老年藥物不良反應(yīng)診治.ppt

老年藥物不良反應(yīng)診治,湘雅二醫(yī)院老年病科 蹇在金,一、ADR歷史與現(xiàn)狀,20世紀(jì)國(guó)際重大藥害事件,我國(guó)近年來(lái)主要藥害事件,ADR已成為美國(guó)第四或六大死因,ADR已成為全球的一大公害 美國(guó) ADR已成為第四大死因 每年220萬(wàn)因ADR入院，死亡10.6萬(wàn)人 WHO 全球每年死亡病例中，1/3與ADR有關(guān) 發(fā)展中國(guó)家ADR發(fā)生率10-20% 衛(wèi)生部 我國(guó)院內(nèi)ADR發(fā)生率10-30% *超出27種傳染病死亡總數(shù)的10倍以上,老年人是藥物主要消費(fèi)者,人口老齡化 處方量25% 處方量28% 消耗處方藥30%，OTC40% 平均用藥5.7種+3.2種OTC 醫(yī)院總費(fèi)用的1/3 消耗衛(wèi)生資源30% 老年人口增長(zhǎng)與藥物消耗不成比例,老年人占總?cè)丝?0%，但占 （其中25%老人未用藥）,老年人是ADR的主要受害者,ADR比成年人高3倍 老年人 因ADR入院者占5-30%，成年人僅占3% 因ADR死亡者占51%,多病共存 多藥合用 ADR 增齡性變化 對(duì)ADR易感性,老年人,治病是藥，致命也是藥 藥物是一把雙刃劍 ADR已成為威脅人類(lèi)健康的主要?dú)⑹?敲響了警鐘，藥物安全問(wèn)題值得關(guān)注 防治ADR已迫在眉睫，勢(shì)在必行， 應(yīng)與防治疾病具有同等的重要性,二、ADR概念 1. 藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction.ADR）,衛(wèi)生部（1999）- 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥 目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)（藥物 與ADR有必然的因果關(guān)系） 排除了用藥過(guò)量、用藥不當(dāng)、治療錯(cuò)誤,WHO（1972）- 為了預(yù)防診斷和治療疾病或修復(fù) 生理功能，藥物在正常劑量情況下引 起的有害的非預(yù)期的反應(yīng),2.不良事件(Adverse event,AE) 治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系（強(qiáng)調(diào)結(jié)果，不強(qiáng)調(diào)原因） 因果關(guān)系確定的ADR 與藥物治療因果關(guān)系未明了的ADE 非藥物措施所致的AE 研究期間發(fā)生的疾病 以前存在的疾病惡化, 與治療無(wú)關(guān)的AE,3.藥物不良事件（adverse drug events.ADE）,藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件， 用藥與事件不一定有因果關(guān)系。 假藥 銀屑放（松香酸） 劣藥 梅花K（過(guò)期四環(huán)素） 不合理用藥 超適反應(yīng)、超劑量、超療效 濫用 抗生素 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難控制 生物制劑,末次用藥時(shí)間與首次出現(xiàn)的癥狀,60min 急性（4%） 24h 亞急（86.5%） 數(shù)周 潛伏性（3.5%）,打針,頭暈,下樓,骨折,4.藥物性疾病(drug-induced disease,DID ) 8%,藥物在診療疾病中又成為致病因子，導(dǎo)致機(jī)體組織結(jié)構(gòu)或功能損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征 既是嚴(yán)重ADR表現(xiàn)形成，又是ADR在一定條件下產(chǎn)生的結(jié)果,ADR與DID區(qū)別,患者 AE ADE ADR DID,用藥期間,因果關(guān)系,AE,ADE,ADR,治療期間,DID,重 久,5.