國際新型骨性關(guān)節(jié)炎用藥復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片國產(chǎn)化的可行性研究報(bào)告.doc

國際新型骨性關(guān)節(jié)炎用藥復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片國產(chǎn)化的可行性研究報(bào)告技術(shù)領(lǐng)域：新藥開發(fā)、制藥關(guān)鍵詞： 骨性關(guān)節(jié)炎、復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片申報(bào)單位：廣東xx藥業(yè)有限公司2目錄1 項(xiàng)目申請的必要性 11.1項(xiàng)目的重要意義 11.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 11.3技術(shù)的先進(jìn)性及創(chuàng)新性 31.4項(xiàng)目所研究的技術(shù)在本領(lǐng)域的關(guān)鍵程度 32 申報(bào)單位情況 42.1申報(bào)單位基本情況 42.2研究開發(fā)能力 42.3財(cái)務(wù)、經(jīng)濟(jì)狀況 52.4申報(bào)單位的科研及生產(chǎn)經(jīng)營管理狀況 53 項(xiàng)目實(shí)施方案 53.1 項(xiàng)目的目標(biāo)、研究范圍和主要內(nèi)容 53.2項(xiàng)目的技術(shù)方案 63.3項(xiàng)目的階段與進(jìn)度 143.4資金籌措及使用 144 經(jīng)濟(jì)及社會效益分析154.1市場前景 154.2產(chǎn)品單位售價(jià)與盈利預(yù)測 154.3社會效益分析 1617可行性研究報(bào)告項(xiàng)目名稱：國際新型骨性關(guān)節(jié)炎用藥復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片國產(chǎn)化的研究技術(shù)領(lǐng)域：新藥開發(fā)、制藥關(guān)鍵詞： 骨性關(guān)節(jié)炎、復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片承擔(dān)單位：廣東xx藥業(yè)有限公司 一、項(xiàng)目申請的必要性1、1項(xiàng)目的重要意義骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，oa）是一種隨年齡增長而發(fā)生率明顯增加的退行性關(guān)節(jié)疾病，又稱增生性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病，是最常見的關(guān)節(jié)疾病，也是引起中老年人關(guān)節(jié)疼痛的最常見原因，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量。oa的發(fā)病率較高。據(jù)我國初步調(diào)查oa發(fā)生率為3%，即3600萬患者，與美國發(fā)生率基本一樣。另據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國oa患病率為10%左右，60歲以上的老年人oa患病率高達(dá)50%，且隨著年齡的增加oa患病率直線上升。我國正步入世界老齡化國家的行列，60歲以上人口已超過1億，估計(jì)oa患者約為5000萬。預(yù)計(jì)，未來最大的oa患者人群將在中國。由于人類平均壽命的延長以及世界范圍內(nèi)人口老齡化，世界各國與oa相關(guān)的醫(yī)療問題及醫(yī)療費(fèi)用也急劇增加，因功能及勞動力喪失所帶來的社會生產(chǎn)力損失以及額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也隨之急劇增加。據(jù)who估計(jì)，目前全球人口中，10的醫(yī)療問題源于oa?？傊?，oa對人類的威脅正在迅速增加，有效的預(yù)防和治療oa成為改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在，也是中國骨科界的一項(xiàng)重要的課題。1.2. 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析復(fù)方氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復(fù)合制劑。氨基葡萄糖是一種氨基己糖，而且它是氨基葡萄多聚糖和蛋白多糖的生物合成的基礎(chǔ)構(gòu)建要素，是軟骨關(guān)節(jié)種非常重要的組分。軟骨素是一種氨基葡萄多聚糖，能夠在軟骨關(guān)節(jié)的蛋白多糖中找到。兩者都是動物制品，都有著抗關(guān)節(jié)炎和抗炎活性。由于使用安全，且治療效能很高，它們在治療骨關(guān)節(jié)病中的使用很多，在防治骨關(guān)節(jié)損害中起了很大的作用。目前國內(nèi)僅有單獨(dú)的氨基葡萄糖制劑或單獨(dú)的軟骨素制劑，尚無兩者組合的復(fù)方制劑，國際上美國fda和歐盟批準(zhǔn)了復(fù)方硫酸氨基葡萄糖上市。但在國內(nèi)外，關(guān)于兩者聯(lián)用的臨床效果和安全性研究已經(jīng)有很多報(bào)道。early warning雜志報(bào)道了barbara slatkowski christensen, hans jacob haga, arild johannessen等人的研究1。對總共2100名患有包含以下所描述標(biāo)準(zhǔn)的膝關(guān)節(jié)性骨關(guān)節(jié)病的患者進(jìn)行了14項(xiàng)隨機(jī)控制的試驗(yàn)。結(jié)論顯示氨基葡萄糖和軟骨素聯(lián)用有助于減輕輕到中度的骨關(guān)節(jié)病人（13級）的癥狀，改善了其功能。數(shù)據(jù)亦表明了氨基葡萄糖和軟骨素有緩解組織結(jié)構(gòu)的功效。