注射劑藥品與包裝材料相容性試驗之一

注射劑藥品與包裝材料相容性試驗主要內(nèi)容：一、注射劑簡介二、中國藥典2010年版對注射劑發(fā)展的重要意義三、新版GMP對注射劑提出更高的要求四、相容性試驗一、注射劑簡介1、定義注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。2、分類注射液：俗稱“水針”。系將藥物配制成溶液（水性或非水性）、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的制劑。主要是根據(jù)藥物的性質(zhì)與醫(yī)療的要求來決定的。一般水溶性藥物要求在注射后達到速效，故多配成水溶液或水的復合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。有些藥物不宜制成水溶液，如在水中難溶或為注射后能延長藥效等，可制成油溶液、水或油混懸液、乳濁液。但這些注射液一般僅供肌肉注射用。 注射用無菌粉末：俗稱“粉針”。某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易于分解變質(zhì)。這類藥物一般可采用無菌操作法，將供注射用的滅菌粉狀藥物裝人安瓿或其他適宜容器中，臨用時用適當?shù)娜苊饺芙饣蚧鞈?。如青霉素、鏈霉素、苯巴比妥鈉等均可制成“粉針”。近年來國內(nèi)外已研制成功一批中藥粉針劑，如從天花粉中提取精制的結晶毒蛋白、人參提取物、葛根湯提取精制物等制備成注射用粉針劑。還有一些藥物，如酶制劑（胰蛋白酶、-糜蛋白酶、波羅蛋白酶、輔酶A等），為了保持穩(wěn)定亦常在無菌操作下冷凍干燥后制成注射用粉針劑；有的生物制品亦采用凍干法制成粉針劑，如胎盤白蛋白注射用粉針劑等。 注射用濃溶液：系指藥物制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無菌濃溶液。3、質(zhì)量要求所有各種注射劑，除應有制劑的一般要求外，還必須符合下列各項質(zhì)量要求： 無菌；注射劑內(nèi)不應含有任何活的微生物，必須符合中國藥典無菌檢查的要求。 無熱原：注射劑內(nèi)不應含熱原，特別是用量一次超過5ml以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑，必須是熱原檢查合格的。 澄明：溶液型注射劑內(nèi)不得含有可見的異物或混懸物，應符合衛(wèi)生部關于澄明度檢查的有關規(guī)定。 安全：注射劑必須對機體無毒性反應和刺激性。 等滲：對用量大、供靜脈注射的注射劑應具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。 pH值：注射劑應具有與血液相等或相近的pH值。 穩(wěn)定：注射劑必須具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在貯存期安全、有效。 此外，有些注射劑還應檢查是否有溶血作用、致敏作用等，對不合規(guī)格要求的嚴禁使用。4、注射劑-新產(chǎn)品注射劑雖然不是一種新制劑，但近年在品種與包裝類型上都有一些重要的研究進展。如在品種上先后出現(xiàn)了脂質(zhì)體注射劑、治療性單抗注射劑、長效生物降解型微球注射劑、納米粒注射劑、儲庫型控釋注射劑、基因治療藥物的注射劑、凝膠型注射劑等；而在注射裝置與包裝方面，則出現(xiàn)了單劑量/多劑量無針注射劑、粉末注射器、預裝型注射劑、粉末/液體預混型注射器、皮下植入用注射器等。二、中國藥典2010年版對注射劑發(fā)展的重要意義1、中國藥典2010年版的修編背景：實施新醫(yī)改以及推進基本藥物制度?，F(xiàn)有產(chǎn)品、產(chǎn)能基本滿足公眾需要。標準水平不高與公眾要求存在差距。工藝落后、產(chǎn)能落后、結構不合理。創(chuàng)新能力不足和產(chǎn)品同質(zhì)競爭嚴重。與國外存在差距和缺乏國際競爭力。提高標準促進調(diào)整結構和轉(zhuǎn)變方式。中央高層高度重視，三年投入4億。中國藥典2010年版的修編結果：整體上基本接近國際先進水平！2、中國藥典2010年版的三大變化：完善中國藥典編撰理念理論與結構內(nèi)容。新版中國藥典明確和完善了自身的編修理念、頒發(fā)依據(jù)、基本結構、基本內(nèi)容和藥典標準的形成機制。確立中國藥典為國家藥品標準體系核心。明確了藥典與其他國家藥品標準的關系，確立了中國藥典在國家藥品標準體系中的核心地位，其凡例、附錄成為“標準的標準”，其變化將超越自身變化成為國家藥品標準的變化。國家藥品標準體系也成為有核心的、聯(lián)動的整體系統(tǒng)。實現(xiàn)藥典技術標準與藥法行為標準鏈接 。中國藥典屬于技術標準并應與行為標準結合應用才能成為判定藥品質(zhì)量的依據(jù)。新版藥典實現(xiàn)了技術標準與行為標準的銜接，反映了監(jiān)管實踐對藥品質(zhì)量及其判定依據(jù)的認識升華。從宏觀上看，中國藥典2010年版的歷史意義在于，確立了中國藥典在國家藥品標準體系中的核心地位，理順了中國藥典與其他國家藥品標準、藥品標準的關系，使之具備了統(tǒng)領國家藥品標準的功能作用，成為國家藥品標準的“標準”，實現(xiàn)了我國新時期國家藥品標準戰(zhàn)略體系在頂層設計上的重大突破，是中國藥品標準體系走向成熟、成型的標志！3、中國藥典2010年版的地位國家藥品標準體系的核心。執(zhí)法監(jiān)督檢驗的技術規(guī)范。涉藥單位遵從的法定依據(jù)。藥品標準國際交流的平臺。中國藥典收載的原則、收載的品種、收載的標準、收載的技術、收載的方法反映出我國藥品監(jiān)督管理的理念、藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的整體水平（競爭力）、藥品質(zhì)量控制的整體水平。增強了國際影響。新版藥典實現(xiàn)了化標追上、生標持平、中標領先和技術同步、要求接軌、個別突破的目標，國際影響力增加，是從追趕到超越的分水嶺。中國藥典已經(jīng)不是一般的法定藥品標準的品種匯集，而是整個國家藥品監(jiān)管理念、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平和藥品質(zhì)量控制水平的集中體現(xiàn)、集中展示。