賽諾混合型生物人工肝支持系統(tǒng)（可行性報告）.doc

電子信息產(chǎn)業(yè)發(fā)展基金項目可行性報告一、市場分析混合型生物人工肝支持系統(tǒng)通過基因重組人肝細(xì)胞培養(yǎng)、分離、再培養(yǎng)組成生物反應(yīng)器，輔以血漿置換和血液透析濾過，建立起肝細(xì)胞血漿交換血液透析濾過的體外混合生物人工肝支持系統(tǒng)，從而達(dá)到重型肝炎支持治療作用。項目產(chǎn)品生產(chǎn)采用先進(jìn)的基因重組肝細(xì)胞技術(shù)、微球肝細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及機(jī)電一體化自控技術(shù)，為集生物技術(shù)、光機(jī)電技術(shù)、計算機(jī)技術(shù)一體的新型體外人工肝支持系統(tǒng)高技術(shù)醫(yī)用裝置。1.1市場前景1.1.1主要用戶本項目產(chǎn)品主要是國內(nèi)二甲以上醫(yī)院購買后，用于重型肝炎患者的臨床治療。1.1.2市場規(guī)模重型肝炎是目前嚴(yán)重威脅我國人民健康的危重傳染病，發(fā)病及病死率居世界首位，治療尚無良策，是臨床上急待解決的問題。我國各種原因所致肝衰竭較普遍，僅重型乙肝一項，年發(fā)病在10萬例以上，加上其它類型肝炎（如丙型、丁型、庚型肝炎引起的重型肝炎）、藥物性肝衰竭、外科型肝衰竭等，每年發(fā)病人數(shù)高達(dá)50萬人。由于肝移植受多種條件的限制，內(nèi)科綜合治療方法落后，致使病死率高達(dá)60%80%。人工肝臟被認(rèn)為是治療肝衰竭最有效的方法之一。RGZ2000型混合生物人工肝支持儀可為肝衰竭患者肝再生康復(fù)提供條件和對等待肝移植者爭取時間。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前我國二甲以上醫(yī)院共有2萬多家。若以目前國內(nèi)50%的二甲以上醫(yī)院購入生物人工肝支持儀，10%的重型肝炎患者接受本項目產(chǎn)品治療，按每個患者使用2支生物反應(yīng)器計算，則年需求量可達(dá)1000套人工肝支持儀和10萬支生物反應(yīng)器。因此本項目產(chǎn)品具有較大的市場空間。1.2市場競爭1.2.1國內(nèi)外主要競爭者人工肝的發(fā)展經(jīng)歷了50余年、三次技術(shù)革命，先后出現(xiàn)了物理型、中間型和生物型人工肝。前二者主要功能為改善患者的癥狀體征，死亡率有所降低，但不理想。生物人工肝因具有正常肝臟的功能而倍受重視。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，國外在近10余年就異體肝、同源肝培養(yǎng)肝細(xì)胞和基因重組永生化肝細(xì)胞等方面進(jìn)行了不少研究，給生物人工肝的研究以及急性肝功能衰竭的治療帶來了希望。自1987年Marsumura等學(xué)者首次報告了用兔肝細(xì)胞血液透析治療一例肝功能衰竭病人以來，人工肝支持系統(tǒng)的研究進(jìn)展很快。近年來，已基本完成使用兔、豬等動物肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和肝瘤來源的肝細(xì)胞進(jìn)行生物人工肝支持的動物實驗，進(jìn)入早期臨床研究階段，雖取得一定療效，但由于種屬差異，肝細(xì)胞無法提供人白蛋白等特異性物質(zhì)，支持作用并不十分理想，如長期使用有可能引起異性蛋白反應(yīng)，而腫瘤來源細(xì)胞株的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)亦不能完全排除。故上述兩種肝細(xì)胞不能代替同源的人肝細(xì)胞而成為生物人工肝理想的細(xì)胞源。同時，國外學(xué)者對肝細(xì)胞的分離、培養(yǎng)也做了大量研究工作。目前，國外正在研究復(fù)合式中空纖維系統(tǒng)，它是由多聚礬和醋酸鹽的中空纖維管置于同一多聚碳酸鹽外殼制得。目前在血液循環(huán)領(lǐng)域領(lǐng)先的生產(chǎn)商主要集中在國外，其中比較有代表性的有如下國家的企業(yè)及相關(guān)產(chǎn)品：日本企業(yè)（1）旭化成株式會社（韶華松和）型號：PlasautoiQ型功能：以血液凈化為主要功能。價格：約4080萬元。