ijpg收錄了manipal, karnataka等人做了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素有機(jī)硫（msm）治療膝骨關(guān)節(jié)病在印度病人中的效果和耐量的研究2。實(shí)驗(yàn)在dr tma pai醫(yī)院udupi和印度maripa kasturba medical醫(yī)學(xué)院的矯形部門中開展。37名病人根據(jù)內(nèi)在的和外在的標(biāo)準(zhǔn)加入試驗(yàn)。所有的病人都給予2片藥片的限量（一種5000mg氨基葡萄糖，400mg硫酸軟骨素鈉和250 mg的甲磺酰甲烷的化合物）。結(jié)果顯示：氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的聯(lián)用對患者的疼痛癥狀有明顯改善，大多數(shù)患者都對該藥有很好的順應(yīng)性。das ak, hammad ta等人研究了氨基葡萄糖的氫氯化物fchg49和高分子量的硫酸軟骨素鈉鹽trhi22以及錳抗壞血酸的聯(lián)合使用處理膝關(guān)節(jié)炎。從一個(gè)獨(dú)立的中心征召了93名患有膝軟骨關(guān)節(jié)衰退的病人進(jìn)行了雙盲的，安慰劑對照的試驗(yàn)。結(jié)果顯示：在用藥組中，有比較輕度到中度的影像學(xué)改變的病人在四到六個(gè)月后表現(xiàn)出明顯的好轉(zhuǎn)。van blitterswijk wj, van de nes jcm, wuisman pijm研究了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素補(bǔ)充劑用于治療癥狀性的腰椎盤衰退。已發(fā)表的研究敘述了患有頻發(fā)的復(fù)發(fā)性的下腰疼痛的病人，該種疼痛是由于椎間盤的衰退性改變引起，而且已被磁共振成像證實(shí)。給病人服用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素，在開始的9個(gè)月中每日3片，之后每日減少到2片。六個(gè)月后，患者疼痛減輕，并增加了活動的幅度，兩年后癥狀有明顯的改善。mri(磁共振成像)證實(shí)了經(jīng)過了一到兩年的治療，更嚴(yán)重的椎間盤衰退癥狀都得到了穩(wěn)定，在結(jié)構(gòu)上也不再惡化了。水滯留和椎間盤的厚度增加了，同時(shí)在中等程度的盤衰退中椎間盤的膨大減小了。參考文獻(xiàn)1. barbara slatkowski christensen, hans jacob haga, arild johannessen et al. glucosamine and chondroitin for osteoarthrosis. early warning no. 2, september 20032. sudha vidyasagar, prabhu mukhyaprana, u shashikiran et al. efficacy and tolerability of glucosamine chondroitin sulphate - methyl sulfonyl methane (msm) in osteoarthritis of knee in indian patients. iranian journal of pharmacology & therapeutics, 2004,3(2): 61651.3 技術(shù)的先進(jìn)性及創(chuàng)新性本項(xiàng)目的研究內(nèi)容是將高效能的治療oa藥物復(fù)方硫酸氨基葡萄糖進(jìn)行國產(chǎn)化，該藥物屬于復(fù)方制劑。其組份硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素都是臨床上用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物，但單獨(dú)使用時(shí)效能過低，所以臨床上還是常用nsaids（非甾體抗炎藥類藥物）來治療骨關(guān)節(jié)炎，但是長期應(yīng)用nsaids（非甾體抗炎藥類藥物）副作用明顯。本項(xiàng)目將硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素制成復(fù)方制劑，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效的克服其單方制劑效價(jià)過低的問題，許多臨床試驗(yàn)結(jié)果提示它們同時(shí)具有改善oa癥狀和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，其作用持久，安全性好，是治療骨關(guān)節(jié)炎的理想藥物，長期應(yīng)用本品不會導(dǎo)致nsaids（非甾體抗炎藥類藥物）常見的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。目前，國內(nèi)尚無硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復(fù)方制劑上市，國際上美國fda批準(zhǔn)了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復(fù)方作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑上市。所以本項(xiàng)目屬于具有自主知識產(chǎn)權(quán)和明顯創(chuàng)新特性的化學(xué)藥復(fù)方制劑。1.4 項(xiàng)目所研究的技術(shù)在本領(lǐng)域的關(guān)鍵程度，以及本項(xiàng)目技術(shù)對相關(guān)領(lǐng)域、行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的推動作用復(fù)方硫酸氨基葡萄糖是國內(nèi)治療骨性關(guān)節(jié)炎的新一代優(yōu)效的藥物，在歐盟國家均作為處方藥使用，而在北美如美國、加拿大則作為食品補(bǔ)充的otc制劑，該項(xiàng)目使原有單方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素低效治療骨性關(guān)節(jié)炎的尷尬局面得以改變，可以帶動同類藥物協(xié)同作用和增效方面的研究，同時(shí)該項(xiàng)目的研究成功將極大地推動老一代藥物現(xiàn)代化加工及復(fù)方增效方面的研究進(jìn)步，以拓寬和提升老藥物的應(yīng)用領(lǐng)域和療效。