糖尿病口服藥物治療

糖尿病的口服藥物治療,鄭州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,2,Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693702.,2003-2025年全球糖尿病患病率迅速增長(zhǎng),全世界患病率 2003: 1.89 億 2025: 3.24 億 增長(zhǎng) 72%,最新流調(diào)數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)2型糖尿病形勢(shì)嚴(yán)峻 20歲以上成人的糖尿病患病率平均為9.7%；,Wenying yang,N Engl J Med 2010; 362:1090-101.,Figure 1. Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or Older.,3,糖尿病前期的 比例高達(dá)15.5%,糖尿病視網(wǎng)膜病變,引起成人失明1,2,糖尿病腎病,導(dǎo)致終末期腎病3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和中風(fēng)增加2-4倍5,糖尿病 神經(jīng)病變,導(dǎo)致非損傷性的下肢截肢7,8,10個(gè)糖尿病患者中有8人最終因心血管疾病而死亡6,2型糖尿病與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān),1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,國(guó)內(nèi)外指南與共識(shí)一致提出 2型糖尿病治療的目標(biāo),近期目標(biāo)：全面降糖，控制或延緩疾病進(jìn)展 遠(yuǎn)期目標(biāo)：預(yù)防并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量,中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版 2型糖尿病高血糖的起始和調(diào)整治療共識(shí)美國(guó)糖尿病聯(lián)合會(huì)（ADA）/歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）共識(shí),5,糖尿病的治療,飲食控制,藥物,運(yùn)動(dòng),糖尿病教育,糖尿病監(jiān)測(cè),糖尿病的口服藥物治療,降糖藥分類(lèi),Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.,口服降糖藥作用機(jī)制,磺脲類(lèi)藥物,作用機(jī)制：磺脲類(lèi)藥物與磺脲類(lèi)受體結(jié)合，關(guān)閉胰島細(xì)胞的ATP敏感性鉀離子通道，鈣離子內(nèi)流,促進(jìn)胰島素的分泌。,磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制,磺脲類(lèi)藥物,適應(yīng)癥 1、主要適用于胰島細(xì)胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病。 2、與胰島素聯(lián)合用藥治療需用胰島素治療的2型糖尿病，可減少胰島素用量。,非肥胖2型糖尿病患者的一線治療藥物,禁忌癥,1、1型糖尿病； 2、合并急性代謝紊亂并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒； 3、嚴(yán)重急、慢性感染； 4、手術(shù)創(chuàng)傷； 5、妊娠分娩、哺乳期； 6、嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等并發(fā)癥； 7、血液病如溶血性貧血、白細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少等； 8、有磺脲類(lèi)藥物或磺脲類(lèi)相似結(jié)構(gòu)藥物(如磺胺藥)過(guò)敏史者； 9、有發(fā)生嚴(yán)重低血糖傾向者，如嚴(yán)重肝、腎功能不全者。,常用藥物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860),氯磺丙脲 第二代 格列本脲(優(yōu)降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齊特(達(dá)美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡達(dá)、Glipizide、Minidiab) 格列吡嗪控釋片(瑞易寧、Glipizide XL) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖腎平、糖適平、Gliquidone、 Glurenorm) 第三代 格列美脲(亞莫利、Glimepiride、Amaryl),常用磺脲類(lèi)降糖藥,氯磺丙脲 第一代磺脲類(lèi)藥物 優(yōu)點(diǎn)：降糖作用強(qiáng)，具有加強(qiáng)抗利尿激素的作用. 缺點(diǎn)：半衰期長(zhǎng)，低血糖發(fā)生率高，對(duì)水平衡的影響可以解釋UKPDS中619例使用氯磺丙脲治療的患者的收縮壓和舒張壓高于胰島素組，格列本脲組或常規(guī)治療組 .,格列本脲 優(yōu)點(diǎn)：降糖作用強(qiáng) 缺點(diǎn)：持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，嚴(yán)重和致死性低血糖明顯高于其他磺脲類(lèi)藥物 從為期平均11年的UKPDS研究中對(duì)615例接受格列本脲治療的2型糖尿病患者的分析可清楚顯示格列本脲的長(zhǎng)期治療特點(diǎn)。對(duì)新診斷的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效，之后，隨著時(shí)間的推移，效果進(jìn)行性喪失（繼發(fā)性失效或磺脲類(lèi)無(wú)效）,格列吡嗪 降糖效果等同格列本脲，代謝和清除速度快，低血糖發(fā)生率低。在美國(guó)，格列吡嗪的最大使用劑量是每日40mg，而現(xiàn)有的臨床研究表明每日劑量大于1520 mg時(shí)其降糖作用增加很小或不增加。 格列吡嗪應(yīng)在餐前給藥，攝食對(duì)其吸收有輕度延遲。,格列喹酮 能提高腎小球的濾過(guò)率, 降低尿蛋白, 降低血、尿 2 微球白蛋白( 2- MG) , 還可改善腎血流量其代謝產(chǎn)物無(wú)活性, 95%由膽汁排出, 只有 5%經(jīng)腎排泄, 故老年人使用較為安全,并可用于輕中度腎功能不全的糖尿病患者。,格列齊特 能減弱血小板粘附力, 降低微血管對(duì)血管活性胺類(lèi)的敏感性, 有利于預(yù)防、減輕糖尿病患者的微血管并發(fā)癥。 低血糖的發(fā)生率較低, 對(duì)患者體重的影響小。,格列美脲 不僅促進(jìn)胰島素分泌, 同時(shí)可以改善一相和二相胰島素分泌以及胰島素抵抗。 