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醫(yī)學(xué)綜述范文 -胰島細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的研究進(jìn)展信息來(lái)源： 發(fā)布日期：1/14/2012 11:20:05 AM鄭舒靜( 綜述) ,陳諾琦( 審校)( 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院內(nèi)分泌科, 福建 漳州 363000)中圖分類號(hào): R587. 1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 1006-2084( 2011) 01-0047-03- 醫(yī)學(xué)綜述范文摘要: 轉(zhuǎn)錄因子 FoxO1 是叉頭家族 O的亞族成員之一,是胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。FoxO1 蛋白主要有磷酸化、 乙酰化和泛素化 3 種不同形式的共價(jià)修飾, 這 3 種修飾方式在調(diào)節(jié) FoxO1 蛋白分子轉(zhuǎn)錄活性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。FoxO1 在胰島 細(xì)胞中表達(dá)豐富,與其生長(zhǎng)增殖、 凋亡、 分化、 應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。FoxO1 作為胰島 細(xì)胞中特異的轉(zhuǎn)錄因子,研究其在 細(xì)胞中的表達(dá)及作用, 將為糖尿病的預(yù)防和診治帶來(lái)新的契機(jī)。 關(guān)鍵詞: FoxO1; 細(xì)胞;增殖; 分化; 氧化應(yīng)激 Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic -Cells ZHENG Shu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Department of Endocrinology, the Affiliated Zhangz hou Municipal Hos pital, Fujian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China) Abstract: FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely phosphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional activity. FoxO1 is expr essed in pancr eatic -cells abundantly, with a close relationship with its pr oliferation, apoptosis, differ en- tia tion, and r esponse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eatic -cells, will bring a new cha nce in the prevention, diagnosis, and tr eatment of diabetes mellitus. Key word: FoxO1; -cells; Proli feration; Differ entiation; Oxida tiv e str ess - 轉(zhuǎn)錄因子是控制基因表達(dá)的一類蛋白質(zhì)分子, 對(duì)機(jī)體組織器官的發(fā)育、 分化和代謝等起重要的調(diào)控作用。FoxO是 Fox家族的 O 亞族, 人類中有 4 個(gè) FoxO 同源基因, 分別命名為 FoxO1、 FoxO3a、 FoxO4 和 FoxO6( FoxO6 C 端缺乏 Akt 磷酸化位點(diǎn)) 。這 4 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞增殖、 細(xì)胞分化、 細(xì)胞凋亡、 DNA 損傷修復(fù)、 氧化應(yīng)激和糖脂代謝等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。其中, FoxO1 在胰島 細(xì)胞中表達(dá)豐富, 與其增殖、 分化、 氧化應(yīng)激等生物學(xué)活性密切相關(guān)。詳細(xì)了解該轉(zhuǎn)錄因子在胰島細(xì)胞中的作用將為糖尿病的診斷、 治療提供新的理論依據(jù)。現(xiàn)主要對(duì)胰島 細(xì)胞中 FoxO1 表達(dá)的研究進(jìn)展予以綜述。 1 FoxO1的結(jié)構(gòu)和表達(dá) Fox基因家族, 也稱 Forkhead 家族, 命名起源于 1989 年首次發(fā)現(xiàn)果蠅的“ 叉頭” 突變。2000 年國(guó)際命名委員會(huì)規(guī)定 Fox 作為統(tǒng)一的符號(hào)來(lái)代表 Fork-head Box, 亞家族用一個(gè)字母表示, 亞家族中的每一個(gè)蛋白質(zhì)用一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字表示。FoxO 是該家族中的亞族, 是秀麗隱形線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)壽基因 DAF-16 在哺乳動(dòng)物中最接近的同源基因。