生物學(xué)角度看肝癌治療趨勢.ppt

湯釗猷 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所,從生物學(xué)角度 看肝癌治療趨勢,西班牙Dali博物館,從生物學(xué)角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學(xué)角度和生物學(xué)角度區(qū)別 - 從生物學(xué)角度看早診早治 - 從生物學(xué)角度看綜合治療 - 從生物學(xué)角度看傳統(tǒng)療法 從生物學(xué)角度看個(gè)體化治療,病理學(xué)基礎(chǔ)病理生物學(xué)基礎(chǔ),1900s 建立在病理學(xué)基礎(chǔ)的努力 Eggels classification(1901) （Virchow） 1950s 化療 + 放療 + 規(guī)則性切除 1960s 肝移植 1970s 早期診斷早期切除 1980s 局部治療 目標(biāo)：消滅腫瘤 1990s 建立在病理-生物學(xué)基礎(chǔ) 分子生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué) （Watson） 目標(biāo)：消滅調(diào)變腫瘤,建立在病理學(xué)基礎(chǔ)的治療成效可喜 但距治愈仍相去甚遠(yuǎn) 復(fù)旦肝癌研究所住院病人 1958-2006 N=8303,機(jī)體（遺傳） 神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫 代謝,癌細(xì)胞,微環(huán)境,環(huán)境 理化生物等因素,病理學(xué)角度 看腫瘤,生物學(xué)角度 看病人,病理學(xué)角度主要看腫瘤 生物學(xué)角度還要看整體,從病理學(xué)和生物學(xué)看肝癌的不同,病理學(xué) 生物學(xué) 診斷重點(diǎn) 形態(tài) 癌侵襲轉(zhuǎn)移 治療目標(biāo) 消滅腫瘤,癌細(xì)胞 改變侵襲性 降低轉(zhuǎn)移潛能 應(yīng)用手段 手,放,化,局,介 分子靶向,免疫 基因,瘤苗,反義預(yù)后指標(biāo) 形態(tài) 基因/蛋白譜 相關(guān)生物學(xué)特性 相關(guān)生物學(xué)特性 評(píng)價(jià)指標(biāo) 腫瘤有效率 CR,PR 總生存率(含帶瘤) 區(qū) 別 看腫瘤 看病人,從生物學(xué)角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學(xué)角度和生物學(xué)角度區(qū)別 - 從生物學(xué)角度看早診早治 - 從生物學(xué)角度看綜合治療 - 從生物學(xué)角度看傳統(tǒng)療法 從生物學(xué)角度看個(gè)體化治療,5-y 57.3% (n=3191),5-y 30.9% (n=3478),早診早切導(dǎo)致手術(shù)切除療效的成倍提高 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所(1958-2006),肝移植擴(kuò)大了早治的受益面,Small HCC with cirrhosis 5y - 66% (n=58) 07 Rossi 5y - 81% (n=120) 07 Vitale Downstage by ablative ther - OLT 5y - 82% (n=46) vs 52% 06 Bharat TACE prior OLT no benefit either early or advanced 06 Lesurtel OLT + doxorubicin no survival benefit 06 Soderdahl,- 05 Lencioni - 187例小肝癌 5年 48 （Child A+單個(gè) 5y - 61%） - 06 Cabassa 59例（3.1cm）5年 43% - 07 Yan 266例 5年 43% - 05 Hong 單個(gè)小肝癌，肝功好，RF與切除相仿 - 07 Zhang 5年：RFA+PEI 49%, RFA 36%,局部治療也擴(kuò)大了早治的受益面 射頻消融,小肝癌各種治療的 5年生存率已接近其高限,射頻 40 切除 50 肝移植 60-80,10cm : 5y-21%,5-10cm :5y-30%,2-5cm :5y-56%,2cm : 5y-69%,更早診早治能否進(jìn)一步提高療效？ 