緩控釋制劑處方前研究.ppt

緩、控釋制劑處方前研究,背景簡介,處方前研究（Preformulation Study）是一項復(fù)雜、周密和細(xì)致的工作，它是指在開發(fā)藥物制劑之前進(jìn)行的一系列有關(guān)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、晶型、鹽型、粉體學(xué)性質(zhì)、體內(nèi)吸收等的研究。合理而詳盡的處方前研究是開發(fā)出有效、穩(wěn)定的制劑的前提和保證。 緩、控釋制劑是目前國內(nèi)外藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。緩、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性；平穩(wěn)血藥濃度，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用：減少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。 由于緩、控釋制劑的開發(fā)是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，牽涉到許多新材料新技術(shù)的應(yīng)用，更需要對藥物的各種性質(zhì)有更全面、更深層次的了解，對處方前研究提出了更高的要求。,處方前研究的內(nèi)容,理化性質(zhì) (Physical & Chemical Property) 溶解度 (Solubility) 解離常數(shù) (Dissociation Constant, pKa) 油水分配系數(shù) (Log P & Log D) 特性溶出速率 (Intrinsic Dissolution) 引濕性 (Hygroscopicity) 藥物-輔料兼容性 物理兼容性 (Physical Compatibility) 化學(xué)兼容性 (Chemical Compatibility) 穩(wěn)定性 (Stability) 藥物在溶液中的穩(wěn)定性 (Solution Stability) 固態(tài)藥物穩(wěn)定性 (Solid State Stability),多晶型篩選 (Polymorph Screening) 不同晶型的制備 (Preparation of Crystal Forms) 不同晶型的轉(zhuǎn)換關(guān)系 (Transformation Relationship among Crystal Forms) 鹽型篩選 (Salt Form Screening & Selection) 不同鹽型的制備 (Preparation of Salt Forms) 不同鹽型的評價 (Evaluation & Selection of Salt Forms) 粉體學(xué)性質(zhì) (Powder Property) 粒徑分布 (Particle Size Distribution) 流動性 (Flowability),處方前研究的內(nèi)容,藥物的生物藥劑學(xué)分類研究(BCS Study) 溶解性的研究(Solubility Study) 透過性的研究(Permeability) 藥物的體內(nèi)動力學(xué)研究 (Pharmacokinetic Study) 吸收(Absorption) 代謝(Metabolism) 生物利用度(Biological Availability),處方前研究的內(nèi)容,藥物理化性質(zhì)與緩、控釋制劑開發(fā),溶解度 通常用于開發(fā)緩控釋制劑的藥物的水溶性要適宜，溶解度太低(0.01 mg/mL)的藥物要考慮采取相應(yīng)措施來加以改善。 通常通過測定藥物在一系列不同pH下的熱力學(xué)平衡溶解度對藥物的溶解度進(jìn)行評價。,藥物理化性質(zhì)與緩、控釋制劑開發(fā),解離常數(shù) 藥物的解離常數(shù)反映了藥物在不同pH環(huán)境下的解離程度。當(dāng)環(huán)境pH值與藥物pKa值比較接近時，較小的pH變化就會引起藥物解離程度的較大的變化，從而顯著影響溶解度。 由于非解離型的藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，因此了解藥物的pKa 和吸收環(huán)境之間的關(guān)系很重要。了解藥物的pKa值就可以估算出在一定pH條件下分子型藥物和離子型藥物的比例，從而對緩控釋制劑處方設(shè)計提供重要參考依據(jù)。,藥物理化性質(zhì)與緩、控釋制劑開發(fā),油水分配系數(shù) 油水分配系數(shù)反映出藥物的親水/親脂程度，不同給藥途徑的緩控釋制劑的要求不盡相同。 通常采用水/正辛醇法來測定油水分配系數(shù)。