中藥外用透皮吸收研究進展.doc

中藥外用透皮吸收研究進展2005-9-22李園李佩文中藥外用透皮吸收研究進展中日友好醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科(100029)李園李佩文中藥外用是根據(jù)中醫(yī)基礎理論，將各種中草藥制成各類不同的劑型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒劑等，貼敷于體表一定部位或穴位，經體表(皮膚)或五官九竅(眼、耳、口、鼻、前后二陰)等作用于人體，以取得局部和全身效應的一種治療方法。它是中醫(yī)療法重要的一個組成部分，在古代主要應用于治療外科病、急病、局部疾病，隨時間的發(fā)展，新技術與理論的不斷完善，中藥外治的適用范圍不斷擴大，在疾病的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。本文就外治法的起源、作用機理、促透劑、透皮吸收實驗等方面的研究進展做一綜述。1中藥外治法的淵源中藥外治法歷史悠久。原始社會就有用樹葉、草莖涂傷口，偶然治愈疾患并發(fā)現(xiàn)了藥物的作用。殷墟卜辭中有22種疾病使用了外治法；周禮天宮記載了以外敷藥物治療瘡瘍；帛書五十二病方記載了“利赤蝎，以血涂之”，還最早記載了酒劑外用；內經多個篇章有關于外治的論述，如：靈樞刺節(jié)真邪：“桂心漬酒，以熨寒痹”。晉葛洪肘后備急方對黑膏藥制法、條件、用具均有詳細記載；宋代劉涓子鬼遺方載有多種薄貼之法；本草綱目述及外貼膏藥治療癰疽、風濕之癥。集救廣生集與理論駢文是我國歷史上論述外治法的兩部專著，尤其是吳尚先所著理論駢文總結了我國清末以前千余年的外治方法，提出了貼、涂、熨、洗、點等百余種外治法，方劑達1500余首。為后世樹立了楷模，在這部專著中他提出了“外治之理，即內治之理”，從而奠定了外治法的理論基礎。2中藥外治法透皮吸收、作用機理中醫(yī)學認為：外用藥物切近皮膚，通徹于肌肉紋理之中，將藥物的氣味透達過皮膚以至肌肉紋理而直達經絡，傳入臟腑，以調節(jié)臟腑氣血陰陽，扶正祛邪，從而治愈疾病。吳尚先在理論駢文中指出：“外治之理即內治之理，外治之藥亦即內治之藥，所以異者源耳，醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變幻”，“外治必如內治者，先求其本，本者何?明陰陽，識臟腑也，雖治在外，無殊治在內也。所以與內治療并行，而能補內治之不及者，此也”。徐大椿指出“湯藥不足盡病，人之疾病，由外入內，其流行于經絡臟腑，必服藥乃驅之，若其病既有定所，在皮膚筋骨之間可按而得者，用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經貫絡，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤有力”。現(xiàn)代醫(yī)學研究認為：皮膚作為一個給藥入口，局部給藥后，大部分直接進入給藥部位發(fā)生藥效，同時藥物可以經血液循環(huán)對全身發(fā)生作用。據(jù)雷亞鋒等所做跌打膏透皮吸收研究報道：膏藥貼用3小時后，其有效成分士的寧在大鼠體內血藥濃度即達穩(wěn)定值范圍，100小時內血藥濃度維持在4549.2g/mL；膏藥作用于離體小鼠皮膚上，8小時內士的寧的平均滲透速率為40g/cm2.h。這說明外用藥起效快，緩釋效果好，作用時間長。同時測得用藥部位皮膚士的寧含量是非用藥部位的7.5倍。2.1藥物的經皮吸收機制2.1.1藥物通過皮膚動脈通道、角質層轉運(包括細胞內擴散、細胞間質擴散)和表皮深層、真皮轉運而被皮膚乳頭層中的毛細血管網(wǎng)吸收，從而進入血液循環(huán)。2.1.2皮膚穴位處的藥物吸收。與別處皮膚相比，穴位處皮膚阻抗低、電容大、電位高，有利于藥物透皮吸收。2.1.3粘膜處藥物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜等均為藥物外用的常見給藥部位，粘膜沒有角質層，藥物透入較容易、速度快。但此處皮膚較為嬌嫩，不耐刺激，用藥要求高。2.1.4水合作用。角質層的含水量為環(huán)境相對濕度的函數(shù)。中藥外貼，可以在局部形成一種汗水難以蒸發(fā)擴散的密閉狀態(tài)，使角質層水量由515%增至50%。角質層經水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，實踐證明，藥物的透皮速率可因此增加45倍。