與 Fox 家族的其他成員一樣, FoxO具有 100 個(gè)氨基酸的 DNA 結(jié)合區(qū),由 3 個(gè) 螺旋形成 1 個(gè)螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋基序, 2 個(gè)大環(huán)在兩側(cè)形成翼狀結(jié)構(gòu)( 即 forkhead區(qū)) 組成, 區(qū)域內(nèi)的大部分氨基酸高度保守。FoxO 與 Fox 其他家族的不同之處在于 FoxO 蛋白在第 2 和第 3 個(gè) 螺旋之間有 5 個(gè)氨基酸的插入。與 FoxO3 主要表達(dá)于腎臟, FoxO4 主要表達(dá)于肌肉組織不同的是 FoxO1 主要表達(dá)于肝臟、 脂肪組織, 尤其在胰島 細(xì)胞中表達(dá)豐富 1 。 2 FoxO1的功能調(diào)節(jié) FoxO1 蛋白主要有磷酸化、 乙?；头核鼗?3 種不同形式的共價(jià)修飾, 這 3 種修飾方式在調(diào)節(jié) FoxO1 分子轉(zhuǎn)錄活性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。 2.1 磷酸化修飾 FoxO1 是胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路中下游的關(guān)鍵分子, 其上游主要受磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B控制( phosphat idylinosi- tol 3-kinase /protein kinase B, PI3K-PKB/Akt) 。FoxO 有多個(gè)蘇氨酸和絲氨酸磷酸化位點(diǎn), 胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子與其酪氨 酸激酶受體結(jié)合后激活了 PKB,活化的 PKB 使 FoxO1N 端 1 個(gè)蘇氨酸( Thr24) 和中部2 個(gè)絲氨酸( Ser256、 Ser 319) 發(fā)生磷酸化, 由核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中, 進(jìn)而引起下游信號(hào)通路阻斷。被磷酸化的 Thr 24、 Ser 256 位點(diǎn)與伴侶蛋白 14-3-3 結(jié)合,促進(jìn) FoxO1 向核外轉(zhuǎn)運(yùn); 14-3-3 蛋白封閉了核定位信號(hào),阻止 FoxO1 向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn), 使其被束縛在胞質(zhì)中。這是 FoxO1 被磷酸化修飾核轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)的主要機(jī)制。另外一些激酶也可磷酸化 FoxO1 的其他位點(diǎn),如周期蛋白依賴性激酶磷酸化 FoxO1 的 Ser 249 位點(diǎn)是 DNA 損傷引起細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控機(jī)制 2 。 2. 2 乙?；揎?在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中, Sir t1 與 FoxO1 乙酰化修飾密切相關(guān)。Sirt 1 是哺乳動(dòng)物 7 種 Sir 2 同源簇之一, Sir2 是一種煙酰胺腺?呤二核苷酸依賴性組蛋白脫乙?；?。在哺乳動(dòng)物中, 盡管傾向于認(rèn)為 Sirt1 對(duì) FoxO1 去乙酰化作用后上調(diào)其轉(zhuǎn)錄活性,但仍然存在爭(zhēng)議。Mot ta等 3 報(bào)道人宮頸腺癌細(xì)胞中 Sirt1 使 FoxO1 去乙?；瘡亩种破滢D(zhuǎn)錄活性,而 Sirt1 抑制劑尼克酰胺可以阻斷這種抑制效應(yīng)。原代大鼠肝細(xì)胞通過(guò) Sirt 1 激動(dòng)劑白藜蘆醇處理后發(fā)現(xiàn), FoxO1 乙?；较抡{(diào), 活性增強(qiáng),從而下調(diào)了葡萄糖激酶的表達(dá) 4 。但在胰島細(xì)胞中并無(wú)確切的證據(jù)證實(shí) Sirt 1 對(duì) FoxO1 轉(zhuǎn)錄活性及其表達(dá)的影響。 Sirt 1 對(duì) FoxO1的作用可能與不同的細(xì)胞類型有關(guān)。最近有研究發(fā)現(xiàn), FoxO1 是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的關(guān)鍵蛋白,其乙?；羌ぐl(fā)該過(guò)程的先決條件 5 ; 而細(xì)胞自噬在維持胰島 細(xì)胞增殖數(shù)量和胰島素分泌功能中發(fā)揮著重要作用 6, 7 , 因此, 關(guān)于 FoxO1 乙酰化修飾在胰島 細(xì)胞生物學(xué)功能中的作用仍有待進(jìn)一步的研究和闡明。 2. 3 泛素化水平 泛素化是大多數(shù)蛋白質(zhì)降解的重要 途徑, FoxO1 也 不例外。Huang 等 8 報(bào)道了 FoxO1 經(jīng) PKB 在其 Ser 256 位點(diǎn)的磷酸化后, 在泛素連接酶 SKp2 催化下被泛素化修飾而降解, SKp2 催化 FoxO1 蛋白水解作用在腫瘤的發(fā)生、 發(fā)展過(guò)程中 (尤其是子宮內(nèi)膜癌) 起著關(guān)鍵作用。