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所 n=7732,33.3%,58.0%,1958-73 1974-88 1989-2005,55.2%,盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍 但近20年的5年生存率已不再提高,對(duì)亞臨床復(fù)發(fā)的再切除,復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所（1958-2005，n=2712）,N=194,N=2515,早診早治不能徹底解決問題 小肝癌也可有很高的侵襲轉(zhuǎn)移潛能,P Genes in value classifiers 有轉(zhuǎn)移肝癌 5cm 0.234 7 大肝癌=5cm,Ye, et al. Nat Med 2003;9:416,早診早治,理論 主要并非因惡性程度較低 而是轉(zhuǎn)移較少可能一網(wǎng)打盡 問題 切除 多中心發(fā)生 轉(zhuǎn)移 移植 免疫抑制下的 轉(zhuǎn)移 局治 殘癌 轉(zhuǎn)移 趨勢 病理學(xué)角度研究消滅腫瘤新法 生物學(xué)角度研究調(diào)變殘癌措施,從生物學(xué)角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學(xué)角度和生物學(xué)角度區(qū)別 - 從生物學(xué)角度看早診早治 - 從生物學(xué)角度看綜合治療 - 從生物學(xué)角度看傳統(tǒng)療法 從生物學(xué)角度看個(gè)體化治療,不同地區(qū)不同外因 不同病人不同遺傳背景 多基因參與，多階段形成 涉及多個(gè)環(huán)節(jié),肝癌的復(fù)雜性,綜合治療是長遠(yuǎn)戰(zhàn)略方向,既是局部病變，更是全身病變 針對(duì)全身的綜合治療將被重視 癌侵襲轉(zhuǎn)移 可變壞也可變好 針對(duì)改邪歸正的綜合治療將被重視,從生物學(xué)角度看 今后綜合治療的趨勢,諸多因素可能影響癌生物學(xué)特性 內(nèi)源 - 神經(jīng),內(nèi)分泌,免疫,代謝,微環(huán)境 外源 - 各種治療：如分化誘導(dǎo) 中醫(yī)中藥：值得探索 飲食,使殘癌改邪歸正,1998 高轉(zhuǎn)細(xì)胞系,高轉(zhuǎn)細(xì)胞系,低轉(zhuǎn)細(xì)胞系,更高肺轉(zhuǎn)系,較高肺轉(zhuǎn)系,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移系,1995 高轉(zhuǎn)裸鼠模型,較高淋轉(zhuǎn)系,較低淋轉(zhuǎn)系,從建模型看癌侵襲轉(zhuǎn)移潛能是可變的,組織塊原位接種 肺克隆體內(nèi)純化,體內(nèi)外交替培養(yǎng),肺逐級(jí)篩選,淋逐級(jí)篩選,1982 裸鼠人肝癌模型,MHCC97單克隆培養(yǎng),細(xì)胞懸液皮下接種,定向 篩選,1/30,1/78,體外 抑增殖，誘凋亡 下調(diào) MMP2 VEGF 體內(nèi) 抑腫瘤 960 vs 2072 mm3 延生存 75 vs 52d (P 0.01) 逆轉(zhuǎn)腫瘤引起的體重下降 減少肺轉(zhuǎn)移，降低 MVD,(P 0.01),中藥小復(fù)方“松友飲” 使肝癌轉(zhuǎn)移潛能下降,病理學(xué)角度綜合治療模式 舊療法的綜合與序貫應(yīng)用 生物學(xué)角度綜合治療研究趨勢 生物治療 + 常規(guī)療法 生物治療劑的綜合應(yīng)用 合并抗炎、抗HBV/HCV治療 中醫(yī)中藥,綜合治療的不同模式,11.5%,1958-73 (n=59) 1974-88 (n=323) 1989-2005 (n=765),縮小后切除 0 9% 16.1%,降期后切除 綜合和序貫應(yīng)用不同療法 是病理學(xué)角度綜合治療的典型例子 導(dǎo)致不能切除肝癌預(yù)后改善 復(fù)旦肝癌所（19582005, n 1147）,0%,17.3%,合并應(yīng)用干擾素 a 值得重視 IFN + PEI PEI 5y - 68%(n=49) : 48% 03 Shiratori IFN + 內(nèi)科消融 單純消融 4y recurrent 47% : 90% 03 Lin IFN + Fu - iv 有效 03 Patt IFN + Fu - ia 對(duì)門栓有效 05 Ota 06 Obi,生物治療與常規(guī)療法合用,發(fā)現(xiàn)干擾素抑血管防肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) Hepatology 2000,隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn) 干擾素推遲復(fù)發(fā)提高肝癌切除后生存率 J Cancer Res Clin Oncol 2006,中位生存期 干擾素組 63.8月 對(duì)照組 38.8月,Effect of cytokine genotypes on the hepatitis B virus-hepatocellular carcinoma association. Nieters et al. Cancer 2005;103:740-8 細(xì)胞免疫反應(yīng)的下降（由遺傳調(diào)控）是乙肝患者發(fā)生肝癌的重要危險(xiǎn)因素,Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Thaker