嚴(yán)重藥物不良事件（Serions adverse drug event，SADE） 指用藥期間 死亡 立即威脅生命 永久或明顯致殘或機(jī)能不全 先天異?；蚍置淙毕?需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間 上報(bào)有關(guān)部門(mén),24h內(nèi),6.藥害（drug misadventure） ADR所造成的藥物性損害，以ADR和用藥錯(cuò)誤多見(jiàn),7.藥物警戒（Pharmacovigilance, PV ) 有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問(wèn)題的檢出、 評(píng)估、掌握及防范的科學(xué)與活動(dòng),1.Davies（1977）按“型”劃分,根據(jù) 藥物作用相關(guān)性 特點(diǎn) 簡(jiǎn)明,三、ADR類(lèi)型,根據(jù) 發(fā)生機(jī)理 特點(diǎn) 更細(xì) 簡(jiǎn)明 實(shí)用,保留A型，對(duì)B型和無(wú)法分型的ADR重新分類(lèi) A（augmented）類(lèi)反應(yīng) 與劑量相關(guān)的反應(yīng)，可依藥物，賦形劑藥理作用來(lái)預(yù)測(cè) B（bugs）類(lèi)反應(yīng) 藥物促使某些細(xì)菌生長(zhǎng)所致(菌群失調(diào)、鵝口瘡、齲齒) 依藥理作用可預(yù)測(cè) 不同于A型，主要作用于微生物 C（chemical）類(lèi)反應(yīng) 以化學(xué)刺激為基礎(chǔ)，與化學(xué)性質(zhì)有關(guān) 外滲反應(yīng)、V炎、接觸性皮炎、注射部位疼痛 D（delivery）類(lèi)反應(yīng) 由特定的給藥方式所致，與劑型的物理性質(zhì)有關(guān) 注射液中微粒 血栓栓塞 片劑滯留在咽喉部、干粉吸入 咳嗽 污染的注射劑 感染,擴(kuò)大反應(yīng),化學(xué)反應(yīng),給藥反應(yīng),2. Wills和Brown 按“類(lèi)”劃分,E（exit）類(lèi)反應(yīng) 發(fā)生于停藥或劑量突然后，再次用藥消失， 系生理依賴(lài)性表現(xiàn)，與用藥時(shí)程有關(guān) 阿片 安定 B 可樂(lè)定 F（familial）類(lèi)反應(yīng) 遺傳決定代謝障礙的敏感個(gè)體中， G6PD缺陷、卟啉病、鐮狀細(xì)胞性貧血 G（genetoxicity）類(lèi)反應(yīng) 藥物引起基因損傷 三致 H（hyersensilivity）類(lèi)反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng) U（unclmdied）類(lèi)反應(yīng) 機(jī)理不明的反應(yīng) 藥源性味覺(jué)障礙、他汀 肌溶解,撤藥反應(yīng),家族性反應(yīng),基因毒性反應(yīng),未分類(lèi)反應(yīng),高敏反應(yīng),正常劑量 中毒反應(yīng)（華法林過(guò)量出血） 減量可避免，不需停藥或永久停藥 正常劑量 并行效應(yīng)(三環(huán)類(lèi)的抗膽堿作用) 不可避免，量就療效 正常劑量 過(guò)敏反應(yīng)（PNC過(guò)敏反應(yīng)） 終生禁用,Aronson（2003） 3. DoTS系統(tǒng) 以取代舊分類(lèi),劑量,劑量（dose） 時(shí)程（time-course ） 敏感性（susceptibility） 特點(diǎn) 有利于ADR的防治,根據(jù) 三大特點(diǎn),首劑反應(yīng) 第一次用藥發(fā)生的反應(yīng)，以后不一定發(fā)生，不需監(jiān)測(cè) 首次用ACEI 低血壓 預(yù)防措施可降至最低 早期反應(yīng) 用藥初期出現(xiàn)，繼續(xù)用藥減輕或消失 硝酸鹽 頭痛 中期反應(yīng) ADR發(fā)生有些滯后，長(zhǎng)期用藥其風(fēng)險(xiǎn) 卡比馬唑 N 早期監(jiān)測(cè)十分重要 后期反應(yīng) 開(kāi)始用藥無(wú)反應(yīng)，繼續(xù)或反復(fù)用藥時(shí)其風(fēng)險(xiǎn) 糖皮質(zhì)激素 OP 長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，預(yù)防措施（二磷鹽 OP） 遲發(fā)反應(yīng) 接觸藥物后經(jīng)過(guò)若干時(shí)間發(fā)生的反應(yīng)，甚至停藥后發(fā)生 致Ca（孕婦用乙烯雌酚 女?huà)氤赡旰蠡缄幍繡a） 致畸（反應(yīng)停 海豹肢畸形） 致突變 敏感者應(yīng)避免用藥，但不知誰(shuí)敏感,時(shí)間依賴(lài)性,時(shí)程,快速反應(yīng) 靜滴速度過(guò)快所致的反應(yīng) 萬(wàn)古 紅人綜合征 減速可避免 中毒反應(yīng) 與治療階段無(wú)關(guān) 減量可避免，不需停藥或永久停藥 停藥反應(yīng) 長(zhǎng)期用藥物后，突然停藥或減量太快所致的反應(yīng) 阿片 戒斷綜合征 緩慢減量、停藥,非時(shí)間依賴(lài)性,遺傳敏感性 琥珀酰膽堿所致呼吸暫停家族史者 不用、量 年齡 老年人量 性別 女性是ADR易感者 用QT藥物 心律失常 生理學(xué)變化 妊娠 藥物行為 調(diào)整劑量 內(nèi)源性因素 藥物互相作用 量、不用 疾病 肝腎損害 量、不用,敏感性,Do 并行反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素 OP T 晚期反應(yīng) S 年齡、性別 Do 過(guò)敏反應(yīng) PNC 過(guò)敏性休克 T 首劑反應(yīng) S 無(wú),國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS） 以下列術(shù)語(yǔ)和百分率表示ADR發(fā)生率 十分常見(jiàn) 10% 常見(jiàn) 1-10% 少見(jiàn) 0.1-1% 罕見(jiàn) 0.01-0.1% 十分罕見(jiàn) 0.01%,四、ADR發(fā)生率,國(guó)際上 住院病人ADR發(fā)生率占5-10% 住院病人死于藥害 因ADR入院率 5% WHO 發(fā)展中國(guó)家住院病人ADR為10-20% 衛(wèi)生部 綜合醫(yī)院ADR為10-30% 老年人ADR比成年人高2-3倍（15.4%vs6.3%：40%vs3%） 老年人每10年ADR3.3%，成年人 1.4% 門(mén)診老年人 30%有ADR史 住院老年人 22.9%-26.95% 養(yǎng)老院 50% 社區(qū)老年人 35% 目前了解的ADR只是冰山一角，大多數(shù)未予報(bào)告,綜合醫(yī)院,內(nèi)科 0.1% 外科 0.02%,年齡愈大，ADR發(fā)生率愈高,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,年齡,年齡本身不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要與老年人病情較重和使用多種藥物有關(guān),老年人用藥愈多，ADR發(fā)生率愈高,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,藥物數(shù)目,五、ADR機(jī)理,1. ADR危險(xiǎn)因素 老年人ADR危險(xiǎn)因素 主要：多藥合用 其次：女性、低體重、肝腎功能減退 再次：多病共存、依叢性差,老年人ADR預(yù)測(cè)因素 4種處方藥 住院時(shí)間14天 4種活動(dòng)性疾病 相對(duì)特殊的老年病人收入普通病房 飲酒史 MMSE得分低（癡呆、譫妄） 住院用藥方案加入2-4種新藥,2.