shù)刺激,一系列病理生理變化,粘液-纖毛功能減退 PS減少,咳痰無(wú)力 痰液引流不暢,加重病情,除抗生素的選擇、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定外，氣道管理是非常重要的環(huán)節(jié)，加強(qiáng)痰液引流是重中之重！,痰液分泌增加,問(wèn)題1:如何加強(qiáng)痰液引流?,祛痰才是硬道理,黏液分泌促進(jìn)藥：氯化銨 黏液溶解藥 使痰酸性粘蛋白斷裂：溴已新、氨溴索 使粘蛋白分子裂解：乙酰半胱氨酸 酶制劑,Ambroxol 肺保護(hù)中的5個(gè)功能,1、調(diào)節(jié)漿液腺、粘液腺的分泌 2、增強(qiáng)纖毛擺動(dòng) 3、促進(jìn)肺泡型細(xì)胞合成 釋放表面活性物質(zhì) 4、提高抗生素在肺部的濃度 5、抗炎及抗氧化特性,常規(guī)劑量支氣管粘膜效應(yīng),靜態(tài),調(diào)節(jié)漿液、粘液的分泌,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng),促進(jìn)纖毛上皮再生、恢復(fù)纖毛正常功能，加速粘膜纖毛的運(yùn)動(dòng),選擇性抑制氣道內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Na+的吸收，增加氣道表面水含量 增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強(qiáng)水分的結(jié)合,呼吸道清道夫！,動(dòng)態(tài),刺激肺泡II型細(xì)胞合成、分泌 表面活性物質(zhì),大劑量使用沐舒坦后，測(cè)定支氣管肺泡灌洗液中飽和卵磷脂 / 總磷脂（Satpc/TPL）、飽和卵磷脂 / 總蛋白（Satpc/TP） 結(jié)果： Satpc/TPL 對(duì)照 P 0.05 Satpc/TP 對(duì)照 P 0.05,大劑量獨(dú)特的氣道內(nèi)環(huán)境改善作用,問(wèn)題2：是否需要加大沐舒坦劑量？,中國(guó)心血管病研究雜志, 2005, 3(3):189-191.,Evidence,患者篩選 VSD CPB Ambrosol: n = 17 30mg/kg/d 術(shù)前3d Control: n = 15 none,中國(guó)心血管病研究雜志, 2005, 3(3):189-191. Frerking I, Intensive Care Med, 2001, 27(11): 1699-1717.,沐舒坦保持了術(shù)后肺表面磷脂成分的穩(wěn)定,觀察指標(biāo) 術(shù)后2小時(shí)，支氣管肺泡灌洗液 飽和卵磷脂 / 總磷脂（Satpc/TPL）、飽和卵磷脂 / 總蛋白（Satpc/TP）,對(duì)照組,沐舒坦組,刺激肺泡型上皮分泌PS 減少手術(shù)機(jī)械損傷造成PS下降,Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy: a randomized trial,Ambroxol: n = 70, 1 g/day Day of operation + First 3 postoperative days Control: n = 70, none,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,患者篩選 Pulmonary lobectomy, n = 140,觀察指標(biāo) Pulmonary complications ICU stay Postoperative stay Costs,Pulmonary complications and ICU stay,P=0.02,P=0.01,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,19,6,Postoperative stay and Costs,P=0.02,P=0.04,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,8.1,5.6,術(shù)后Ambroxol 90 mg 靜滴 每天分3次，連續(xù)5天,術(shù)后 90mg tid靜滴，每天分3次 繼續(xù)霧化吸入Ambroxol,患者篩選 肺癌、食管癌、縱隔腫瘤 Ambroxol n =387 Control n = 421,中國(guó)胸心血管外科臨床雜志 2003，10（3）,問(wèn)題3：是否需要術(shù)前使用沐舒坦?,年齡 60歲 肺功能正常 / 輕度損害,年齡 60歲 肺功能中 / 重度損害 COPD 長(zhǎng)期吸煙,術(shù)前 Ambroxol 90mg tid靜滴 術(shù)前3天 Ambroxol霧化吸入,Evidence,肺部感染,P=0.020,肺不張,P=0.034,中國(guó)胸心血管外科臨床雜志 2003，10（3）,術(shù)前使用 Ambroxol 有效減少術(shù)后肺部并發(fā)癥,天,平均住院天數(shù),P = 0.02,住院死亡率,術(shù)前使用 Ambroxol 有效減少術(shù)后住院時(shí)間，但未能證明能降低術(shù)后死亡率,P = 0.08,中國(guó)胸心血管外科臨床雜志 2003，10（3）,沐舒坦在上腹部手術(shù)后 對(duì)肺不張的預(yù)防作用,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),252例合并有慢性阻塞性肺病的上腹部手術(shù)患者隨機(jī)分為兩組 沐舒坦組：沐舒坦針劑 1g/次/日，加入500ml生理鹽水中，緩慢靜滴3h, 連用6天(術(shù)前3天，手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后2天) 對(duì)照組: 安慰劑（生理鹽水）,研究方法,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,沐舒坦 