et al. Nat Med 2006,12:939 影響神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫的慢性應(yīng)激，可促進(jìn)腫瘤生長和血管生成,重視全身的干預(yù) 神經(jīng) 免疫 內(nèi)分泌 代謝,癌周肝免疫相關(guān)標(biāo)記 （含17基因） 也可預(yù)測轉(zhuǎn)移,Cancer Cell 2006,免疫的干預(yù),Is interleukin-6 a gender-specific risk factor for liver cancer? Sander等Hepatology 2007 We propose that estrogen-mediated inhibition of IL-6 production by KCs reduces liver cancer risk in females, and these findings may be used to prevent HCC in males 男性血清睪丸酮高為無血管侵犯早期肝癌預(yù)后差因素 Lin et al World J Surg 2007,內(nèi)分泌的干預(yù),Isoleucine（異亮氨酸）, an essential amino acid, prevents liver metastases of colon cancer by antiangiogenesis. Murata等Cancer Res 2007,精氨酸？,術(shù)后CO2 19.4 mmol/L 者預(yù)后差 Cucchetti et al Ann Surg 2007,代謝的干預(yù),重視抗炎 / 抗HBV/HCV的治療 Serum HBeAg associated with High risk of recurrence in small HCC,Dis. Free survival,J Hepatol 2007,Overall survival,微環(huán)境的干預(yù),中醫(yī)醫(yī)藥,創(chuàng)中國特色的重要源泉 消滅腫瘤力量可能較弱 - 調(diào)變腫瘤可能有優(yōu)勢 - 可望帶瘤生存提高總生存率,IF16.9 J Clin Invest 2007;117:2351 IF15.5 J Clin Oncol 2000;18:3595 J Clin Oncol 2006;24:14151 IF7.7 Cancer Res 1994;54:448 Cancer Res 2002;62:3920 Cancer Res 2002;62:5204 Cancer Res 2005;65:1035 Cancer Res 2006;66:453 Cancer Res 2007;67:1988 Cancer Res 2007;67:3853 IF6.3 Clin Ca Res 2005;11:3475 Clin Ca Res 2007;13:1269,IF5.4 Carcinogenesis 2006;27:475 Carcinogenesis 2006;27:2455 IF4.6 Int J Cancer 2002;102:250 Int J Cancer 2005;116:799 IF4.6 Cancer 2005;104:1322 IF3.8 Br J Pharmacol 2007;150:321 IF3.6 Mol Pharmacol 2004;65:77 IF2.3 Life Sci 2001;69:1485 Life Sci 2002;71:2267 Life Sci 2004;75:1579,近年在SCI雜志刊登的部分中藥相關(guān)癌癥研究,從生物學(xué)角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學(xué)角度和生物學(xué)角度區(qū)別 - 從生物學(xué)角度看早診早治 - 從生物學(xué)角度看綜合治療 - 從生物學(xué)角度看傳統(tǒng)療法 從生物學(xué)角度看個(gè)體化治療,傳統(tǒng)療法主要建立在 病理學(xué)基礎(chǔ)上,過去重視其療效與副反應(yīng) 對(duì)其生物學(xué)效應(yīng)知之甚少,以手術(shù)、化療或放療治療癌癥 有時(shí)可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的擴(kuò)散,傳統(tǒng)療法 很少知道可能還有反作用,Therapy-induced malignant neoplasms in Nf1 mutant mice Chao et al. Cancer Cell 2005;8:337 放療、化療均可誘導(dǎo)新的惡性腫瘤,Therapeutic implications of intrinsic or induced angiogenic growth factor