老年藥動(dòng)學(xué)的改變 體液（細(xì)胞內(nèi)液） 水溶性藥物VD 血濃 起效 ADR 脂肪組織 脂溶性藥物VD T1/2 蓄積中毒 白蛋白 結(jié)合型 游離型 作用 ADR 1酸性糖蛋白 結(jié)合型 游離型 療效 肝血流 攝取率 滅活 肝藥酶 藥物氧化 ，還原， 水解 腎功能 排泄 T1/2 ADR ,蛋白結(jié)合率高藥物,經(jīng)肝代謝藥物,經(jīng)腎排泄藥物,堿性藥物,老年人,首過(guò)效應(yīng)大藥物,血濃 作用 ADR ,3.老年藥效學(xué)改變 老年人對(duì)多器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)整合功能單器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能 受體敏感性改變 硝西泮 華法林 肝素（女） 多巴胺阻滯劑（胃復(fù)安） 受體激動(dòng)劑和阻滯劑 藥物濃度-效應(yīng)改變,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性,ADR ,鎮(zhèn)靜安眠藥 跌倒 抗Ach H2R 茶堿 精神癥狀 袢利尿劑 尿失禁 抗Ach 便秘、尿潴留 巴比妥 麻醉 乙醇 低溫癥 抗帕金森藥、降壓藥 OH,4. 藥物-疾病相互作用,5. 藥物-藥物相互作用,六、ADR后果,1.生活質(zhì)量 各種藥物 ADR 各種癥狀 生活質(zhì)量 抗生素 體位性低血壓 心血管藥 尿潴留 神經(jīng)精神藥 便秘 NSAID 精神癥狀 抗凝藥 頭痛 抗癌藥 耳聾 糖皮質(zhì)激素 生物制劑,2.就診、住院 門(mén)診 急診 1-4%、胰島素、華法林 住院率 5-30% 住院時(shí)間 ADR比非ADR長(zhǎng)2倍,成年人 3% 高齡老年人 25%,以精神、心血管藥物為主,老年人ADR使,3.易誤診漏診 可表現(xiàn)為老年病五聯(lián)癥 誤診、漏診,跌倒 利尿劑、擴(kuò)血管劑、抗抑郁藥、導(dǎo)瀉劑、鎮(zhèn)靜劑 精神癥狀 抗膽堿能藥、抗抑郁藥、洋地黃、抗心律失常藥 大便失禁 導(dǎo)瀉劑、抗生素、Fe劑 小便失禁 鎮(zhèn)靜劑、利尿劑、抗膽堿藥、ACEI,4.致殘 美國(guó)一組227例永久性致殘 （法院終審56%） 平均每例賠償430萬(wàn)美元,醫(yī)生 32% 多部門(mén) 22% 醫(yī)院 19% 其他 27%,5.致死 全球死亡人數(shù)中，1/3與ADR有關(guān) 藥源性死亡已成為美國(guó)第四大死因 藥源性死亡占住院死亡的11% 老年人占半數(shù) 我國(guó)每年死于ADR19（50）萬(wàn)人 1/4的阿斯綜合癥是藥物所致,老年人占藥源性死亡的51% 老年人ADR死亡率比無(wú)ADR高2倍,6.費(fèi)用 醫(yī)療費(fèi) 我國(guó)每年因ADR入院的250（600）萬(wàn)中， 消耗醫(yī)療費(fèi)40（96）億人民幣 美國(guó)ADR住院時(shí)間比無(wú)ADR者延長(zhǎng)2倍 每年損失1360億美元，超過(guò)心血管病和糖尿病總和 賠償費(fèi) 美國(guó)平均每例賠償430萬(wàn)美元,ADR,七、ADR識(shí)別,1.