生物學角度看肝癌治療趨勢.ppt

湯釗猷 復旦大學肝癌研究所,從生物學角度 看肝癌治療趨勢,西班牙Dali博物館,從生物學角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學角度和生物學角度區(qū)別 - 從生物學角度看早診早治 - 從生物學角度看綜合治療 - 從生物學角度看傳統(tǒng)療法 從生物學角度看個體化治療,病理學基礎病理生物學基礎,1900s 建立在病理學基礎的努力 Eggels classification(1901) （Virchow） 1950s 化療 + 放療 + 規(guī)則性切除 1960s 肝移植 1970s 早期診斷早期切除 1980s 局部治療 目標：消滅腫瘤 1990s 建立在病理-生物學基礎 分子生物學系統(tǒng)生物學 （Watson） 目標：消滅調(diào)變腫瘤,建立在病理學基礎的治療成效可喜 但距治愈仍相去甚遠 復旦肝癌研究所住院病人 1958-2006 N=8303,機體（遺傳） 神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫 代謝,癌細胞,微環(huán)境,環(huán)境 理化生物等因素,病理學角度 看腫瘤,生物學角度 看病人,病理學角度主要看腫瘤 生物學角度還要看整體,從病理學和生物學看肝癌的不同,病理學 生物學 診斷重點 形態(tài) 癌侵襲轉移 治療目標 消滅腫瘤,癌細胞 改變侵襲性 降低轉移潛能 應用手段 手,放,化,局,介 分子靶向,免疫 基因,瘤苗,反義預后指標 形態(tài) 基因/蛋白譜 相關生物學特性 相關生物學特性 評價指標 腫瘤有效率 CR,PR 總生存率(含帶瘤) 區(qū) 別 看腫瘤 看病人,從生物學角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學角度和生物學角度區(qū)別 - 從生物學角度看早診早治 - 從生物學角度看綜合治療 - 從生物學角度看傳統(tǒng)療法 從生物學角度看個體化治療,5-y 57.3% (n=3191),5-y 30.9% (n=3478),早診早切導致手術切除療效的成倍提高 復旦大學肝癌研究所(1958-2006),肝移植擴大了早治的受益面,Small HCC with cirrhosis 5y - 66% (n=58) 07 Rossi 5y - 81% (n=120) 07 Vitale Downstage by ablative ther - OLT 5y - 82% (n=46) vs 52% 06 Bharat TACE prior OLT no benefit either early or advanced 06 Lesurtel OLT + doxorubicin no survival benefit 06 Soderdahl,- 05 Lencioni - 187例小肝癌 5年 48 （Child A+單個 5y - 61%） - 06 Cabassa 59例（3.1cm）5年 43% - 07 Yan 266例 5年 43% - 05 Hong 單個小肝癌，肝功好，RF與切除相仿 - 07 Zhang 5年：RFA+PEI 49%, RFA 36%,局部治療也擴大了早治的受益面 射頻消融,小肝癌各種治療的 5年生存率已接近其高限,射頻 40 切除 50 肝移植 60-80,10cm : 5y-21%,5-10cm :5y-30%,2-5cm :5y-56%,2cm : 5y-69%,更早診早治能否進一步提高療效？ 復旦大學肝癌研究所 n=7732,33.3%,58.0%,1958-73 1974-88 1989-2005,55.2%,盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍 但近20年的5年生存率已不再提高,對亞臨床復發(fā)的再切除,復旦大學肝癌研究所（1958-2005，n=2712）,N=194,N=2515,早診早治不能徹底解決問題 小肝癌也可有很高的侵襲轉移潛能,P Genes in value classifiers 有轉移肝癌 5cm 0.234 7 大肝癌=5cm,Ye, et al. Nat Med 2003;9:416,早診早治,理論 主要并非因惡性程度較低 而是轉移較少可能一網(wǎng)打盡 問題 切除 多中心發(fā)生 轉移 移植 免疫抑制下的 轉移 局治 殘癌 轉移 趨勢 病理學角度研究消滅腫瘤新法 生物學角度研究調(diào)變殘癌措施,從生物學角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學角度和生物學角度區(qū)別 - 從生物學角度看早診早治 - 從生物學角度看綜合治療 - 從生物學角度看傳統(tǒng)療法 從生物學角度看個體化治療,不同地區(qū)不同外因 不同病人不同遺傳背景 多基因參與，多階段形成 涉及多個環(huán)節(jié),肝癌的復雜性,綜合治療是長遠戰(zhàn)略方向,既是局部病變，更是全身病變 針對全身的綜合治療將被重視 癌侵襲轉移 可變壞也可變好 針對改邪歸正的綜合治療將被重視,從生物學角度看 今后綜合治療的趨勢,諸多因素可能影響癌生物學特性 內(nèi)源 - 神經(jīng),內(nèi)分泌,免疫,代謝,微環(huán)境 外源 - 各種治療：如分化誘導 中醫(yī)中藥：值得探索 飲食,使殘癌改邪歸正,1998 