「原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識研討會-會議記要」.doc

原發(fā)性肝癌的規(guī)范治療共識原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識研討會會議紀要 2007年11月10日 中國 上海前 言原發(fā)性肝癌（PLC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。為了推動我國臨床腫瘤學(xué)事業(yè)的發(fā)展，提高肝癌規(guī)范化多學(xué)科綜合治療和研究水平，促進人類健康，在拜耳先靈醫(yī)藥保健公司和愛思唯爾國際出版集團的協(xié)助下，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會（CSLC）、臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）以及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組在11月10日于上海隆重推出了“原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識研討會”并取得圓滿成功。此次峰會在肝癌領(lǐng)域史無前例，匯集了數(shù)十名國內(nèi)肝癌診治領(lǐng)域的頂級專家，其中包括孫燕、吳孟超、葉勝龍、秦叔逵、管忠震、湯釗猷等眾多知名教授，討論內(nèi)容主要涉及PLC的診斷、外科手術(shù)、介入治療、放射治療、分子靶向治療以及當前相關(guān)的國際指南與共識這幾大方面。在會上，大家針對目前肝癌診治領(lǐng)域的現(xiàn)狀暢所欲言，氣氛熱烈。頗值得一提的是，本次盛會一改以往的經(jīng)驗之談，而是在“基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”這一理念的基礎(chǔ)上各抒己見，實現(xiàn)了與國際治療領(lǐng)域之理念相接軌，使其結(jié)論更具說服力，這為“原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識”的最終形成奠定了雄厚的理論基礎(chǔ)。第二次和第三次“專家共識研討會”分別擬于2008年2月和5月舉行，其最終目的是在各位專家充分討論交流、反復(fù)完善并達成基本一致意見的基礎(chǔ)上，于2008 年中期推出原發(fā)性肝癌規(guī)范化診斷和治療專家共識。毋庸置疑，眾位頂級專家信息火花的碰撞，勢必會為中國肝癌診療領(lǐng)域的醫(yī)生們帶來劃時代的綱領(lǐng)性診療指南！國際肝細胞癌診療指南與共識簡介肝細胞癌的治療涉及內(nèi)科、外科、介入、放射等諸多方面。肝癌的規(guī)范化治療需要多學(xué)科共同探討，為患者選擇最適合的首選治療和后續(xù)治療。目前國際上公認的肝癌治療指南主要包括：（1）美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）每年對主要腫瘤制定的臨床指南；（2）美國肝病研究協(xié)會（AASLD）治療指南；（3）英國胃腸病學(xué)會（BSG）治療指南；（4）美國外科學(xué)院（ACS）制定的共識。主要內(nèi)容涉及分期、監(jiān)測、篩查、診斷及治療5方面。肝細胞癌的分期 ACS、AASLD以及NCCN指南對肝細胞癌的分期方式?jīng)]有完全統(tǒng)一，側(cè)重點不盡相同（見表1）。其中NCCN采用TNM分期方式在國際上是最為規(guī)范的，但肝癌分期的被認可程度卻比較低，原因包括：（1）是否存在血管侵犯對于肝細胞癌是至關(guān)重要的問題，但此問題在治療前（特別是手術(shù)前），很難得到準確判斷；（2）治療肝細胞癌一定要強調(diào)肝功能代償；（3）TNM分期變化較大。表1. 各指南的分期方法比較肝細胞癌的監(jiān)測和篩查 各項國際指南均強調(diào)早期篩查及早期監(jiān)測，且均以循證醫(yī)學(xué)作為依據(jù)，可信度較高。在AASLD指南中，監(jiān)測人群包括乙型肝炎和非乙型肝炎患者，以及高?；颊?。關(guān)于篩查指標，目前看法比較統(tǒng)一，主要包括甲胎蛋白（AFP）和超聲兩項參數(shù)。BSG認為，AFP和超聲聯(lián)合使用能夠提高其檢出率。關(guān)于篩查方法，每隔6個月進行AFP和超聲檢查。對于超聲未發(fā)現(xiàn)腫物、AFP升高但未達到診斷水平的高危人群，可將超聲檢查間隔縮短至3個月。