意義 關(guān)系到病人當(dāng)前和未來(lái)的治療 關(guān)系到藥物的正確評(píng)價(jià) 2.原則 藥物 醫(yī)學(xué)事件 ADR 所用藥物 用藥后何時(shí)發(fā)生 列入臨床診斷之中 （OTC、外用藥、毒品） 表現(xiàn)形式 用量、用法、時(shí)間 依從性,判斷原則,（1）時(shí)序性 用藥出現(xiàn) 先因（藥物）后果（ADR） 對(duì)診斷ADR非常重要 用藥后間隔一定時(shí)間才出現(xiàn)（因果間隔時(shí)間有其特征） 氫化物 死亡 PNC 過(guò)敏性休克 吩噻酚類(lèi) 肝炎 氯霉素 再障 （2) 一致性 符合藥理作用特征 苯丙醇胺（PPA） 擬交感藥（收縮血管，升壓） 與PPA 出血性中風(fēng)有生物學(xué)合理性 (3) 一貫性 文獻(xiàn)有類(lèi)似報(bào)道 科學(xué)的標(biāo)志之一 可以重現(xiàn) 一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是真的 不同時(shí)間、地點(diǎn)、人群中均可重視 NSAID 消化性潰瘍,幾,幾-幾h,幾d-幾w,1-4月,（4）特異性 排除其他因素 疾病自然進(jìn)展或惡化（存在與否依據(jù)） 某藥只能引起某醫(yī)學(xué)事件，別的藥則否 生物學(xué)較難適用 不可能所有用藥者都出現(xiàn)ADR （5）聯(lián)系強(qiáng)度 越大，因果關(guān)系越密切 用“RR、OR”表示 藥物暴露組ADR發(fā)生率 12/1000 非藥物暴露組ADR發(fā)生率 2/1000 1 危險(xiǎn)性 OR 1 危險(xiǎn)性,RR=,=,= 6,暴露組ADR頻率是非暴露組的6倍,去激發(fā)（dechallenge）反應(yīng) 當(dāng)某藥與某事件關(guān)系較大，且病情較重時(shí)，可停 用可疑藥物，其癥狀隨之、消失（確診ADR的有力 依據(jù)）。通過(guò)ADR癥狀的變化來(lái)證實(shí)最初判斷，稱(chēng)之 A、確定某癥狀與用某藥有關(guān) B、通過(guò)受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能否停用相關(guān)藥物 停藥后風(fēng)險(xiǎn)是什么 該藥是患者必需藥物，可暫停， ADR消失后再用 有無(wú)替代藥物（最佳療法） 替代藥物有無(wú)交叉過(guò)敏、藥物相互作用,多藥合用時(shí)停藥變得更復(fù)雜 了解ADR發(fā)生率是很有用，但不能區(qū)分何藥所致 最有效方法 先停掉非必需藥物，再停其他藥物 比較幾種藥物的ADR可能性、嚴(yán)重性以及患者利益 嚴(yán)重ADR 停所有可疑藥物 輕度ADR 分析，逐一停藥 與停藥相比，量（部分去激發(fā)）更具有可行性 適用于藥物本身藥理作用的延伸所致ADR 易向患者解釋,量,停藥（去激發(fā)） 量（部分去激發(fā)）,ADR 、消失 （反應(yīng)強(qiáng)度 ）,存在因果關(guān)系,監(jiān)測(cè)與藥理作用相關(guān)的ADR 血尿藥濃度 低治療指數(shù)藥物 監(jiān)測(cè)與患者相關(guān)的ADR 藥代謝 乙酰氨基酶狀態(tài) 肝藥酶 遺傳敏感性 卟啉病、鐮刀細(xì)胞貧血,診斷檢驗(yàn),再激發(fā)試驗(yàn)（rechallenge） 以上方法可診斷ADR，但仍然不能確定其因果關(guān)系時(shí)，可用同一種藥物進(jìn)行再激發(fā)，這時(shí)最終確定因果關(guān)系很有意義，但倫理學(xué)上不適應(yīng)。 