安慰劑,P0.05,（%）,沐舒坦降低上腹部術(shù)后肺不張的發(fā)生率,肺不張發(fā)生率,56%,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,術(shù)后沐舒坦組PaO2顯著高于安慰劑組,P0.05,PaO2mmHg,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,與部分呼吸系統(tǒng)藥物具有協(xié)同作用 包括： 2腎上腺受體激動(dòng)劑 茶堿類,問(wèn)題4：沐舒坦加大劑量后是否干擾其他藥物?,沐舒坦可減少抗生素的治療天數(shù),60,0,Respiration 51: 1987, 1: 42-51.,0,患者數(shù)%,70,50,40,30,20,沐舒坦,安慰劑,10,1-10,11-20,21,需抗菌素治療天數(shù),Evidence,患者篩選 COPD n = 60,Current Therapeutic Research 1988,Ambroxol影響COPD患者抗生素生物利用度 （Fraschini et al，意大利）,觀察指標(biāo) 治療后第1天、第7天 用藥后1小時(shí)、8小時(shí) 血清抗生素濃度 支氣管分泌物抗生素濃度,阿莫西林 + ambroxol vs 阿莫西林 + 安慰劑 紅霉素 + ambroxol vs 紅霉素 + 安慰劑 頭孢呋辛 + ambroxol vs 頭孢呋辛 + 安慰劑,Mechanism 1,沐舒坦增加多種抗生素向肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，延長(zhǎng)作用時(shí)間,P 0.05,P 0.01,P 0.05,P 0.05,血清中抗生素濃度不變,支氣管分泌物中抗生素濃度上升,氧 氟 沙 星 + 沐 舒 坦,p0.05,p 0.05,p 0.05,p 0.05,BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION. Vol.16.393-401(1995),Ambroxol對(duì)COPD病人肺組織氧氟沙星濃度的影響 （Fabrice Paganin et al，法國(guó)）,Ambroxol提高抗生素在肺組織的濃度，血濃度不變,氧 氟 沙 星,沐舒坦增加抗生素在肺組織中的濃度,沐舒坦 vs 安慰劑，抗生素濃度在支氣管分泌物中增加的%,第一天 第七天 4小時(shí) 8小時(shí) 4小時(shí) 8小時(shí) 阿莫西林 45.1% 64.8% 34.2% 23.1% 紅霉素 23.6% 30.0% 28.4% 25.9% 頭孢呋辛 54.8% 47.2% 65.5% 53.8%,Current Therapeutic Research 1988,沐舒坦延長(zhǎng)抗生素在肺部濃度水平,沐舒坦+抗生素 增加細(xì)菌消除率,78.17%,80,60,0,中國(guó)新藥雜志，2003，12（1）,對(duì)照組,沐舒坦組,細(xì)菌消除率%,70,50,56.20%,P=0.01,Mechanism 2,沐舒坦劑量依賴性特點(diǎn),通常劑量的 Ambroxol 具有化痰排痰作用 加大劑量使其血藥濃度達(dá)到一定數(shù)值(血藥濃度達(dá)到50-100mol/L)發(fā)揮特殊效能 從分子水平全面產(chǎn)生抗炎、抗氧化、促進(jìn)表面 活性物質(zhì)生成,國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè) 2003，23（2）,沐舒坦圍術(shù)期應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù),中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2009, 9(5): 558564,Meta analysis,1、術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率,中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥發(fā)生率小于對(duì)照組 RR=0.51，P = 0.0006,2、術(shù)后肺不張發(fā)生率,中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術(shù)期肺不張發(fā)生率小于對(duì)照組 RR=0.44，P = 0.005,3、 術(shù)后咳嗽程度,中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術(shù)期重度咳嗽發(fā)生率少于對(duì)照組 RR = 0.39 P = 0.04,4、術(shù)后咳痰難易程度,中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術(shù)期痰易咳出的發(fā)生率多于對(duì)照組 痰難咳出的病例少于對(duì)照組 RR = 0.22 P = 0.0008,問(wèn)題5：是否增加費(fèi)用？成本效果分析,浙江臨床醫(yī)學(xué)2004 年10 月第6 卷第10期,Costs effect,小 結(jié),多種不利因素導(dǎo)致術(shù)后肺部并發(fā)癥，威脅手術(shù)成功 粘液-纖毛功能下降、肺表面活性物質(zhì)損失 圍手術(shù)期使用沐舒坦，可有效改善術(shù)后呼吸系統(tǒng)癥狀，減少肺不張等肺部并發(fā)癥發(fā)生 術(shù)前應(yīng)用沐舒坦能減少手術(shù)時(shí)機(jī)械損傷造成的肺表面活性物質(zhì)下降，起到良好的肺保護(hù)作用 臨床研究：術(shù)前 術(shù)中 術(shù)后 劑量30 mg/d 到1000 mg/d 大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究,中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2009, 9(5): 558