肝細胞癌的診斷 方法： （1）腫瘤標記物檢測，AFP已得到公認； （2）影像學(xué)檢查，包括超聲、CT、MRI、碘油血管造影等； （3）病理診斷，主要通過肝活檢完成。 診斷流程 BSG：1. 對于肝硬化患者，首先確定肝硬化的存在，隨后以腫物大小2 cm為界限開始診斷流程； 2. 對于非肝硬化患者，以AFP水平來引導(dǎo)診斷流程。 AASLD：國際應(yīng)用較多，以2 cm對腫物和診斷流程進行區(qū)分，著重強調(diào)早期診斷。肝細胞癌的治療 ACS共識指出肝細胞癌的治療目標包括：治愈；局部控制腫瘤，為移植做準備；局部控制腫瘤，開展姑息治療。提高生活質(zhì)量也是重要的治療目標之一。治療方法大致包括手術(shù)（肝切除術(shù)、肝移植、姑息治療）、非手術(shù)治療（局部治療、動脈化學(xué)栓塞、化療、放療、生物治療、分子靶向治療）、以及其他治療方法（如參加臨床研究）。NCCN強調(diào)在遵循循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上與時俱進，其2008年指南已把近2年肝癌治療領(lǐng)域的突破性進展引入臨床實踐，即將索拉非尼作為中晚期患者的標準治療方案?？v覽上述國際肝細胞癌治療指南，要實現(xiàn)肝癌規(guī)范化治療，首先應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)原則；其次為開展多學(xué)科交流，為患者制定最佳的個體化治療方案；第三，基礎(chǔ)和臨床研究相結(jié)合。另外，醫(yī)療制度的健全和醫(yī)生培訓(xùn)對于肝細胞癌的規(guī)范化治療也是非常重要的。原發(fā)性肝癌的診斷早期診斷至關(guān)重要 從上世紀7080年代起，由于AFP的應(yīng)用及實時超聲、CT的逐步普及，大大促進了肝癌的早期診斷。早期診斷率提高，手術(shù)切除率隨之提高，預(yù)后亦獲得明顯改善。故肝癌的診斷，尤其是早期診斷，是肝癌臨床診療的關(guān)鍵。就早期診斷而言，患者的肝病背景應(yīng)予充分重視。我國的肝癌患者中，95%有乙肝病毒（HBV）感染背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景。對于此類人群應(yīng)定期進行篩查，當出現(xiàn)AFP升高或肝區(qū)“占位性病變” 時，萬勿掉以輕心。此外，還應(yīng)關(guān)注下列危險人群：中老年男性中HBV載量高者、HCV感染者、HBV和HCV重疊感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系親屬肝癌家族史者。3540歲以上的HBV、HCV感染者，應(yīng)每6個月作一次AFP檢查與肝臟超聲檢查。肝癌的實驗室診斷方法 肝癌的定性診斷仍以AFP為主；AFP在我國的地位不可忽視，原因為1. 我國肝癌病例中半數(shù)以上AFP400 mg/L； 2. 沒有其他腫瘤標志物的特異性可與AFP相媲美； 3. AFP檢測較少依賴影像學(xué)設(shè)備、技術(shù)。 肝癌的影像學(xué)診斷方法1. 超聲檢查目前仍是肝癌影像學(xué)診斷方法中的首選； 2. 多層螺旋CT可顯著提高小肝癌的檢出率，肝動脈注射碘化油后34周后進行CT掃描能有效發(fā)現(xiàn)小肝癌病灶； 3. 肝臟特異性MR造影劑的應(yīng)用能提高肝臟轉(zhuǎn)移病灶和小肝癌檢出率，對肝癌與肝臟局灶性增生結(jié)節(jié)、腺瘤等的鑒別亦有較大幫助； 4. 正電子發(fā)射斷層顯像可反映該部位生化代謝情況，可用于全身掃描病灶及判定病變部位的活性，在肝癌診斷中有一定作用； 5. 全身性肝動脈造影是侵入性檢查，適用于其他檢查后仍未能確診時。 肝細胞癌的病理診斷 病理檢查應(yīng)被視為診斷肝細胞癌的金標準，病理形態(tài)學(xué)診斷常需要借助免疫組化的支持。肝細胞癌大體分型的矛盾集中于早期肝細胞癌的定義，在這方面存在以下幾種觀點：1. 早期診斷的核心為早期發(fā)現(xiàn)小肝癌，這是提高療效的關(guān)鍵。體積越小，其生物學(xué)行為越呈良性，治療效果越好，治療方法越多；體積越大，其生物學(xué)行為越呈惡性，治療效果越差。腫瘤直徑在1 cm以下的稱微小癌，13 cm的稱小肝癌，35 cm的稱中肝癌，5 cm以上稱大肝癌。 2. 小肝癌（120 u (視腫瘤大小) 2. 凝血機能減退等 3. 癌腫占全肝70%或以上者（若肝功能基本正?？刹捎蒙倭康庥头执嗡ㄈ?