2、申報(bào)單位情況2.1申報(bào)單位基本情況（包括單位性質(zhì)、人員、資產(chǎn)等。）廣東xx藥業(yè)有限公司是一家集科研、生產(chǎn)、銷售于一體的現(xiàn)代醫(yī)藥民營企業(yè)。公司擁有粉針劑、水針劑、凍干粉針劑等八個(gè)劑型、十一條生產(chǎn)線，全部通過國家gmp認(rèn)證，年生產(chǎn)能力5億元。除了生產(chǎn)企業(yè)，集團(tuán)公司還擁有一家銷售公司、一家科研機(jī)構(gòu)。公司經(jīng)銷的藥品已進(jìn)入1萬多家醫(yī)院，年銷售額達(dá)2億元人民幣。截止到2009年12月，公司的總資產(chǎn)近2億元，2009年產(chǎn)值6000多萬元，每年科研投入數(shù)百萬元。公司資信情況良好，負(fù)債率低，為銀行aaa授信企業(yè)。公司總?cè)藬?shù)為110人 ，其中本科以上職工有40人，中級職稱5人，高級職稱2人。2.2研究開發(fā)能力廣東xx藥業(yè)有限公司設(shè)立有專門的新藥研究機(jī)構(gòu)廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，每年申報(bào)的新藥品種在廣州地區(qū)同行業(yè)中名列前茅，得到國家科技部門的重點(diǎn)扶持，成為民營企業(yè)的佼佼者。公司十分重視新藥的研發(fā)投入，成立以來累計(jì)投入新藥研發(fā)費(fèi)用達(dá)三千多萬元。截至09年底公司由國家食品藥品監(jiān)督管理局受理的新藥申報(bào)項(xiàng)目有二十多個(gè)，新藥申報(bào)范圍涉及2類、3類等新藥，相關(guān)專利申報(bào)達(dá)十多項(xiàng)。公司擁有一批有十多年藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的科研人才，并且與中山醫(yī)科大學(xué)、中國藥科大學(xué)、廣東藥學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)藥學(xué)院等醫(yī)藥研發(fā)單位建立了長期合作關(guān)系，在新藥研發(fā)方面儲備了雄厚的人才和技術(shù)資源。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人簡歷及主要承擔(dān)人員簡介（重點(diǎn)介紹與本項(xiàng)目相關(guān)的技術(shù)經(jīng)歷）：劉建華 男，中藥學(xué)本科畢業(yè)，副主任中藥師、執(zhí)業(yè)藥師，江西省藥師評審委員會委員。1963年8月出生于江西，1983年畢業(yè)于江西中醫(yī)學(xué)院中藥制藥專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位。1983年參加工作，一直在藥廠從事生產(chǎn)技術(shù)工作，歷任工藝員、質(zhì)管主任、主管副廠長、廠長等職務(wù)。目前，在廣東xx藥業(yè)有限公司任廠長，主管研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)工作。張瑾 女，生物制藥本科畢業(yè)，高級工程師、執(zhí)業(yè)藥師。1994年畢業(yè)于中國藥科大學(xué)生物制藥專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位。1994年參加工作，一直在生產(chǎn)、質(zhì)量及科研一線從事技術(shù)、質(zhì)量新品開發(fā)及管理工作，歷任原料車間工藝員、技術(shù)主任及技術(shù)質(zhì)檢部主任、經(jīng)理等職務(wù)。目前，在廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司任職實(shí)驗(yàn)室主管，主管藥物研發(fā)及中試放大?；袅⑷?女，中藥制藥本科畢業(yè)，高級工程師、執(zhí)業(yè)藥師。1993年畢業(yè)于中國藥科大學(xué)中藥制藥專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位。1993年參加工作，一直在生產(chǎn)及科研一線從事技術(shù)及管理工作，歷任藥劑科主任、產(chǎn)品項(xiàng)目經(jīng)理等職務(wù)。目前，在廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司任項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，主管藥物制劑工藝及中試放大。2.3 申報(bào)單位的財(cái)務(wù)、經(jīng)濟(jì)狀況廣東xx藥業(yè)有限公司是由廣東鴻安醫(yī)藥有限公司與澳門xx經(jīng)貿(mào)公司合作建設(shè)的一家現(xiàn)代化藥品生產(chǎn)企業(yè)，總投資1億多元人民幣，公司擁有8個(gè)劑型、12條生產(chǎn)線，全部通過國家gmp認(rèn)證，生產(chǎn)品種有60多個(gè)。公司總資產(chǎn)近2億元，2009年產(chǎn)值6000多萬元，每年科研投入數(shù)百萬元。公司資信情況良好，負(fù)債率低，為銀行aa+授信企業(yè)。2.4 申報(bào)單位的科研及生產(chǎn)經(jīng)營管理狀況廣東xx藥業(yè)公司按國家對制藥企業(yè)的gmp及各項(xiàng)法律法規(guī)的嚴(yán)格要求對整個(gè)生產(chǎn)過程實(shí)施了嚴(yán)格、完善、標(biāo)準(zhǔn)化的管理。對新藥開發(fā)大力投入，制定了以科研創(chuàng)新為企業(yè)發(fā)展引擎的企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略方針。