,藥物理化性質(zhì)與緩、控釋制劑開發(fā),特性溶出速率 特性溶出速率是指固體藥物在單位時間內(nèi)從單位面積溶出的量。一般而言，如果固體藥物的特性溶出速率大于1mg/(mincm2) ，該藥物在制備成口服固體制劑時，其溶出過程一般不會成為吸收的限速過程。 特性溶出速率是藥物固有的物理特性，利用相應(yīng)的模具就可以在溶出度測定儀上完成測定。,藥物理化性質(zhì)與緩、控釋制劑開發(fā),引濕性 藥物引濕性是在進(jìn)行緩控釋制劑處方設(shè)計之前要考慮的重要影響因素，藥物的引濕性過強(qiáng)不僅影響制劑的穩(wěn)定性，減短貨架壽命，同時也給制劑的生產(chǎn)帶來困難，給生產(chǎn)環(huán)境濕度的控制提出更高的要求。 藥物的引濕性可以通過測定其平衡吸濕曲線來加以分析和評價。,藥物-輔料兼容性與緩、控釋制劑的開發(fā),藥物-輔料兼容性試驗是指在加速試驗條件下(40, RH75%)確定藥物和輔料之間是否存在物理或化學(xué)相互作用的過程，通過兼容性試驗可以減少輔料選擇的風(fēng)險。 無論是膜控型還是骨架型緩控釋制劑都需要利用各種性能優(yōu)異的新輔料來實現(xiàn)緩控釋的目的。因此，考察藥物與各種新型輔料之間的兼容性是不可或缺的。,化學(xué)兼容性：主要通過測定藥物-輔料混合物在加速試驗前后藥物含量和有關(guān)物質(zhì)含量的變化來衡量藥物-輔料的化學(xué)兼容性。,藥物-輔料兼容性與緩、控釋制劑的開發(fā),物理兼容性 主要通過X-射線粉末衍射、DSC、TGA等手段來監(jiān)測藥物-輔料混合物在加速試驗過程中是否存在物理相互作用。,藥物穩(wěn)定性與緩控釋制劑開發(fā),在處方前階段，研究穩(wěn)定性的目的是考察藥物的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥物制劑的處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝的確定和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)。 處方前階段對藥物穩(wěn)定性的評價主要有兩種手段： 藥物在溶液中的穩(wěn)定性：主要通過在一系列不同pH值溶液中的藥物在不同溫度、光照等條件下的降解情況來確定其可能的降解產(chǎn)物及降解途徑，找出影響藥物降解的主要因素。 固態(tài)藥物的穩(wěn)定性：通過將藥物置于加速試驗條件下(40, RH75%)并考察其含量、外觀、晶型等的變化趨勢。,藥物晶型與緩控釋制劑開發(fā),多晶型現(xiàn)象 晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式, 同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。 多晶型的種類 構(gòu)象型多晶型：晶體中分子在晶格空間的排列不同形成的晶體稱為構(gòu)象型多晶型 。 構(gòu)型型多晶型：晶體中的原子在分子中的位置不同形成的晶體稱為構(gòu)型型多晶型。 色多晶型：藥物在不同的溶劑中結(jié)晶時，形成不同顏色的晶體，這是由于晶型不同，光學(xué)性質(zhì)亦不同，從而產(chǎn)生了不同的顏色，這種晶體稱為色多晶型。 假多晶型：藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型。,藥物晶型與緩控釋制劑開發(fā),藥物晶型的確定 通常用于晶型確定的檢測手段有X-射線粉末衍射、DSC、TGA、掃描隧道電鏡等。,藥物晶型與緩控釋制劑開發(fā),多晶型的制備 重結(jié)晶法：選用不同溶劑在一定條件下進(jìn)行重結(jié)晶，可以制備不同的晶型。結(jié)晶時，改變、控制結(jié)晶條件（濃度、溫度）、結(jié)晶速率，可以得到不同晶型。 熔融法：一般情況下，低熔點(diǎn)的晶型能在一定溫度條件下轉(zhuǎn)化為高熔點(diǎn)的晶型。將低熔點(diǎn)的晶體加熱熔化后即可轉(zhuǎn)型。 粉碎研磨法：粉碎研磨時，由于機(jī)械力作用，可使晶體粒子變小，表面積增大，局部能量增高，引起晶型的錯位和晶型邊界變形，從而產(chǎn)生新的晶型或晶型轉(zhuǎn)變。,藥物晶型與緩控釋制劑開發(fā),多晶型現(xiàn)象的影響 同一物質(zhì)不同晶型的穩(wěn)定性、溶解度、引濕性、熔點(diǎn)等理化性質(zhì)都可能存在或大或小的差異。 在適當(dāng)?shù)臈l件下各種晶型之間可以相互轉(zhuǎn)換。在藥物制劑的生產(chǎn)制備過程中，許多因素會影響到晶型的轉(zhuǎn)變，為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要了解與掌握晶型轉(zhuǎn)變的因素，以利于合理設(shè)計處方，制定工藝方案，避免產(chǎn)生不希望的晶型。 