redundancy in tumors revealed Kerbel et al. Cancer Cell 2005;8:269 抗血管生成治療，通過乏氧， 可能誘導(dǎo)更多血管生成因子,癌癥療法可治癌也可致癌 或使惡性程度更高,MMP2 p 0.01,對(duì)照組,姑息組,d49,姑息性切除 促殘癌侵襲轉(zhuǎn)移,VEGF P=0.05,放療對(duì)殘癌轉(zhuǎn)移潛能的雙相作用 近期抑制肺轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移,熒光定量PCR,放療后殘癌遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng) 與TMPRSS4上調(diào)有關(guān),化療的生物學(xué)效應(yīng),- 化療增強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛能 01 De Larco 化療耐藥誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變 增強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛能 06 Yang 07 Kajiyama 磷酰胺預(yù)處理誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移 化療的反作用 an opposite effect of chemotherapy 08 Yamauchi Cancer Res,抗癌藥物的新思路 針對(duì)腫瘤干細(xì)胞,Side population (SP) purified from HCC cells harbors cancer stem cell-like properties SP cells were detected in PLC/PRF/5 0.80% HepG2 0% Huh7 0.25% Huh6 0% SP cells featured by High proliferative potential Anti-apoptotic properties Cells needed for tumor formation 1x10(3) vs 1X10(6)+ SP cells derived tumor both SP & non SP cells Chiba et al. Hepatology 2006,TACE 促肺轉(zhuǎn)移 05 Liou TACE 上調(diào) IGF-2與轉(zhuǎn)移有關(guān) 01 Song TACE 激活 HBV 復(fù)制 04 Jang TACE 用常規(guī)化療量致肝損害 07 Lu,TACE 的生物學(xué)效應(yīng),從生物學(xué)角度 看肝癌治療趨勢,- 病理學(xué)角度和生物學(xué)角度區(qū)別 - 從生物學(xué)角度看早診早治 - 從生物學(xué)角度看綜合治療 - 從生物學(xué)角度看傳統(tǒng)療法 從生物學(xué)角度看個(gè)體化治療,個(gè)體化治療的前提,摸清不同個(gè)體的生物學(xué)特性 預(yù)后指標(biāo) 分子分型 尋找關(guān)鍵的相關(guān)分子 癌 微環(huán)境（含血管內(nèi)皮） 機(jī)體,a,b,血漿骨橋蛋白與無瘤生存率呈負(fù)相關(guān) 如能找到合適的亞型，應(yīng)可用于臨床,Checked before operation,Checked after operation,153個(gè)基因的預(yù)測模型可識(shí)別具轉(zhuǎn)移傾向的肝癌患者,與美國國立癌癥研究院合作,Nat Med 2003, IF=28.6,新的預(yù)測模型 （15356個(gè)基因） 總體預(yù)測準(zhǔn)確率 71% 需解決臨床轉(zhuǎn)化問題,建立肝癌轉(zhuǎn)移分子分型,To be published,個(gè)體化治療的途徑,微觀分子水平 分子靶向治療 針對(duì)單一分子 針對(duì)多靶點(diǎn) 宏觀整體水平 神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、代謝 中醫(yī)辨證論治思想,肝癌分子靶向治療,針對(duì)EGFR Erlotinib II期臨床中等延長總生存率 07 Thomas Cetuximab II期臨床未見抗癌作用 07 Zhu 針對(duì)VEGF PTK787 增強(qiáng)肝動(dòng)脈結(jié)扎療效 06 Yang Bevacizumab + gemcitabine + oxaliplatin Phase II, adv HCC, n=30, median 9.6m 06 Zhu 針對(duì)Raf kinase Sorafenib modest efficacy 06 Abou-Alfa Sorafenib The 1st effective for adv HC