3.項(xiàng)目實(shí)施方案3.1 項(xiàng)目的目標(biāo)、研究范圍和主要內(nèi)容項(xiàng)目目標(biāo)的確定及其主要依據(jù)目前治療oa的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩大類。非特異性藥物主要包括口服非阿片類止痛藥、非甾體抗炎藥（nsaids）和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素等。對于臨床炎癥表現(xiàn)輕，僅以疼痛為主的患者，先考慮定時(shí)或必要時(shí)口服鎮(zhèn)痛劑，國外首選對乙酰氨基酚，止痛效果明顯，但長期大量應(yīng)用后有對肝、腎損害的報(bào)道；對于關(guān)節(jié)的炎癥較重患者，nsaids仍是傳統(tǒng)的首選用藥，常用藥物有雙氯芬酸、布洛芬、萘普生以及昔布類藥物，但不良反應(yīng)較多，尤其是胃腸道的反應(yīng)限制了其長期應(yīng)用4。這類藥物主要是抗炎、止痛，即癥狀改善藥，但不能緩解病情，若使用不當(dāng)，甚至加重病情，如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，可進(jìn)一步破壞軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)退變。特異性藥物是最近10年左右開發(fā)用于治療oa的藥物，也稱慢作用藥，這類藥物可阻止或減慢oa的病理過程，抑制引起組織損傷和關(guān)節(jié)軟骨退行性變的相關(guān)因子。慢作用藥包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸等。雖然目前還沒有任何藥物被分類為病情改善藥，但許多關(guān)于硫酸氨基葡萄糖臨床試驗(yàn)結(jié)果提示這種藥物很可能同時(shí)具有改善oa病人癥狀和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。但因?yàn)閱为?dú)使用氨基葡萄糖類藥物對oa作用的效能過低，限制了本類藥物的應(yīng)用。隨著國內(nèi)外對oa機(jī)理及oa改善藥物研究的深入，很多臨床究報(bào)道都顯示將硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素組合應(yīng)用，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效的克服其單方制劑效價(jià)過低的問題，臨床試驗(yàn)結(jié)果提示它們同時(shí)具有改善oa癥狀和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，其作用持久，安全性好，是治療骨關(guān)節(jié)炎的理想藥物。2002年全國14城市典型醫(yī)院統(tǒng)計(jì)表明，肌肉骨骼系統(tǒng)用藥金額為2.94億元，而關(guān)節(jié)炎藥物的otc市場也較為活躍，骨關(guān)節(jié)炎藥物市場規(guī)模約在8億元左右，占據(jù)市場主導(dǎo)地位的品種是雙氯芬酸、布洛芬、萘丁美酮、尼美舒利、氨基葡萄糖。其中氨基葡萄糖是市場中逐漸上升的品種。項(xiàng)目的主要內(nèi)容藥學(xué)研究制劑處方與制備工藝研究質(zhì)量研究工作試驗(yàn)：包括性狀、硫酸氨基葡萄糖的hplc鑒別、硫酸軟骨素的電泳鑒別、溶出度檢查、微生物限度檢查及含量測定、藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定等。藥物穩(wěn)定性研究。藥理毒理學(xué)研究工作包括藥效學(xué)、毒理學(xué)的資料準(zhǔn)備和試驗(yàn)研究臨床試驗(yàn)藥代動力學(xué)研究隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)生產(chǎn)上市包括現(xiàn)場生產(chǎn)考核、取得藥品注冊批件及規(guī)?；a(chǎn)3.2 項(xiàng)目的技術(shù)方案 藥學(xué)研究工作 處方與制備工藝a 處方硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽314g硫酸軟骨素（以純品計(jì)）200g羧甲淀粉鈉15g微 粉 硅 膠5g制 成1000粒量b 制備工藝將硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽原料、硫酸軟骨素、羧甲淀粉鈉和微粉硅膠過80目篩粉碎。取處方量的上述原、輔料，充分混勻，經(jīng)過中間測定，灌裝0號膠囊。膠囊內(nèi)容物為類白色粉末，每粒含硫酸氨基葡萄糖復(fù)鹽314mg，相當(dāng)硫酸氨基葡萄糖250mg；硫酸軟骨素200mg。 質(zhì)量研究工作：根據(jù)本品質(zhì)量研究測定結(jié)果，參照中國藥典2005年版及新藥（西藥）藥學(xué)研究指導(dǎo)原則中的有關(guān)規(guī)定與方法，制訂本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)。a 性狀 取本品三批樣品觀察，均為類白色粉末，故將本品的性狀訂為類白色粉末。b 鑒別 硫酸氨基葡萄糖的hplc鑒別：因含量測定采用hplc法，同時(shí)，美國藥典項(xiàng)下復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片中的硫酸氨基葡萄糖鑒別也采用高效液相色譜法，因此我們也采用高效液相色譜法作為硫酸氨基葡萄糖的鑒別。硫酸軟骨素的電泳鑒別：參考美國藥典，采用電泳法作為硫酸軟骨素的鑒別，此法重現(xiàn)性好，故用作硫酸軟骨素的鑒別。c 檢查溶出度檢查參照美國藥典xxvii版規(guī)定，硫酸氨基葡萄糖與硫酸軟骨素的溶出限度均訂為不低于75%，并根據(jù)臨床用藥的要求。本項(xiàng)指標(biāo)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。