因此，在緩控釋制劑開發(fā)過程中要充分考慮到藥物不同晶型理化性質(zhì)的差異以及晶型之間的相互轉(zhuǎn)換對藥品質(zhì)量及臨床藥效的影響，以保證制劑的安全性、有效性和穩(wěn)定性。,藥物粉體學(xué)性質(zhì)與緩控釋制劑的開發(fā),藥物的粉體學(xué)性質(zhì)研究可以為處方設(shè)計、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)。 藥物粒度分布 粒度分布表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。藥物粒徑的大小對其溶解速率有直接的影響，粒徑越大則溶解速率越慢，因此在設(shè)計緩控釋制劑處方時必須要充分考慮藥物粒徑對釋藥速度的影響。,藥物粉體學(xué)性質(zhì)與緩控釋制劑的開發(fā),藥物流動性 粉體的流動性與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)，常用于衡量流動性的指標(biāo)有： 休止角：粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動時受到重力和粒子間摩擦力的作用，當(dāng)這些力達(dá)到平衡時處于靜止?fàn)顟B(tài)。休止角是此時粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。 流出速度： 將物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的時間來描述流動性。 壓縮度：壓縮度=（振實密度松密度）/振實密度100%，它是衡量粉體流動性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。,藥物鹽型與緩控釋制劑的開發(fā),95%的藥物都是弱酸弱堿類化合物，但實際使用的卻大多數(shù)是它們的鹽。利用弱酸或弱堿的鹽在制劑學(xué)實踐中有多方面的意義： 藥物的溶解度：pH的變化可以顯著影響弱酸和弱堿藥物的溶解度，提高或降低介質(zhì)的pH也就是使弱電解質(zhì)解離或成鹽的過程。溶解度變化的程度，取決于與母體化合物結(jié)合的酸或堿的種類。 藥物溶出速率：凡能提高母體藥物溶解度的鹽，在溶出介質(zhì)pH適當(dāng)時，溶出速率一般都會增加。 引濕性：一般而言，鹽酸、硫酸和磺酸等強(qiáng)酸的鹽較有機(jī)弱酸鹽的引濕性大，另外，提高鹽的結(jié)晶性、減小溶解度、提高熔點(diǎn)等成鹽措施也有助于減小鹽的引濕性。,藥物鹽型與緩控釋制劑的開發(fā),藥物的生物藥劑學(xué)分類與緩控釋制劑的開發(fā),生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，藥物可以分為四類： I 類為高溶解高透過的藥物； II 類為低溶解高透過的藥物； III類為高溶解低透過的藥物； IV類為低溶解低透過的藥物； I類和II類藥物比較適于開發(fā)緩控釋制劑。,藥物的生物藥劑學(xué)分類與緩控釋制劑的開發(fā),溶解度的測定及其標(biāo)準(zhǔn) 通過搖瓶法或滴定法測定藥物在1-7.5的pH范圍內(nèi)的溶解度，根據(jù)測定結(jié)果計算出完全溶解最大劑量的藥物所需要的水的體積。 如果此體積在pH1-7.5范圍內(nèi)始終小于250mL，則定義該藥物為高溶解藥物。 透過性的測定及其標(biāo)準(zhǔn) 測定絕對生物利用度。 當(dāng)藥物的吸收度達(dá)到90%以上時，則定義該藥物為高透過性藥物。,藥物的藥動學(xué)研究與緩控釋制劑的開發(fā),藥物的吸收 藥物的吸收特性對緩控釋制劑設(shè)計影響較大。制備緩控釋制劑的目的是對制劑的釋藥進(jìn)行控制，以控制藥物的吸收。因此，釋藥速度必須比吸收速度慢。對于緩釋制劑，本身吸收速度常數(shù)低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。,許多藥物在在整個消化道的吸 收不是均勻的，并且有些藥物還有主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收或外排現(xiàn)象的存在，因此通過對藥物吸收區(qū)域及吸收特性的研究可以對制劑處方的設(shè)計起指導(dǎo)作用。 對于吸收差的藥物，除了延長其在胃腸道的滯留時間，還可以使用吸收促進(jìn)劑。,藥物的藥動學(xué)研究與緩控釋制劑的開發(fā),藥物的代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝作用具有飽和性，當(dāng)藥