高轉細胞系,高轉細胞系,低轉細胞系,更高肺轉系,較高肺轉系,淋巴結轉移系,1995 高轉裸鼠模型,較高淋轉系,較低淋轉系,從建模型看癌侵襲轉移潛能是可變的,組織塊原位接種 肺克隆體內(nèi)純化,體內(nèi)外交替培養(yǎng),肺逐級篩選,淋逐級篩選,1982 裸鼠人肝癌模型,MHCC97單克隆培養(yǎng),細胞懸液皮下接種,定向 篩選,1/30,1/78,體外 抑增殖，誘凋亡 下調(diào) MMP2 VEGF 體內(nèi) 抑腫瘤 960 vs 2072 mm3 延生存 75 vs 52d (P 0.01) 逆轉腫瘤引起的體重下降 減少肺轉移，降低 MVD,(P 0.01),中藥小復方“松友飲” 使肝癌轉移潛能下降,病理學角度綜合治療模式 舊療法的綜合與序貫應用 生物學角度綜合治療研究趨勢 生物治療 + 常規(guī)療法 生物治療劑的綜合應用 合并抗炎、抗HBV/HCV治療 中醫(yī)中藥,綜合治療的不同模式,11.5%,1958-73 (n=59) 1974-88 (n=323) 1989-2005 (n=765),縮小后切除 0 9% 16.1%,降期后切除 綜合和序貫應用不同療法 是病理學角度綜合治療的典型例子 導致不能切除肝癌預后改善 復旦肝癌所（19582005, n 1147）,0%,17.3%,合并應用干擾素 a 值得重視 IFN + PEI PEI 5y - 68%(n=49) : 48% 03 Shiratori IFN + 內(nèi)科消融 單純消融 4y recurrent 47% : 90% 03 Lin IFN + Fu - iv 有效 03 Patt IFN + Fu - ia 對門栓有效 05 Ota 06 Obi,生物治療與常規(guī)療法合用,發(fā)現(xiàn)干擾素抑血管防肝癌轉移復發(fā) Hepatology 2000,隨機分組對照試驗 干擾素推遲復發(fā)提高肝癌切除后生存率 J Cancer Res Clin Oncol 2006,中位生存期 干擾素組 63.8月 對照組 38.8月,Effect of cytokine genotypes on the hepatitis B virus-hepatocellular carcinoma association. Nieters et al. Cancer 2005;103:740-8 細胞免疫反應的下降（由遺傳調(diào)控）是乙肝患者發(fā)生肝癌的重要危險因素,Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Thaker et al. Nat Med 2006,12:939 影響神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫的慢性應激，可促進腫瘤生長和血管生成,重視全身的干預 神經(jīng) 免疫 內(nèi)分泌 代謝,癌周肝免疫相關標記 （含17基因） 也可預測轉移,Cancer Cell 2006,免疫的干預,Is interleukin-6 a gender-specific risk factor for liver cancer? Sander等Hepatology 2007 We propose that estrogen-mediated inhibition of IL-6 production by KCs reduces liver cancer risk in females, and these findings may be used to prevent HCC in males 男性血清睪丸酮高為無血管侵犯早期肝癌預后差因素 Lin et al World J Surg 2007,內(nèi)分泌的干預,Isoleucine（異亮氨酸）, an essential amino acid, prevents liver metastases of colon cancer by antiangiogenesis. Murata等Cancer Res 2007,精氨酸？,術后CO2 19.4 mmol/L 者預后差 Cucchetti et al Ann Surg 2007,代謝的干預,重視抗炎 / 抗HBV/HCV的治療 Serum HBeAg associated with High risk of recurrence in small HCC,Dis. Free survival,J Hepatol 2007,Overall survival,微環(huán)境的干預,中醫(yī)醫(yī)藥,創(chuàng)中國特色的重要源泉 消滅腫瘤力量可能較弱 - 調(diào)變腫瘤可能有優(yōu)勢 - 可望帶瘤生存提高總生存率,IF16.9 J Clin Invest 2007;117:2351 IF15.5 J Clin Oncol 2000;18:3595 J Clin Oncol 2006;24:14151 IF7.7 Cancer Res 1994;54:448 Cancer Res 2002;62:3920 Cancer Res 2002;62:5204 Cancer Res 2005;65:1035 Cancer Res 2006;66:453 Cancer Res 2007;67:1988 Cancer Res 2007;67:3853 IF6.3 Clin Ca Res 2005;11:3475 Clin Ca Res 2007;13:1269,IF5.4 Carcinogenesis 2006;27:475 