有效控制空腹和餐后血糖, 而且低血糖事件少, 對(duì)體重影響小。 可用于 2 型糖尿病發(fā)展的各個(gè)階段, 既可單藥使用, 也可與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。 與胰島素聯(lián)合應(yīng)用既能有效降低血糖, 還能減少胰島素用量。,臨床應(yīng)用問(wèn)題,用藥時(shí)間：餐前30分鐘口服。 聯(lián)合用藥：磺脲類(lèi)藥物可與其它不同類(lèi)型的降糖藥合用.兩種磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有依據(jù) 所有磺酰脲類(lèi)藥物都能引起低血糖,磺脲類(lèi)降糖藥服用注意事項(xiàng),小量開(kāi)始，效果不滿意者逐漸加量 為保證控制好餐后2小時(shí)血糖，提倡餐前半小時(shí)服藥 輕、中度腎功能不全糖腎平(僅5%經(jīng)腎臟排泄),磺脲類(lèi)降糖藥的不良反應(yīng),低血糖：最常見(jiàn)。以?xún)?yōu)降糖最重，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)(3.4%)。達(dá)美康為3.1%。糖適平為1.0%。美吡達(dá)為0.59% 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個(gè)體差異較大，臨床中需注意 體重增加 胃腸道反應(yīng)：惡心、腹脹(少見(jiàn)) 肝功損害：少見(jiàn) 皮疹：少見(jiàn) 血液系統(tǒng)損害：白血球、血小板減少(少見(jiàn)),磺脲類(lèi)藥物總結(jié),適用于B細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者 種類(lèi)較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn) 低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以?xún)?yōu)降糖相對(duì)多見(jiàn) 腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,非磺脲類(lèi)胰島素促分泌劑,瑞格列奈-諾和龍 那格列奈唐力 米格列奈-法迪,米格列奈 米格列奈，是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個(gè)格列奈類(lèi)藥物，屬苯丙氨酸的衍生物 。 米格列奈可迅速促進(jìn)餐后胰島素第一時(shí)相（早相）分泌，有效控制餐時(shí)血糖高峰；且該藥對(duì)第二時(shí)相胰島素分泌無(wú)明顯作用，是低血糖反應(yīng)發(fā)生率最低的促泌劑。 該藥選擇性抑制的是ATP敏感型K+ 通道中的Kir6.2/SUR1亞型，避免了格列奈類(lèi)藥物易發(fā)生的對(duì)心臟、血管平滑肌細(xì)胞中的其他KATP通道亞型產(chǎn)生的交叉作用所帶來(lái)的不良影響 。（1000倍） 本藥由日本桔生公司研制于2004年4月在日本上市 ，贏得“體外胰腺”的美譽(yù) ，2008年下半年在中國(guó)上市。,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),0,100,200,瑞格列奈濃 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效時(shí)間：030分鐘 達(dá)峰時(shí)間： 1小時(shí) 半衰期： 1小時(shí),92% 經(jīng)糞膽途徑排出， 小于8經(jīng)腎臟排出,瑞格列奈的藥理特點(diǎn),作用強(qiáng)度呈劑量依賴(lài)性 起效快：15分鐘 作用時(shí)間短：1小時(shí)達(dá)峰 代謝快：半衰期僅1小時(shí)，4小時(shí)基本代謝清除 8%通過(guò)腎排泄，92%通過(guò)腸道排泄 模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，胰島素敏感性增強(qiáng)，空腹血糖下降 低血糖發(fā)生少，不影響體重,臨床應(yīng)用,適用于治療正常體重尤其是以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者 快速起效、作用時(shí)間短的特點(diǎn)方便不能固定進(jìn)餐時(shí)間的患者，餐前服藥，不進(jìn)餐不服藥，根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間和次數(shù)調(diào)整用藥 除SU外，可與其他口服降糖藥和胰島素合用 老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量 瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大劑量16mg/天,瑞格列奈的適應(yīng)癥,2型糖尿病。特別是以餐后血糖增高為主的患者 生活不規(guī)律的患者 服用磺脲類(lèi)藥物頻發(fā)低血糖的患者，特別是那種上餐后血糖高，而下餐前低血糖的患者 糖尿病腎病,推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖藥 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,瑞格列奈的不良反應(yīng),瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化 合物較容易糾正; 嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率比SU低; 副反應(yīng)少： 偶見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹或便秘,格列奈類(lèi)的特點(diǎn)（與磺脲類(lèi)的差別）,作用更快、持續(xù)時(shí)間更短 促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖發(fā)生率更低。 速效、強(qiáng)效、短效,雙胍類(lèi)藥物,種類(lèi) 苯乙雙胍 二甲雙胍 作用機(jī)理 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,二甲雙胍對(duì)血管可能保護(hù)作用,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 纖溶活性增強(qiáng) 對(duì)血小板凝集劑的敏感性降低 增加動(dòng)脈血流量，減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞 可能有輕微降血壓作用 減輕胰島素抵抗對(duì)心血管不良影響,雙胍類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ， 最大劑量 2.5g/day,雙胍類(lèi)藥物不良反應(yīng),常見(jiàn)有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心、肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn),臨床應(yīng)用,是肥胖超重的2型糖尿病患者的一線用藥 可延緩IGT向糖尿病發(fā)展 可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用 改善胰島素抵抗，可用于治療多囊卵巢綜合征,雙胍類(lèi)降糖藥的禁忌癥,1.