近期發(fā)現(xiàn)鋅指結(jié)構(gòu) MDM2 通過(guò)下調(diào) p53 活性, 發(fā)揮了類泛素連接酶作用,從而調(diào)控 FoxO1 的降解過(guò)程 9 。 3 FoxO1對(duì)胰島 細(xì)胞的主要作用 3. 1 FoxO1 在胰島 細(xì)胞生長(zhǎng)增殖中的作用 FoxO1 活性受葡萄糖 濃度的調(diào) 節(jié)。高糖濃 度下, FoxO1 磷酸化水平上升,核內(nèi)轉(zhuǎn)位減少, 活性下調(diào);相反,低糖濃度下 FoxO1 活性增強(qiáng) 10 。在低糖濃度下培養(yǎng)小鼠胰島細(xì)胞系 NIT-1 的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 過(guò)表達(dá) FoxO1 不但沒(méi)有使胰島 細(xì)胞凋亡率上升, 反而促進(jìn)了細(xì)胞的增殖;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 介導(dǎo)這一過(guò)程除了傳統(tǒng)所知的 PI3K/PKB信號(hào)通路, 似乎還有促分裂素原活化蛋白激酶通路參與其中 11 。因此, FoxO1 在不同葡萄糖濃度下對(duì)胰島 細(xì)胞增殖的調(diào)控可能存在不同的信號(hào)通路。 胰島十二指腸同源盒 1 ( pancreat ic duodenal homeobox-1, PDX-1) 參與 FoxO1 調(diào)控胰島 細(xì)胞增殖的過(guò)程。PDX-1 是誘發(fā)胰島 細(xì)胞分化和胰島素基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子, 可以促進(jìn)胰島 細(xì)胞增殖并抑制其凋亡。FoxA2 是已分化 細(xì)胞中 PDX-1 的上調(diào)因子。FoxO1 和 FoxA2 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于 PDX-1 啟動(dòng)子的同一個(gè) DNA 結(jié)合位點(diǎn), 從而抑制 PDX-1 的轉(zhuǎn)錄活性 12 。 除了對(duì) 細(xì)胞群生理性生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用外, FoxO1 也參與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的 細(xì)胞代償性增生。研究發(fā)現(xiàn) 13 , 高脂飼養(yǎng)下的 細(xì)胞特異性胰島素受體剔除的小鼠發(fā)展為胰島素抵抗?fàn)顟B(tài), 其胰島細(xì)胞代償性增生不良與 FoxO1 磷酸化及核輸出減少、 PDX-1 表達(dá)下調(diào)相一致。這為 insulin/FoxO1 / PDX-1 是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島增殖的重要信號(hào)通路提供了直接的遺傳學(xué)證據(jù)。在轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺導(dǎo)管細(xì)胞和內(nèi)分泌 細(xì)胞核中高表達(dá) FoxO1,進(jìn)而分析胰島的增生情況, 得到的數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證實(shí)了胰島素抵抗中 細(xì)胞的代償增殖必須有 FoxO1 的核輸出 14 。 3.2 FoxO1 在胰島 細(xì)胞分化中的作用 關(guān)于 細(xì)胞的由來(lái)爭(zhēng)論已久。盡管有人力主胚胎干細(xì)胞分化這一學(xué)說(shuō) 15 , 但也有證據(jù)表示胰島細(xì)胞的前身可能是導(dǎo)管上皮細(xì)胞 16 。大多數(shù) FoxO1 陽(yáng)性的導(dǎo)管細(xì)胞并不表達(dá)胰島素或 PDX-1 蛋白, 但是所有的胰島素/PDX-1 陽(yáng)性的導(dǎo)管細(xì)胞中均表達(dá) FoxO1。近期發(fā)現(xiàn) FoxO1 特異地促進(jìn) FoxO1 陽(yáng)性/胰島素陰性導(dǎo)管細(xì)胞中胰高血糖素的釋放, 卻未檢測(cè)出胰島素的釋放, 說(shuō)明此類細(xì)胞是否代表 細(xì)胞的前身仍需進(jìn)一步證實(shí) 17 。眾多轉(zhuǎn)錄因子與 FoxO1 共同參與胰島 細(xì)胞分化。PDX-1 在胚胎早期廣泛表達(dá)于胰腺上皮細(xì)胞, 在內(nèi)分泌細(xì)胞形成過(guò)程中逐漸分布受限, 最終限制分布在成熟胰腺的 細(xì)胞內(nèi)。FoxO1 在胰腺器官形成過(guò)程中的表達(dá)方式和 PDX-1 是一樣的。而 PDX-1 在胰腺形成中是必需的, 因此人們普遍認(rèn)為 FoxO1 在這一過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)元素 3 是對(duì)內(nèi)分泌細(xì)胞的排列特異性有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子, Hes1 是神經(jīng)元素 3 的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白, Notch信號(hào)正是通過(guò) Hes1 的參與來(lái)調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)分泌和外分泌分化的發(fā)展, FoxO1 與 Notch信號(hào)相互作用, 調(diào)節(jié) Hes1 基因表達(dá)。