微生物限度檢查 依中國藥典2000年版二部附錄 j項(xiàng)下對三批樣品進(jìn)行檢查，結(jié)果：三批樣品（20050101、20050102、20050103）均符合規(guī)定，本項(xiàng)指標(biāo)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。d 裝量差異由于本項(xiàng)為膠囊項(xiàng)下的常規(guī)檢查項(xiàng)，故在本標(biāo)準(zhǔn)中不列出。e 含量測定我們參照美國藥典xxvii版中復(fù)方硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量測定方法，分別對硫酸氨基葡萄糖衍生化后的高效液相色譜法和硫酸軟骨素的光度滴定法做了相關(guān)的方法學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明：本法專屬性、重現(xiàn)性好。因此，我們采用高效液相色譜法和光度滴定法作為硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量測定方法。三批樣品（20050101、20050102、20050103）硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量均符合標(biāo)示量的90.0110.0%的規(guī)定。 初步穩(wěn)定性研究：影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明：在光照（4500lx500lx）、高溫60條件下，性狀、含量、溶出度均無顯著變化。高濕rh92.5%及75%的條件下放置5天，溶出度無顯著性變化，但內(nèi)容物吸濕均無法稱重。提示本品需密封保存。本品按上市包裝加速試驗(yàn)6個(gè)月和室溫留樣考察6個(gè)月與0天相比，性狀、含量和溶出度等各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著性變化，室溫留樣仍在考察中。藥理毒理學(xué)研究工作氨基葡萄糖是來源于甲殼素的一種天然糖類，為軟骨基質(zhì)中的主要成分，通過改變其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，在關(guān)節(jié)軟骨中更易與水結(jié)合，保持關(guān)節(jié)腔潤滑和緩沖壓力的作用，對受損的軟骨細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，硫酸氨基葡聚糖還可控制癥狀發(fā)展，有利于軟骨的修復(fù)。 藥效學(xué)研究硫酸氨基葡萄糖是軟骨基質(zhì)及滑液的正常成分，在軟骨及關(guān)節(jié)組織中具有多種藥理作用，而關(guān)節(jié)軟骨退行性變特征是軟骨基質(zhì)中的蛋白聚糖生物合成受損，在骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，此種合成受損和不足。此時(shí)，供給硫酸氨基葡萄糖可刺激關(guān)節(jié)軟骨的蛋白聚糖合成，使之合成正?；Ｗ罱芯勘砻?，口服硫酸氨基葡萄糖能被吸收，并且能分布到關(guān)節(jié)組織中，具有抗炎和促進(jìn)合成代謝作用；本品還能抑制某些破壞軟骨的酶，如膠原酶和磷酸酶a2，減少損傷細(xì)胞的內(nèi)毒性因子的釋放，因此能減輕骨關(guān)節(jié)炎癥狀，阻斷關(guān)節(jié)退行性變，延遲疾病進(jìn)展。目前，體外試驗(yàn)結(jié)果提示它有益于軟骨的代謝。支持該結(jié)論的試驗(yàn)如下：當(dāng)氨基葡萄糖加入培養(yǎng)的骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞中時(shí)，隨劑量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加。氨基葡萄糖對人軟骨細(xì)胞基因的表達(dá)有影響，如聚合素的mrna在穩(wěn)定期水平增加2倍。氨基葡萄糖能增加人胎兒軟骨細(xì)胞特異性型膠原的合成。氨基葡萄糖能抑制il-1介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中聚合素酶的活性。在近期的臨床試驗(yàn)中亦證實(shí)硫酸氨基葡萄糖的軟骨保護(hù)作用。氨基葡萄糖除有益于軟骨的代謝外，還有抗炎作用。氨基葡萄糖的抗炎機(jī)制與nsaid不同，氨基葡萄糖可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生具有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而起抗炎作用。氨基葡萄糖還可減少由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物自由基，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶a2。因此可將氨基葡萄糖與nsaid（如雙氯芬酸、消炎痛、吡羅昔康）聯(lián)合應(yīng)用，并可減少22.7倍nsaid的劑量，明顯降低nsaid副作用的發(fā)生率。硫酸軟骨素作為結(jié)締組織的重要組成部分，具有多種藥理作用與生理功能。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素在關(guān)節(jié)中具有潤滑和支撐的功能；它還具有抗動脈粥樣硬化及抗粥樣斑塊形成的作用，緩和的抗凝血活性。 毒副作用一般藥理研究有報(bào)道氨基葡萄糖在體外可抑制-細(xì)胞葡萄糖激酶的活性，并可減少葡萄糖引起的胰島素分泌。急性毒性研究口服很大劑量（500015000mg/kg）的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未報(bào)道有毒性作用。大鼠、小鼠和兔服用氨基葡萄糖的ld50大于5000mg/kg（中位數(shù)8000mg/kg）。glaza給5雄5雌大鼠口服5000mg/kg氨基葡萄糖，所有動物每天記錄2次體重改變、死亡率和致病率，15天后采用co2窒息處死并用肉眼進(jìn)行尸檢，包括尸體外表檢查，胸腔、腹腔、骨盆及口腔中所有器官和組織的檢查，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的影響。硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示本品無明顯的急慢性毒性。長期毒性研究8只雄性自發(fā)性高血壓大鼠（shr）和8只雄性sd大鼠經(jīng)口給予鹽酸氨基葡萄糖9周的反應(yīng)，并與基礎(chǔ)飲食比較。以0.5% (w/w)的比例摻入食物或約300 mg/kg（相當(dāng)于1020倍人常用劑量）飼養(yǎng)動物。采集樣品包括血液、心、肝、腎，進(jìn)行分析和組織學(xué)檢查。分析測量項(xiàng)目包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬酸轉(zhuǎn)氨酶和血尿素氮。研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)給藥引起血液化學(xué)指標(biāo)和器官組織學(xué)的一致改變，表明在9周的實(shí)驗(yàn)中氨基葡萄糖對兩個(gè)品系大鼠無整體毒性。大鼠攝入硫酸氨基葡萄糖2700 mg/kg，連續(xù)52周；犬?dāng)z入2149 mg/kg，連續(xù)26周。兩個(gè)種屬動物均未出現(xiàn)與給藥相關(guān)的不良反應(yīng)，所以無毒性反應(yīng)的最大劑量水平（noael）大鼠為2700 mg/kg，犬為2149 mg/kg。大鼠、小鼠、家兔、犬經(jīng)口給予12365日、劑量約為1598000 mg/kg/日（中位劑量為867 mg/kg/日）的氨基葡萄糖實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。經(jīng)口給予氨基葡萄糖對大鼠、小鼠、家兔、犬和馬的耐受性良好。硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示本品無明顯的急慢性毒性。致突變、生殖毒性、致癌研究硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素?zé)o任何致突變活性，無致畸和致癌作用。臨床試驗(yàn) 藥代動力學(xué)研究有關(guān)單方的硫酸氨基葡萄糖和單方的硫酸軟骨素的藥動學(xué)試驗(yàn)國內(nèi)外已經(jīng)有很多報(bào)道，但復(fù)方硫酸氨基葡萄糖的藥動學(xué)資料尚無報(bào)道，擬通過臨床試驗(yàn)評價(jià)健康受試者單劑量和多劑量口服復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片的體內(nèi)藥物經(jīng)時(shí)過程及藥動學(xué)特征，評價(jià)藥物在人體內(nèi)的分布、吸收、代謝、排泄的規(guī)律，并給臨床用藥提供指導(dǎo)意義。 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)按照藥品注冊管理辦法的要求，本品為三類新藥，需進(jìn)行100對以上的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，擬定的臨床試驗(yàn)方案如下：試驗(yàn)名稱復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片治療膝骨關(guān)節(jié)炎隨機(jī)對照多中心臨床試驗(yàn)試驗(yàn)藥物名稱復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片試驗(yàn)類型優(yōu)效試驗(yàn)受試人群膝骨關(guān)節(jié)炎患者樣本量本試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)組、陽性藥對照組和安慰劑組，按2:2:1的比例分配病例數(shù)，共480例。試驗(yàn)?zāi)康囊粤蛩岚被咸烟瞧桶参縿閷φ?，評價(jià)復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者的有效性和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥及安慰劑平行對照多中心，優(yōu)效性臨床試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）制定病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40-65周歲的門診或住院患者；符合膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；受累的研究關(guān)節(jié)在最近24小時(shí)內(nèi)平均疼痛強(qiáng)度至少為4cm（010cmvas）；入選前1周內(nèi)未使用治療關(guān)節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者；入選前1周內(nèi)有使用治療關(guān)節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者，進(jìn)入試驗(yàn)前必須同意停止用藥至少1周；自愿受試，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨關(guān)節(jié)炎以外其它原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。最近一年內(nèi)發(fā)生的開放性膝關(guān)節(jié)外傷、可視性關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡檢查和關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)；最近6個(gè)月內(nèi)行膝關(guān)節(jié)灌洗術(shù)、透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射的患者。對氨基糖類過敏的患者以及嚴(yán)重過敏體質(zhì)者。