雙胍類(lèi)藥物禁用于腎功能不全 （血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或 腎小球?yàn)V過(guò)率60ml/min/1.73m2） 2.肝功能不全、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)的患者。 3.在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。 (2007/2010中國(guó)糖尿病指南）,TZDs是80年代初研制 環(huán)格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 羅格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱(chēng)噻唑烷二酮類(lèi)，或稱(chēng)格列酮類(lèi)(G1itazones),胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs),噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制,高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體 ) PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,有胰島素抵抗的2型糖尿病 類(lèi)固醇糖尿病 多囊卵巢綜合征 與胰島素合用，可以使胰島素用量減少30% 與促泌劑、雙胍類(lèi)、拜糖平有協(xié)同作用,適應(yīng)癥,噻唑烷二酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng),頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類(lèi)及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水鈉瀦留 可增加心臟負(fù)荷2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細(xì)胞減少 育齡期婦女注意避孕,治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能,TZD的常用劑量,藥物 常用劑量 羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD與二甲雙胍的區(qū)別,二甲雙胍： 主要抑制肝糖異生及肝糖輸出 噻唑烷二酮類(lèi)：主要提高肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單用其中一類(lèi),適應(yīng)癥項(xiàng)“本品適用于2型糖尿病”修訂為“本品僅適用于其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者”。 禁忌項(xiàng)增加以下內(nèi)容： 有心衰病史或有心衰危險(xiǎn)因素的患者； 有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過(guò)非外傷性骨折病史的患者； 嚴(yán)重血脂紊亂的患者。 注意事項(xiàng)項(xiàng)增加以下內(nèi)容：65歲以上老年患者慎用本品。,噻唑烷二酮類(lèi)藥物的使用還與骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在有心衰（紐約心衰分級(jí)II以上）的患者、有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過(guò)正常上限2.5倍的患者、以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者中應(yīng)禁用本類(lèi)藥物。,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,減少碳水化合物吸收的藥物,糖苷酶抑制劑 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過(guò)程； 伏格列波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,阿卡波糖適應(yīng)癥,用于2型糖尿病治療； 可單獨(dú)應(yīng)用； 也可與磺脲類(lèi)或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類(lèi)藥物的效果(UKPDS證明)； 對(duì)用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生；,適應(yīng)癥,空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥。 空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用。 治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發(fā)生。,阿卡波糖禁忌癥,對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)；18歲以下 腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等； 腎功能減退，血清肌酐2.0mg/dl； 肝硬化； 糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒； 妊娠、哺乳； 合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。,副作用,常見(jiàn)腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常 單獨(dú)使用AGI不會(huì)引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類(lèi)或淀粉無(wú)效。 不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。