因此, 可認(rèn)為 FoxO1 與 Notch共同參與了內(nèi)分泌胰腺發(fā)展 18。 3. 3 FoxO1 在胰島 細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激過(guò)程中的作用 盡管許多信號(hào)通路均導(dǎo)致 FoxO1 的核輸出, 但還有一些因素會(huì)使其保留在核內(nèi)。在生長(zhǎng)因子等的刺激下, FoxO1 蛋白定位于胞質(zhì)中; 但一旦面臨氧化應(yīng)激或者遺傳性毒物時(shí),即使是生長(zhǎng)因子存在, 它仍滯留在核內(nèi)。氨基端激酶參與了該過(guò)程, 應(yīng)激下活化的氨基端激酶磷酸化 14-3-3 蛋白, 使其與 FoxO發(fā)生分離, 因此導(dǎo)致了 FoxO從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至核內(nèi) 19 ; 而在核內(nèi)的 FoxO1 仍然滯留, PDX-1 則發(fā)生核輸出; 抑制氨基端激酶 活性并阻 斷胞質(zhì) FoxO1 轉(zhuǎn)位至核內(nèi) 20 。細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中,過(guò)氧化氫處理 24 h引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致 FoxO1 的核轉(zhuǎn)運(yùn), 同時(shí)伴隨 NeuroD 和 MafA 的表達(dá)增加, 因此認(rèn)為 NeuroD 和 MafA 基因是 FoxO1 的直接靶向基因。由于 NeuroD 和 MafA 是胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子, 能顯著地上調(diào) Ins-2 的表達(dá), 從而在短時(shí)間內(nèi)增加胰島素的分泌, 迅速下調(diào)血糖水平,故認(rèn)為 FoxO1 重新分布可以保護(hù)高糖刺激下的 細(xì)胞,但這種保護(hù)作用由于 FoxO1 的快速降解而持續(xù)的 時(shí)間 短 暫 21 。Buteau 等 22 則 進(jìn) 一步 指 出, FoxO1 除了可以在高糖所致的氧化應(yīng)激情況下保護(hù)胰島 細(xì)胞外, 在胰島素抵抗環(huán)境中還能阻止 細(xì)胞的復(fù)制, 通過(guò)功能分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá) FoxO1 導(dǎo)致 細(xì)胞中葡萄糖利用降低和胰島素分泌減少, 因 FoxO1 保護(hù)胰島 細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的改變可以稱之為“ 代謝滯育” 。這為“ 細(xì)胞休息” 作為糖尿病治療目標(biāo)的新概念提供了基因支持。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)胰島 細(xì)胞凋亡的影響過(guò)程中, FoxO1 也參與其中。游離脂肪酸培養(yǎng)下的小鼠胰島 細(xì)胞,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子 eIF 2 和凋亡相關(guān)蛋白 CHOP表達(dá)增強(qiáng), 加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑發(fā)現(xiàn) FoxO1 核內(nèi)轉(zhuǎn)位的增加和活性增強(qiáng); 下調(diào) FoxO1 表達(dá)則使二者的表達(dá)均下降 23 。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 2 4 , 促生長(zhǎng)激素釋放肽 Ghrelin通過(guò)抑制 FoxO1 核內(nèi)轉(zhuǎn)位, 從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的胞質(zhì)三酰甘油合成, 下降凋亡相關(guān)蛋白表達(dá),以保護(hù)高脂毒性下的胰島 細(xì)胞。 4 總結(jié)與展望 FoxO1 與胰島 細(xì)胞關(guān)系的研究不僅進(jìn)一步地揭示了糖尿病的發(fā)病機(jī)制, 而且為糖尿病的治療提供了許多新思路、 新策略。FoxO1 能夠?qū)ι硇韵嚓P(guān)刺激(如胰島素、 葡萄糖等) 作出相應(yīng)的反應(yīng), 在高血糖、 高血脂所致的氧化應(yīng)激中也表現(xiàn)活躍。同時(shí)在胰島素抵抗等病理、 生理環(huán)境中協(xié)調(diào) 細(xì)胞的更新和功能之間的關(guān)系, 作為對(duì)胰島 細(xì)胞應(yīng)激、 增殖、凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn), FoxO1 很可能成為一個(gè)潛在的靶位,為糖尿病治療提供新方法。參考文獻(xiàn) 1 Nakae J , Kitamur a T, Kitamura Y, et al. 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