同時還能使皮溫從32增至37，加速血液循環(huán)。2.1.5表面活性劑或透皮促進劑的作用。如膏藥中所含鉛皂是一種表面活性劑，可促使被動擴散的吸收，增加表皮類脂膜對藥物的透過率；西藥如月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亞砜等均有顯著的促進大多數(shù)親水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它們可能是通過增加類脂骨架無序性而增加皮膚的非均勻性來打開新的滲透途徑，從而促進藥物滲透。有報道說Azone可增加角質流動性，使角質層的類脂質產生不規(guī)則排列，且可使毛囊口拓寬，有利于藥物通過角質層吸收。據(jù)周金煦等人在2%Azone水溶液對小鼠皮膚表面超微結構改變的研究中，發(fā)現(xiàn)部分表皮出現(xiàn)小裂隙，有的孔穴長達24um。2.1.6芳香性藥物的促進作用?，F(xiàn)代離體皮膚試驗表明：芳香性藥物敷于局部，可使皮質類固醇透皮能力提高810倍，因此外治方藥中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、川椒、白芥子、姜、肉桂之類芳香藥物，幾乎每方必用。2.2影響皮膚吸收作用的因素2.2.1機體因素：主要有：(1)年齡、性別，一般嬰兒、老年人的皮膚吸收率較成年人高，女性吸收率較男性高；(2)部位，體表的不同部位角質層厚薄不一，其吸收藥物的程度不同，據(jù)Chien報道，人體體表吸收率由大到小依次為：耳后、陰囊、腹股溝、額、腋下、頭皮、背、手掌、前臂；(3)皮膚含水量，皮膚角質層經水合作用后細胞的通透性增加；(4)皮膚損壞、破潰會破壞皮膚角質層的屏障作用，增強皮膚吸收能力。2.2.2制劑因素：分子量小、熔點低、油/水分配系數(shù)接近1、分子型外用藥物易于透過皮膚。具體為：(1)皮膚對水制劑僅微量吸收；(2)對脂溶性物質，如VitA、VitD、VitK等可大量吸收；(3)激素亦迅速吸收；(4)重金屬及鹽類，如鉛、錫、汞、砷等皮膚易吸收；(5)外用藥劑型態(tài)對吸收亦有影響，如軟硬膏易吸收，霜劑次之，粉水劑難于吸收；(6)其他如藥物的熱力學特性、電離狀態(tài)、賦形劑、透皮吸收促進劑、藥物施用面積、接觸時間、施用頻率等均對皮膚的吸收率產生影響。2.3加強藥物透皮吸收的一些方法2.3.1加入高效滲透促進劑：這是一些能加速藥物通過皮膚屏障進入血液循環(huán)的化學物質。主要包括：(1)有機溶劑：如甲醇、乙醇、尿素、水楊酸等；(2)有機酸、酯、酰胺類：如硬脂酸、油酸、N環(huán)庚基N癸基乙酰胺等。藥物在硬脂酸、硬脂酸膽鹽共存下，透皮效率增加，制成油型軟膏可產生全身透皮作用；(3)亞砜類：如二甲基亞砜及其衍生物。它是應用最早的促透劑之一，穿透作用強，速度快，適用范圍廣，有助于多種藥物透皮。缺點是有強烈臭味，皮膚刺激大，大面積使用可產生全身副作用，如溶血、視神經毒性等；(4)氮酮類：如月桂氮卓酮、N十二烷2吡咯啉酮等。Azone是新型促透劑，副作用小，但對親脂性藥物促滲透性遠不如親水性，發(fā)揮作用慢、遲滯時間長；(5)表面活性劑：如非離子型的吐溫80、陰離子型的月桂醇硫酸鈉等；(6)二元滲透：低級二醇，如丙二醇、丁二醇與氮酮配伍，丙二醇與油酸、1，4丁烷二醇與亞麻油酸，協(xié)同透皮。2.3.2藥物與脂質體包封：脂質體是磷脂和其他兩親性物質分散于水中，由一層或多層同心的脂質雙分子膜包封而成的球狀體。它可作為載體將藥物包封于脂質雙分子層形成的超微型球狀載體內，增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度，使藥物具有靶向作用，被譽為“藥物導彈”。其主要特點是：(1)脂質體可增加皮膚角質層水合作用，還能透過角質層到皮膚深層，甚至脂質體磷脂與角質層脂質融合，改變皮膚結構，包封難以透皮的藥物，促進其透皮吸收；(2)對局部應用的藥物，脂質體不僅對其有良好的促透作用，還降低藥物的全身吸收，使藥物集中于病灶局部，提高生物利用度；(3)脂質體的水化磷脂層能夠促進干燥皮膚的水化，亦增加透皮作用；(4)脂質體為體內固有成分，可被生物降解，對皮膚無刺激，對人體無毒害。2.3.3物理促透方法：如超聲導入、離子導入法。在外電場的作用下，加速離子藥物從水溶液中通過皮膚，滲透入組織，它的優(yōu)點是能促進離子型大分子藥物的透皮吸收。隨著現(xiàn)代藥劑學的高速發(fā)展，90年代藥物制劑研究進入了釋藥系統(tǒng)(DDS)時代。