國際地位日益提高,是標準技術交流平臺、是標準保護技術壁壘。4、中國藥典的作用保護公眾用藥安全藥品安全的“防護墻”。引領產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展產(chǎn)業(yè)發(fā)展的“導航儀”。促進企業(yè)科技創(chuàng)新企業(yè)生存的“競爭力”。推動藥品科學監(jiān)管質(zhì)量監(jiān)管的“基準線”。從2010版開始，中國藥典已經(jīng)今非昔比，影響力、輻射力已經(jīng)超越了任何一版藥典；中國藥典已經(jīng)超越自身，成為中國藥品標準體系的核心，必將在保障公眾用藥安全、引領產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展、提升企業(yè)核心競爭力、加強國際交流與合作、推進藥品科學監(jiān)管上發(fā)揮重大作用！在經(jīng)濟全球化和信息化背景下我們必須清醒地認識到，長期以來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局中，扮演的僅僅是制造者、追隨者和本土市場分銷者的角色，這樣的“高碳成本留下、低碳效益流出”的“世界醫(yī)藥工廠”是處于依附地位的，是受制于人和沒有前景的。中國藥典作為國家藥品標準體系的核心及其現(xiàn)實與未來的戰(zhàn)略定位，為我們改變這個格局指明了方向。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和醫(yī)藥企業(yè)的未來路只能是走自主創(chuàng)新之路，通過掌握核心技術和標準，打造以自主技術為基礎的產(chǎn)業(yè)標準，才能推動產(chǎn)業(yè)升級和技術進步，成為國際競爭中的主導者、領先者、優(yōu)勝者。中國醫(yī)藥企業(yè)也應該登上國際舞臺了！三、新版GMP對注射劑提出更高的要求我國2011年3月1日正式頒布和執(zhí)行新一代的GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），其目的是確保藥品質(zhì)量安全，促進我國醫(yī)藥經(jīng)濟結構調(diào)整和產(chǎn)業(yè)升級，進一步增強我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際市場的競爭能力，都有著重大的意義。按新頒布執(zhí)行的新一代GMP就是為了向人民群眾提供合格的保證質(zhì)量的藥品，保護人民的吃藥安全和身體健康。1、GMP的發(fā)展史GMP是Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals的縮寫，其意思是良好的藥品生產(chǎn)規(guī)程。世界第一個GMP于1963年在美國誕生；接著在1972年歐洲經(jīng)濟共同體聯(lián)盟頒布了歐盟的GMP；在19691975年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了WHO的GMP；在19731974年日本頒布了日本的GMP；我國在1988年頒布了頒布了我國自己的GMP，于1998年進行了一次修訂，2010年又重新進行了修訂，于2011年3月1日開始正式執(zhí)行。2010年新版GMP共有十四章313條和五個附錄。新版GMP是在吸取外國GMP的經(jīng)驗和結合我國的國情的條件下制定的，達到了與世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品生產(chǎn)的GMP的一致性。具有一定的法律效應和權威性。我國新版GMP強調(diào)軟件和硬件并重，指導性和操作性相結合；強調(diào)藥品生產(chǎn)的全過程管理和質(zhì)量風險管理的理念。新版GMP強調(diào)廠房的選址、設計、布局、建造和維護均必須符合藥品生產(chǎn)的要求，要最大限度地避免污染、交叉污染污染、混淆和差錯同時應方便清潔、操作和維護。2、新版GMP的特點1）強化管理體系：a，強化人員管理：人員的資質(zhì)，人員的分工，人員的職責和人員的培訓等。提高了對從業(yè)人員的資質(zhì)要求；明確了質(zhì)量受權人、企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人均屬生產(chǎn)企業(yè)關鍵人員，從學歷、職稱、工作年限等方面提高了對企業(yè)關鍵人員的要求。 b，建立藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理體系：質(zhì)量管理體系要確保藥品質(zhì)量符合予定用途的有組織，有計劃的全部活動達標。 c，引進了風險管理的概念并增加了相應的風險管理制度：如：新增加了對供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標調(diào)查和現(xiàn)場糾正措施以及產(chǎn)品質(zhì)量回顧等各環(huán)節(jié)可能發(fā)生的風險的管理和控制。 d，細化藥品生產(chǎn)的操作規(guī)程：明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)過程的文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制管理和質(zhì)量保證管理的要求。2）提高硬件水平： a，規(guī)定了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境新的潔凈度（粒子濃度和菌落數(shù)）（粒子濃度和菌落數(shù)）等級水平（A級，B級，C級，D級）。而且新的潔凈度等級等同于WHO和歐盟最新的潔凈度等級。同時還新增加了在線監(jiān)測的要求，明確了對生產(chǎn)環(huán)境的懸浮粒子濃度的靜態(tài)、動態(tài)的監(jiān)測和對生產(chǎn)環(huán)境的微生物和表面微生物的驗收和監(jiān)測制度。 b，增加了對環(huán)境、設施、設備的要求：規(guī)定了生產(chǎn)廠房的設計和布局應