Carcinogenesis 2006;27:2455 IF4.6 Int J Cancer 2002;102:250 Int J Cancer 2005;116:799 IF4.6 Cancer 2005;104:1322 IF3.8 Br J Pharmacol 2007;150:321 IF3.6 Mol Pharmacol 2004;65:77 IF2.3 Life Sci 2001;69:1485 Life Sci 2002;71:2267 Life Sci 2004;75:1579,近年在SCI雜志刊登的部分中藥相關癌癥研究,從生物學角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學角度和生物學角度區(qū)別 - 從生物學角度看早診早治 - 從生物學角度看綜合治療 - 從生物學角度看傳統(tǒng)療法 從生物學角度看個體化治療,傳統(tǒng)療法主要建立在 病理學基礎上,過去重視其療效與副反應 對其生物學效應知之甚少,以手術、化療或放療治療癌癥 有時可能導致癌細胞的擴散,傳統(tǒng)療法 很少知道可能還有反作用,Therapy-induced malignant neoplasms in Nf1 mutant mice Chao et al. Cancer Cell 2005;8:337 放療、化療均可誘導新的惡性腫瘤,Therapeutic implications of intrinsic or induced angiogenic growth factor redundancy in tumors revealed Kerbel et al. Cancer Cell 2005;8:269 抗血管生成治療，通過乏氧， 可能誘導更多血管生成因子,癌癥療法可治癌也可致癌 或使惡性程度更高,MMP2 p 0.01,對照組,姑息組,d49,姑息性切除 促殘癌侵襲轉移,VEGF P=0.05,放療對殘癌轉移潛能的雙相作用 近期抑制肺轉移，遠期促進肺轉移,熒光定量PCR,放療后殘癌遠期轉移潛能增強 與TMPRSS4上調(diào)有關,化療的生物學效應,- 化療增強轉移潛能 01 De Larco 化療耐藥誘導上皮間質(zhì)轉變 增強轉移潛能 06 Yang 07 Kajiyama 磷酰胺預處理誘導轉移 化療的反作用 an opposite effect of chemotherapy 08 Yamauchi Cancer Res,抗癌藥物的新思路 針對腫瘤干細胞,Side population (SP) purified from HCC cells harbors cancer stem cell-like properties SP cells were detected in PLC/PRF/5 0.80% HepG2 0% Huh7 0.25% Huh6 0% SP cells featured by High proliferative potential Anti-apoptotic properties Cells needed for tumor formation 1x10(3) vs 1X10(6)+ SP cells derived tumor both SP & non SP cells Chiba et al. Hepatology 2006,TACE 促肺轉移 05 Liou TACE 上調(diào) IGF-2與轉移有關 01 Song TACE 激活 HBV 復制 04 Jang TACE 用常規(guī)化療量致肝損害 07 Lu,TACE 的生物學效應,從生物學角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學角度和生物學角度區(qū)別 - 從生物學角度看早診早治 - 從生物學角度看綜合治療 - 從生物學角度看傳統(tǒng)療法 從生物學角度看個體化治療,個體化治療的前提,摸清不同個體的生物學特性 預后指標 分子分型 尋找關鍵的相關分子 癌 微環(huán)境（含血管內(nèi)皮） 機體,a,b,血漿骨橋蛋白與無瘤生存率呈負相關 如能找到合適的亞型，應可用于臨床,Checked before operation,Checked after operation,153個基因的預測模型可識別具轉移傾向的肝癌患者,與美國國立癌癥研究院合作,Nat Med 2003, IF=28.6,新的預測模型 （15356個基因） 總體預測準確率 71% 需解決臨床轉化問題,建立肝癌轉移分子分型,To be published,個體化治療的途徑,微觀分子水平 分子靶向治療 針對單一分子 針對多靶點 宏觀整體水平 神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、代謝 中醫(yī)辨證論治思想,肝癌分子靶向治療,針對EGFR Erlotinib II期臨床中等延長總生存率 07 Thomas Cetuximab II期臨床未見抗癌作用 07 Zhu 針對VEGF PTK787 增強肝動脈結扎療效 06 Yang Bevacizumab + gemcitabine + oxaliplatin Phase II, adv HCC, n=30, median 9.6m 06 Zhu 針對Raf kinase Sorafenib modest efficacy 06 Abou-Alfa Sorafenib The 1st effective for adv HC