有活動性消化性潰瘍者。合并有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者（alt、ast超過正常值上限的1.5倍，cr超過正常值上限）。有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者。 妊娠期、哺乳期或近期有生育計(jì)劃者。近3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)的患者。試驗(yàn)用藥試驗(yàn)藥：復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片對照藥：硫酸氨基葡萄糖片和安慰劑試驗(yàn)周期導(dǎo)入期1周+雙盲試驗(yàn)期12周導(dǎo)入期規(guī)定對擬納入的病例，先進(jìn)行詳細(xì)病史詢問、體檢，符合入選條件又不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，在取得本人知情同意、簽署知情同意書后，即可入選，進(jìn)入導(dǎo)入期。統(tǒng)一發(fā)放臨時(shí)止痛劑對乙酰氨基酚片，備疼痛難忍時(shí)服用。導(dǎo)入期1周，導(dǎo)入期內(nèi)所有受試者禁止使用對膝骨關(guān)節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。試驗(yàn)過程中患者需保持日?；顒恿浚?1周導(dǎo)入期后仍符合入組標(biāo)準(zhǔn)者，進(jìn)入12周雙盲試驗(yàn)期。雙盲試驗(yàn)期用藥方法臨時(shí)止痛藥：對乙酰氨基酚片，關(guān)節(jié)疼痛難忍時(shí)根據(jù)需要一次l片，一日用量不宜超過2g（4片），口服。試驗(yàn)組：1號藥 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。陽性對照組：1號藥 模擬復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。安慰劑組：1號藥 模擬復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。研究步驟導(dǎo)入前（-7天）：* 詢問病史、藥物使用情況、伴隨治療等* 簽署知情同意書* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 根據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，符合入組標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入導(dǎo)入期* 分配篩選號，正在服用治療膝骨關(guān)節(jié)炎藥物的病人停止用藥至少1周，并發(fā)放藥物使用記錄卡* 統(tǒng)一發(fā)放臨時(shí)止痛劑對乙酰氨基酚片，備疼痛難忍時(shí)服用* 囑病人1周后復(fù)診，復(fù)診當(dāng)日空腹治療前（-20天）：* 完成所有檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝腎功能（ast、alt、bun、cr）、空腹血糖、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、膝骨關(guān)節(jié)正側(cè)位x線檢查（雙側(cè)受累時(shí)選右側(cè)關(guān)節(jié),3個(gè)月內(nèi)拍過片者可不拍，但需帶檢查結(jié)果給研究者）* 育齡婦女進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 評估檢查結(jié)果，依據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合入組標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入試驗(yàn)* 隨機(jī)入組、分配藥物編號* 發(fā)放4周的治療藥物* 囑病人4周后復(fù)診，復(fù)診當(dāng)日暫不服藥用藥4周后（2天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 發(fā)放4周的治療藥物及藥物使用記錄卡* 囑病人4周后復(fù)診，復(fù)診當(dāng)日暫不服藥用藥8周后（2天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 發(fā)放4周的治療藥物及藥物使用記錄卡* 囑病人4周后復(fù)診，復(fù)診當(dāng)日暫不服藥用藥結(jié)束（12周）后（3天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝腎功能（ast、alt、bun、cr）、空腹血糖、12導(dǎo)聯(lián)心電圖* 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、剩余的臨時(shí)止痛藥片及其包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 試驗(yàn)結(jié)束合并用藥 試驗(yàn)期間所有受試者禁止使用對膝骨關(guān)節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。試驗(yàn)過程中患者需保持日?；顒恿俊?遇有合并疾病所必需繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在病例報(bào)告表中記錄藥名（包括商品名和化學(xué)名）或其他療法名、用量、使用原因、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。 對研究開始前即已有合并疾病或癥狀（除本病以外的癥狀）應(yīng)詳細(xì)記錄，研究開始后出現(xiàn)的任何合并疾病，應(yīng)被視為不良事件而記錄在“不良事件”表。