原發(fā)性肝癌介入治療的操作程序和要點1. 肝動脈造影：采用Seldinger方法，經(jīng)動脈穿刺插管，導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動脈造影。造影圖像采集應(yīng)包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期； 2. 灌注化療：仔細分析造影片表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血動脈后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)給與灌注化療； 3. 肝動脈栓塞：需選擇合適的栓塞劑。一般用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑。碘油用量應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡靈活掌握。栓塞時必須采用超選擇插管。 原發(fā)性肝癌的介入治療非常強調(diào)超選擇插管。過去僅對小肝癌強調(diào)超選擇插管，現(xiàn)在特別強調(diào)針對所有的肝癌，除多發(fā)結(jié)節(jié)以外，均應(yīng)采用超選擇性插管。對于大肝癌，超選擇插管更有利于打擊腫瘤組織，保護正常肝組織。原發(fā)性肝癌介入治療的隨訪和治療間隔 隨訪期通常為介入治療后35天3個月，原則上為患者從介入術(shù)后恢復(fù)算起，至少持續(xù)3周以上。介入治療的頻率依隨訪結(jié)果而定：若影像學(xué)檢查肝腫瘤病灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進展，則暫不作介入治療。治療間隔應(yīng)盡量延長。最初幾次治療時密度可加大，此后，在腫瘤不進展的情況下延長治療間隔，以保證肝臟功能的恢復(fù)。在治療間隔期，可利用MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行介入治療。肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）為主的“個體化”方案 1. 肝腫瘤縮小后步切除：在大肝癌介入治療縮小以后，可采取外科手術(shù)。 2. 肝腫瘤術(shù)后的預(yù)防性介入治療：由于肝臟腫瘤多數(shù)是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，多數(shù)病例為多發(fā)病灶。部分小病灶可能在術(shù)中未被發(fā)現(xiàn)。建議切除術(shù)后40天左右做預(yù)防性灌注化療栓塞。 3. 門靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓的治療：可采用放置支架和放射治療。關(guān)于下腔靜脈癌栓，如果是腫瘤增大壓迫引起，且患者無癥狀，可不放置支架，僅采用TACE，觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起，主張先放置支架。 4. TACE為主的個體化方案還涉及到肝腫瘤破裂出血的治療、肝癌伴肺轉(zhuǎn)移的治療、TACE聯(lián)合RFA、放療、基因和靶向治療等方面。 總之，TACE必須與步手術(shù)、放療、射頻及其他治療措施相結(jié)合，方能獲得良好的療效。原發(fā)性肝癌的外科治療 原發(fā)性肝癌的外科治療包括肝切除和肝移植。肝切除手術(shù)的基本原則包括： （1）徹底性：最大限度切除腫瘤、切緣無殘留腫瘤； （2）安全性：降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。 在術(shù)前應(yīng)對肝功能儲備進行評價，通常采用Child-Pugh分級評價肝實質(zhì)功能，采用CT計算余肝體積。肝切除的方法分類 肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：腫瘤數(shù)目不超過2個；無門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓；無肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移；完整切除肉眼所見腫瘤，切緣無殘癌；術(shù)后2個月內(nèi)AFP降至正常（術(shù)前AFP陽性者）和影像學(xué)檢查未見腫瘤殘存。