中藥外用劑型亦不能局限于傳統(tǒng)的膏藥、散劑、酒劑，必須吸收現(xiàn)代高科技成果，開發(fā)新的中藥外用劑型，如透皮控釋制劑、粘膜給藥制劑、靶向給藥制劑等。透皮給藥系統(tǒng)(TTS)就是一種前景廣闊的用藥方法。它是指能透過皮膚屏障，在預定時間內以恒定速度釋放出一種或數(shù)種活性成分到血液循環(huán)中，從而達到治療目的的制劑，又稱“透皮控釋系統(tǒng)”。它的最大優(yōu)勢是可保持穩(wěn)定的血藥濃度，使藥物發(fā)揮并保持最大的治療作用。TTS除制成溶液劑、涂布劑、乳劑、膏劑等傳統(tǒng)劑型外，還開發(fā)了骨架型透皮釋放給藥系統(tǒng)、膜控壓敏微儲庫型給藥系統(tǒng)等新劑型。由于工藝流程、載體選擇、藥物處理等問題，目前TTS還不能在臨床上方便使用。中藥TTS的目的是尋找一類制法簡單、成型性好、韌彈性好、載藥量大、釋藥性好、無毒無刺激的制劑。3透皮吸收的實驗研究進展近年來，隨中藥外治越來越多的應用及透皮給藥系統(tǒng)的建立，使用現(xiàn)代方法對中藥透皮吸收進行系統(tǒng)的定性、定量研究也日趨增多與完善。3.1透皮實驗方式3.1.1離體實驗：主要是離體擴散池法。直接從處死的動物身上分離某處皮膚，固定于擴散池系統(tǒng)，透皮藥物由表皮層向真皮層滲透，定期在接受池中抽取樣本，進行分析。以往報道的文獻中，主要有Franz擴散池、Valia-Chien擴散池、兩室流通擴散池及自制擴散池等。此方法簡單易行，目前應用較多，如王銳等的牡丹皮流浸膏離體鼠皮擴散實驗，高玉生等進行中藥丹參、昆布、海藻等離體蛇皮實驗。3.1.2在體實驗：主要是在活體動物上做的實驗，包括直接法與間接法。(1)直接法：直接測定經皮給藥后的體內藥物及代謝物濃度。這種方法難度較大，尤其是對中藥的研究，應用較少。(2)間接法：通過標記藥物在樣品中的放射活性，間接獲得藥物體內作用過程。如趙洪武等以H3標記小檗堿作為示蹤劑，放射性同位素示蹤法測定在體皮膚如意金黃散中小檗堿的透皮速率與血藥濃度。亦可通過測定與經皮所給藥物有關的生理反應或引起的其它體內的化學物質濃度變化間接測得。3.1.3還有一種方法介于離體與在體動物實驗之間，如將中藥外用于動物體表某處，隔一定時間留一次血、尿標本，實驗結束后，剝取動物的角質層，切取皮膚、心、肝、腎、膀胱等，進行分析、檢測。3.2樣本分析從外周藥物透皮吸收實驗中獲取的樣本測定藥物及其代謝物濃度，以了解外用藥的吸收、分布、代謝規(guī)律。由于外用藥物尤其是中藥其成分多，純品劑量極小，且不能完全穿透具有多層生物膜結構的皮膚，經皮吸收如體內的量有限，同時存在眾多的干擾雜質，難以分離純化，因而從透皮實驗所獲取的標本測定透皮藥物的濃度仍有很大難度。目前較常用的方法有：高壓液相色譜法、氣相色譜法、氣相色譜質譜聯(lián)用法、放射免疫法、同位素示蹤法等。比較起來，放免法具有靈敏度高的特點，但由于存在抗體制備問題，其應用受到限制，而色譜法應用較為普及。同位素示蹤應用亦較多，尤其為了獲得經皮給藥制劑的生物利用度。雖然透皮實驗已職累了一些經驗，但檢測中藥外用在體內的吸收、利用、代謝情況難度仍然很大，并且許多方法目前還只能限于動物實驗，不適于人體。直接測定經皮給藥后的血藥濃度仍是人們追求的目標。(編輯燕山)4中藥透皮吸收研究中若干問題4.1中藥透皮制劑多為普通硬膏、軟膏、油膏，缺少現(xiàn)代化的中藥透皮給藥系統(tǒng)，藥物吸收較差，工藝簡單，達不到理想的治療效果。4.2對中藥制劑的體外釋放行為與體內藥動學過程進行定量和定性研究是中藥現(xiàn)代化的重要標志，這些參數(shù)對改進配方、選擇劑型、制劑的工藝設計、質量評價與控制及臨床合理用藥有重要作用，但目前少見報道。4.3中藥復方多，藥味多，成分雜，各種成分含量低，為體內、體外透皮實驗帶來困難。4.4新型滲透促進劑的尋找仍是難點，經皮制劑的應用研究及臨床化亟待加強。參考文獻參考文獻1A.F.基多尼厄斯(美)主編.藥物透皮吸收新劑型.第1版.北京：科學出版社，1990：642雷亞鋒、張麗娟.跌打膏的研制及透皮吸收研究.中成藥，1994；16(11)：113王金全，蔡云華主編.女病外治良方妙法.第1版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，1993：9104朱復南.中醫(yī)特色加高新技術-論中藥外治現(xiàn)代化.見：當代中藥外治臨床精要.中國民間中醫(yī)醫(yī)藥研究開發(fā)協(xié)會、北京中西醫(yī)藥新技術研