指征 ADR嚴(yán)重性 必要性 條件 第一次ADR完全恢復(fù)后 完全相同的藥物、劑量 結(jié)果 相同ADR 藥物與ADR存在強(qiáng)的因果關(guān)系 目的 驗(yàn)證在相同條件下是否產(chǎn)生相同ADR 安慰劑,藥物不良反應(yīng)可能性之評(píng)估（Naranjo 等1981年）,1、此不良反應(yīng)是否有研究報(bào)告確定？ 2、此不良反應(yīng)是否發(fā)生于服藥后？ 3、當(dāng)停藥或使用拮抗劑，不良反應(yīng)是否減輕？ 4、停藥一段時(shí)間再重新使用該品項(xiàng)，同樣的不良反應(yīng)是否再發(fā)生？ 5、有沒(méi)有其他原因（此藥以外）可以引起同樣之不良反應(yīng)？ 6、當(dāng)給予安慰劑時(shí)，此項(xiàng)不良反應(yīng)是否會(huì)再度發(fā)生？ 7、此藥物的血中濃度是否已達(dá)到中毒劑量？ 8、對(duì)此病人而言，藥物劑量與不良反應(yīng)的程度是否成正向關(guān)系？ 9、病人過(guò)去對(duì)同樣或類(lèi)似藥物是否也產(chǎn)生同樣的不良反應(yīng)？ 10、此項(xiàng)不良反應(yīng)是否有客觀的證據(jù)？,總分 判斷屬于下列何者,9分 確定 5-8分 很可能 1-4分 可能 0分 可疑,相加為ADR發(fā)生率,3、級(jí)別,ADR因果關(guān)聯(lián)判斷標(biāo)準(zhǔn)（衛(wèi)生部ADR監(jiān)測(cè)中心）,ADR分級(jí) 輕度：輕度不適，不影響正常功能，不需特殊處理 中度：明顯不適，影響日?；顒?dòng)，需減量、停藥或特殊處理 重度：不能從事日常活動(dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即停藥或緊急處理,八、ADR處理,1、減量、停藥（最重要方法） 藥理作用延伸所致輕中度ADR 減量 其他ADR 停藥 多藥合用難以確定何藥所致？ 允許 停用所用藥物 先?？赡苄宰畲笏幬?，后逐一停用 風(fēng)險(xiǎn)是什么？ 替代治療（作用類(lèi)似而不同種類(lèi)藥物） 希波克拉底 不作任何處理有時(shí)是一種好療法,數(shù)天-3w,不允許,病情,停藥,ADR、消失,2.拮抗劑,維生素K1 華法林過(guò)量 魚(yú)精蛋白 肝素過(guò)量 氟馬西尼 苯二氮卓類(lèi)過(guò)量 納諾酮 阿片 安眠藥過(guò)量 美蘭 亞硝酸鹽中毒 地高辛抗體 地高辛中毒 各種抗毒血清 蛇毒 肉毒,3、對(duì)癥支持（中重度） 補(bǔ)液、利尿 加速排泄 維持生命體征 心動(dòng)過(guò)緩 臨時(shí)起搏器 呼吸抑制 呼吸興奮劑、呼吸機(jī) 皮疹伴瘙癢 局部用爐甘石、碳酸溶劑、類(lèi)固醇激素是安全的 危及生命的ADR 其他藥物治療是必需的，但應(yīng)早停用新藥,4、避免新藥的ADR 替代療法 拮抗劑 對(duì)癥支持療法,盡量避免新藥的ADR,盡量不用、少用 盡早停藥 關(guān)注藥物相互作用 過(guò)敏性休克 腎上腺素 B療效 驚厥 苯妥英鈉 誘導(dǎo)肝藥酶,5、預(yù)防性用藥要慎重 經(jīng)常用第二種藥物去防止原用藥物的ADR 要慎重 護(hù)肝藥 抗結(jié)核藥 耐信 ASP PPI H2R 潰瘍 激素 福善美 OP 最好用另一種藥物進(jìn)行替代治療 ASP 消化性潰瘍 波立維,九、ADR預(yù)防,致死 1% 不可預(yù)防 危及生命 12% 重度 30% 中度 57% 18%可預(yù)防 根據(jù)藥物的屬性，盡管ADR不能完全避免， 但減少是完全可能的,42%可預(yù)防,醫(yī)囑 56% 給藥 34% 抄醫(yī)囑 6% 配藥 4%,美國(guó)ADE,如何分離藥物的效應(yīng)與副作用,多數(shù)藥物的療效與副作用是可以分離的，但藥物作用機(jī)制不同，分離方法有別 1、藥理作用延伸的藥物 限制劑量 （1）達(dá)標(biāo)限量 華法林 IN