原發(fā)性肝癌手術(shù)治療的適應(yīng)癥 隨著現(xiàn)代肝臟外科手術(shù)技術(shù)的進步，腫瘤大小并不是限制手術(shù)的因素。能否切除和切除的療效不僅與腫瘤大小有關(guān)，還與肝臟功能、有無肝硬化、腫瘤部位、腫瘤界限、有無完整包膜等有非常密切的關(guān)系。肝癌手術(shù)的適應(yīng)癥（中華外科學(xué)會肝臟外科學(xué)組頒布）：患者的一般情況（必備條件）：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常、或僅有輕度損害（Child-Pugh A級）；或肝功能分級屬B級，經(jīng)短期護肝治療后肝功能恢復(fù)到A級；肝儲備功能（如ICGR 15）基本在正常范圍以內(nèi)；無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤?？尚懈涡愿吻谐木植坎∽冺殱M足下列條件：單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織少于30；受腫瘤破壞的肝組織大于30，但無瘤側(cè)肝臟明顯代償性增大，達全肝組織的50%以上；多發(fā)性腫瘤，腫瘤結(jié)節(jié)少于3 個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)?？尚泄孟⑿愿吻谐木植坎∽冺殱M足下列條件：35個多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者；腫瘤局限于相鄰23個肝段或半肝內(nèi)；肝中央?yún)^(qū)肝癌；肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；周圍臟器受侵犯者。姑息性肝切除還涉及以下幾種情況：原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）和/或腔靜脈癌栓、肝癌合并膽管癌栓、原發(fā)性肝癌合并肝硬化門脈高壓、難切性肝癌的切除。每種情況均對有其手術(shù)治療適應(yīng)癥（表3）。表3. 原發(fā)性肝癌姑息性肝切除適應(yīng)癥原發(fā)性肝癌病變情況姑息性肝切除適應(yīng)癥1. 原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）和/或腔靜脈癌栓 1. 門靜脈主干切開取癌栓術(shù)，同時作姑息性肝切除 1. 按原發(fā)性肝癌肝切除手術(shù)適應(yīng)證的標準判斷，腫瘤是可切除的 2. 癌栓充滿門靜脈主支或/和主干，進一步發(fā)展，很快將危及患者生命 3. 估計癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化 2. 如作半肝切除，可開放門靜脈殘端取癌栓 3. 如癌栓位于肝段以上小的門靜脈分支內(nèi)，可在切除肝腫瘤的同時連同該段門靜脈分支一并切除 4. 如術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤不可切除，可在門靜脈主干切開取癌栓術(shù)后，術(shù)中作選擇性肝動脈插管栓塞化療或門靜脈插管化療、冷凍或射頻治療等 5. 合并腔靜脈癌栓時，可在全肝血流阻斷下，切開腔靜脈取癌栓，并同時切除肝腫瘤 肝癌合并膽管癌栓患者一般情況：1. 基本要求同肝切除術(shù) 2. 這種患者有阻塞性黃疸，不能完全按Child-Pugh分級判斷肝功能，應(yīng)強調(diào)患者全身情況、A/G比值和凝血酶原時間等 局部病變情況：1. 膽總管切開取癌栓術(shù)，同時作姑息性肝切除 1. 按原發(fā)性肝癌肝切除手術(shù)適應(yīng)證的標準判斷，腫瘤是可切除的 2. 癌栓位于左肝管或右肝管、肝總管、膽總管 3. 癌栓未侵及健側(cè)二級以上膽管分支 2. 如癌栓位于肝段以上小的肝管分支內(nèi)，可在切除肝腫瘤的同時連同該段肝管分支一并切除 3. 如術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤不可切除，可在切開膽總管取癌栓術(shù)后，術(shù)中作選擇性肝動脈插管栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等 原發(fā)性肝癌合并肝硬化門脈高壓可切除的肝癌1. 有明顯脾腫大、脾功能亢進表現(xiàn)者，可同時作脾切除術(shù) 2. 有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底曲張靜脈破裂大出血者，可考慮同時作賁門周圍血管離斷術(shù) 3. 