,-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動(dòng)力學(xué) 達(dá)峰時(shí)間：11.5小時(shí) 半衰期：2.7-9.6小時(shí) 片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖用藥方法,原則：開(kāi)始量小，緩慢增加； 在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過(guò)早或過(guò)遲 服藥降低效果； 開(kāi)始時(shí)每日23次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mg Tid； 老年人用量酌減。,注意事項(xiàng),適用以碳水化合物為主的飲食(50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳 進(jìn)餐開(kāi)始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥 副作用主要為胃腸道反應(yīng),應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng) 單用不引起低血糖，與磺脲類(lèi)、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類(lèi)或淀粉無(wú)效,GLP-1類(lèi)似物(艾塞那肽） DPP-IV 抑制劑(西格列?。?胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 包含31個(gè)氨基酸的多肽 在胃腸道L細(xì)胞（及后腦/下丘腦神經(jīng)元）中，由胰高血糖素原剪切而來(lái) 由攝取的食物刺激分泌 Incretin家族成員 Incretins是一組天然的糖調(diào)節(jié)多肽 GIP (葡萄糖依賴(lài)的促胰島素分泌多肽）是另一個(gè)成員,GLP-1 在人體中的作用,促進(jìn)飽感 降低食欲,細(xì)胞: 增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌,肝臟: 胰高糖素水平下降 減少肝糖輸出,細(xì)胞: 減少餐后胰高糖素分泌,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn) GLP-1分泌,降低 細(xì)胞負(fù)荷,增加 細(xì)胞反應(yīng),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,時(shí)間 (min),進(jìn)餐,GLP-1 (pmol/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,腸道 GLP-1 釋放,無(wú)活性 GLP-1 (9-36),進(jìn)餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4 抑制劑,DPP-4,GLP-1 類(lèi)似物,GLP-1小結(jié),2型糖尿病患者中GLP-1分泌減少 GLP-1 作用于全身多個(gè)靶點(diǎn)降低血糖 GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依賴(lài)的，當(dāng)血糖降至接近正常水平時(shí)，它的促胰島素分泌作用減弱。 GLP-1可抑制胰島細(xì)胞功能喪失 GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解,目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi) 艾塞那肽 延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì) 與人GLP-1約有50的同源性 體外試驗(yàn)中與人 細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合 能抵抗DPP-4降解滅活作用,艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,DPP-4滅活位點(diǎn),H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,百泌達(dá) ：起始方便、治療簡(jiǎn)單,首次注射后, 百泌達(dá)預(yù)充筆可在低于25C的室溫中保存 針頭細(xì),創(chuàng)傷小 每支預(yù)充筆可使用一個(gè)月 每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)* 無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量 無(wú)需額外監(jiān)測(cè)血糖 第一個(gè)月5ug每天兩次，第二個(gè)月開(kāi)始10ug每天兩次 5g：500-800元/盒 10g：700-1000元/盒,* 兩餐之間至少間隔6小時(shí) 詳見(jiàn)相關(guān)的使用說(shuō)明和安全信息,胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物,代表藥物：百泌達(dá)（艾塞那肽注射液 ） 用法：本品僅用于皮下注射。應(yīng)在大腿、腹部或上臂皮下注射給藥。本品推薦起始劑量為5g，每日兩次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大約間隔6h或更長(zhǎng)時(shí)間）前60分鐘內(nèi)給藥。餐后不可給藥。,DPP-4抑制劑西格列汀的作用機(jī)制,活性腸促胰島激素 GLP-1和GIP釋放,餐前及餐后 葡萄水平,攝食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃腸道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,西格列汀 (DPP-4 inhibitor),腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,胰島素 (GLP-1& GIP), 葡萄糖依賴(lài)性的, 葡萄糖依賴(lài)性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周組織對(duì) 葡萄的攝取,DPP-4 抑制劑與GLP-1類(lèi)似物的差異,GLP-1類(lèi)似物與 DPP-4 抑制劑的臨床評(píng)價(jià),目前國(guó)內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽,需皮下注射。 GLP-1受體激動(dòng)劑可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用 。 GLP-1受體激動(dòng)劑有顯著的體重降低作用，單獨(dú)使用無(wú)明顯導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 GLP-1受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)胃腸道不良