主要療效指標(biāo)womac量表疼痛評分次要療效指標(biāo)womac量表僵直和日常活動難度評分患者對療效的滿意度評價(jià)安全性指標(biāo)生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝功能(alt、ast)、腎功能(bun、cr)、空腹血糖、12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查統(tǒng)計(jì)分析采用sas 9.0軟件分析。安全性選用安全性數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，療效分析分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究中心數(shù)8個(gè)擬解決的關(guān)鍵問題：通過臨床研究，主要是證明復(fù)方硫酸氨基葡萄糖對治療人體oa有效，并且與單方硫酸氨基葡萄糖及單方硫酸軟骨素的作用效果比較，具有優(yōu)效性。生產(chǎn)上市廣東xx藥業(yè)有限公司的片劑生產(chǎn)線已于2004年通過國家gmp認(rèn)證，已經(jīng)生產(chǎn)過頭孢克肟分散片、鹽酸多西環(huán)素片等多個(gè)產(chǎn)品，滿負(fù)荷生產(chǎn)能力為3億片/年，可以滿足本項(xiàng)目基本的生產(chǎn)需要。當(dāng)產(chǎn)品經(jīng)過深入的推廣，市場成熟后，生產(chǎn)能力不足時(shí)，xx公司將在預(yù)留廠房用地上再建一個(gè)固體制劑生產(chǎn)車間，以擴(kuò)大產(chǎn)能滿足市場需要。3.3項(xiàng)目的階段與進(jìn)度本項(xiàng)目為新藥開發(fā)及成果產(chǎn)業(yè)化，整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)度按照國家對新藥開發(fā)及上市的要求可分為以下四個(gè)階段進(jìn)行：臨床前研究階段：2004年9月2009年10月，主要完成制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、藥物穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、毒理研究等，并進(jìn)行三批樣品制備及檢驗(yàn)申報(bào)臨床試驗(yàn)，取得臨床試驗(yàn)批件。臨床研究階段：2009年10月2011年6月，完成臨床試驗(yàn)計(jì)劃和人體藥動學(xué)研究，期間同時(shí)完成申報(bào)生產(chǎn)三批樣品長期穩(wěn)定性考察。申報(bào)專利1項(xiàng)。申報(bào)藥品注冊批件階段：2011年6月2012年12月，完成三批樣品生產(chǎn)及檢驗(yàn)，向省局和國家局申報(bào)生產(chǎn)批件，取得藥品注冊證。生產(chǎn)上市階段：2012年12月后開始生產(chǎn)，2013年擇機(jī)上市并謀求擴(kuò)大生產(chǎn)。3.4資金籌措及使用投資估算及資金使用計(jì)劃臨床批件轉(zhuǎn)讓費(fèi)：600萬元本項(xiàng)目的臨床前研究階段已由南京威爾曼藥物研究所完成，并取得國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批件，2009年9月南京威爾曼藥物研究所將復(fù)方硫酸氨基葡萄糖的臨床批件及本項(xiàng)目的所有知識產(chǎn)權(quán)全部轉(zhuǎn)讓給廣東xx藥業(yè)有限公司，由廣東xx藥業(yè)有限公司完成后續(xù)各階段的工作。轉(zhuǎn)讓費(fèi)為600萬元人民幣。臨床研究經(jīng)費(fèi):400萬元a 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)費(fèi)225萬元b 人體藥代動力學(xué)研究費(fèi)75萬元c 人體試驗(yàn)所需要藥品的材料費(fèi)和生產(chǎn)費(fèi)用：100萬元申報(bào)生產(chǎn)費(fèi)用:100萬元，包括報(bào)生產(chǎn)樣品材料費(fèi)、生產(chǎn)費(fèi)和檢驗(yàn)費(fèi)，報(bào)批規(guī)費(fèi)，人員勞務(wù)費(fèi)，公關(guān)費(fèi)等首批產(chǎn)品生產(chǎn)及上市費(fèi)用:500萬元，包括原材料費(fèi)用、生產(chǎn)線準(zhǔn)備費(fèi)用、生產(chǎn)費(fèi)用、人員勞務(wù)費(fèi)用、上市推廣費(fèi)用等。資金籌措廣東xx藥業(yè)自籌配套資金1400萬，將從企業(yè)科研和生產(chǎn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算中開支。申請政府自主創(chuàng)新項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)補(bǔ)助200萬元，主要用于臨床試驗(yàn)相關(guān)支出。4 經(jīng)濟(jì)及社會效益分析4.1市場前景who將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的“三大殺手”，并將每年的10月12日定為“世界骨關(guān)節(jié)炎日”。一般說來，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率隨年齡增長而增長，女性的發(fā)病率要高于男性在4565歲這一階段，男性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率僅有25，而女性則為30；到65歲以上，男性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率上升為58，女性更上升至6567。由此可見，骨關(guān)節(jié)炎在老年人中是比較普遍的疾病，我國老年人口已占國民總數(shù)的10，如按該比例推算，我國骨關(guān)節(jié)炎患者可能達(dá)5000萬人，其藥物市場是非?？捎^的。目前國際醫(yī)學(xué)界使用最廣的多糖類骨關(guān)節(jié)炎治療藥是氨基葡萄糖、硫酸軟骨素/鯊魚軟骨素等。美國市場，每年銷售的氨基葡萄糖制