有嚴重胃粘膜病變者，應(yīng)作脾腎分流術(shù)或其他類型的選擇性門腔分流術(shù) 不可切除的肝癌1. 有明顯脾腫大、脾功能亢進表現(xiàn)，無明顯食道胃底靜脈曲張者，作脾切除的同時，在術(shù)中作選擇性肝動脈栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等 2. 有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底靜脈破裂大出血，無嚴重胃粘膜病變，可作脾切除，或脾動脈結(jié)扎加冠狀靜脈縫扎術(shù) 3. 是否作斷流術(shù)，根據(jù)患者術(shù)中所見決定。肝癌可術(shù)中作射頻或冷凍治療，不宜作肝動脈插管栓塞化療 難切性肝癌1. 腫瘤侵犯膈肌或相鄰器官 2. V、IVa、段肝癌位置特殊 3. 腫瘤巨大、術(shù)野顯露困難 4. 肝癌累及下腔靜脈、門靜脈主要分支或主干者 5. 二步切除或經(jīng)反復(fù)介入、放療、局部治療而致廣泛粘連者 肝內(nèi)微小病灶的治療值得關(guān)注。部分微小病灶經(jīng)任何影像學(xué)手段，或者術(shù)中探查都不能被發(fā)現(xiàn)，致使肝切除后的復(fù)發(fā)率升高。根據(jù)文獻報導(dǎo)和我國的臨床經(jīng)驗，肝切除后5年復(fù)發(fā)率高達7080。關(guān)于肝切除術(shù)的切緣，如果懷疑切緣沒有切除干凈，那么術(shù)后采用TACE是理想的治療選擇，這一點已經(jīng)得到證實。肝移植 肝移植適應(yīng)癥，國際上主要采用Milan標準和UCSF標準；我國上海復(fù)旦大學(xué)也制定了相應(yīng)的標準（詳情見表4）。 表4 國際與中國肝移植適應(yīng)癥之比較 標準Milan標準UCSF標準上海復(fù)旦標準原則單個腫瘤直徑5 cm或多發(fā)腫瘤數(shù)目3個 最大直徑3cm單個腫瘤直徑6.5 cm，或多發(fā)腫瘤數(shù)目3個； 每個腫瘤直徑均4.5 cm，所有腫瘤直徑總和8 cm單發(fā)腫瘤直徑9 cm； 多發(fā)腫瘤3個且每個5 cm、所有腫瘤直徑總和9 cm； 無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移優(yōu)勢生存率接近良性肝病肝移植，復(fù)發(fā)率低擴大了肝移植適應(yīng)癥范圍，且生存率與Milan無顯著差異以UCSF標準為基礎(chǔ)，適當放寬腫瘤大小限制；顯著擴大了肝癌肝移植的適應(yīng)證范圍；生存率、無瘤生存率與Milan標準無顯著差異；可能更符合目前中國的國情缺點過于嚴格、高剔除率術(shù)前難以精確估計腫瘤范圍； 腫瘤大小等仍有拓展空間仍需進一步驗證綜上所述，對每一例肝細胞癌，均應(yīng)首先評估外科治療的可行性。在外科治療和肝移植之間的取舍，國際上達成的共識為：如果患者合并肝硬化，肝功能失代償，且符合肝移植條件，應(yīng)首先考慮肝移植；如沒有肝硬化，應(yīng)首先考慮肝切除；如有肝硬化，肝功能代償良好，但不具有肝移植條件，則考慮肝切除。原發(fā)性肝癌的分子靶向治療 肝癌的分子發(fā)病機制非常復(fù)雜，其復(fù)雜的分子發(fā)病機理提示Raf/MEK/ERK路徑的組成成分、EGF/EGF受體（EGFR）、VEGF/VEGF受體、PDGF受體等多個潛在治療靶點的存在。分子靶向治療是主要針對上述潛在的靶點進行的治療，其中包括抗EGFR藥物、抗血管生成藥物、多靶點抑制劑等。索拉非尼是第一個口服雙通道、多激酶抑制劑，可靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，可同時起到抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。歐美大規(guī)模前瞻性、多中心、隨機、雙盲對照研究證實索拉非尼可延緩肝細胞癌的進展，延長肝癌患者的生存期。目前，索拉非尼已成為分子靶向治療中正式推薦使用的藥物，這奠定了索拉非尼作為晚期肝細胞性肝癌的一線治療地位，開創(chuàng)了肝細胞癌分子靶向治療新時代，這將對肝細胞癌治療策略產(chǎn)生巨大影響。原發(fā)性肝癌的放射治療 在原發(fā)性肝癌的治療中，放療應(yīng)用于下列情況：1. 局限于肝內(nèi)肝細胞癌 2. 肝細胞癌伴癌栓 3. 肝細胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 4. 肝