（2）可樂麗株式會社（日科醫(yī)療）型號：KM-8800型KPS-8800Ce型KM-8900型功能：以血液凈化為主要功能。價格：約2050萬元。（3）尼普洛公司型號：NCU-10型NCU-12型功能：以血液透析為主要功能。價格：約1025萬元。（4）JMS株式會社型號：SDS-20型功能：以血液透析為主要功能。價格：約1535萬元。（5）日機(jī)裝株式會社型號：DBB-26型功能：以血液透析為主要功能。價格：約1535萬元。德國企業(yè)（1）TERAKLINAQ公司型號：MARS系統(tǒng)功能：以血液透析、吸附為主要功能。價格：約65110萬元。（2）費(fèi)森尤斯公司型號：ADM08TM/ABMTM系統(tǒng)功能：以血漿分離、血漿置換為主要功能。價格：約2560萬元。（3）貝朗公司型號：DIAPACTCRRT系統(tǒng)功能：以血液凈化為主要功能。價格：約4080萬元。瑞士金寶公司型號：PRISMACRRT系統(tǒng)AK95S型AK200S型AK200UitraS型功能：以血液凈化為主要功能。價格：約3080萬元。注：血液凈化包括：血漿分離、血漿置換、血漿吸附等方法的統(tǒng)稱。血液透析是用不同的透析液與血液之間通過透析半透膜的一種物理方法達(dá)到治療目的。上述國內(nèi)外企業(yè)所生產(chǎn)的血液透析、血液凈化產(chǎn)品，基本上代表了國內(nèi)外的主流產(chǎn)品，很多都取名為人工肝支持系統(tǒng)。實際上均為非生物人工肝支持系統(tǒng)。為適應(yīng)重型肝炎患者治療要求，改善和提高醫(yī)院治療手段水平，近幾年北京302醫(yī)院、南昌、成都、重慶傳染病醫(yī)院等均先后從德國、日本引進(jìn)了非生物性人工肝支持儀，用于重型肝炎臨床治療，受到患者歡迎。國內(nèi)較早引進(jìn)的江西南昌傳染病醫(yī)院已治療患者500余人，取得較好療效。人工肝的研究一直是國外的熱門課題，生物性人工肝雖在美國進(jìn)入臨床，但迄今尚無FDA認(rèn)證通過的產(chǎn)品問世。國內(nèi)人工肝支持系統(tǒng)尚處在非生物階段，仍沿用傳統(tǒng)綜合支持方法。八十年代初國內(nèi)曾開展了以活性炭吸附為主的人工肝研究，取得了一定的經(jīng)驗，但未能轉(zhuǎn)向研究以生物材料為主的新型生物人工肝支持方法。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)有如下2家：北京偉力新世紀(jì)科技發(fā)展有限公司型號：WLXGX-888型WLXGX-8888型功能：以血液凈化為主要功能。價格：約1335萬元。重慶多泰醫(yī)用設(shè)備有限公司型號：MR-100型功能：以血液透析為主要功能。價格：約1025萬元。近年浙江大學(xué)也開展了人工肝研究，其人工肝方法為血漿置換和選擇性血漿吸附，但和國外的研究水平相比仍存在一定的差距。本項目以長期培養(yǎng)人肝細(xì)胞用于人工肝支持系統(tǒng)的方法，以及生物人工肝與物理肝相結(jié)合的混合生物人工肝支持系統(tǒng)的建立，均達(dá)到國際先進(jìn)水平。本項目與國際上先進(jìn)的研究在技術(shù)上的比較見表1-1比較內(nèi)容國際先進(jìn)水平本項目系統(tǒng)比較混合型生物人工肝/生物型+非生物型混合型生物人工肝/生物型+非生物型肝細(xì)胞來源豬、兔等動物肝細(xì)胞或腫瘤來源肝細(xì)胞基因重組人肝細(xì)胞肝細(xì)胞類型單一肝細(xì)胞培養(yǎng)單一肝細(xì)胞培養(yǎng)培養(yǎng)肝細(xì)胞分泌物成分的輸注無有生物反應(yīng)器膜質(zhì)成分及交換方式維維素乙酸膜透過交換中空纖維管狀雙層膜錯流交換目前進(jìn)展動物實驗樣機(jī)研制完成，已完成臨床應(yīng)用，治療肝衰竭的有效率達(dá)到80%以上,取得有關(guān)證書本項目產(chǎn)品RGZ2000型混合生物人工肝支持儀初步定價每臺約40萬元。項目產(chǎn)品價格在引進(jìn)產(chǎn)品價格下限范圍，具有較強(qiáng)的價格優(yōu)勢。人工肝支持儀無論生物性或非生物性，均需消耗中空纖維管、血漿、膠管等材料，引進(jìn)非生物性人工肝支持儀配套的耗材費(fèi)用每套約8000元，而本項目產(chǎn)品增加了生物反應(yīng)器耗材，其耗材費(fèi)用每套預(yù)計為11000元，明顯高于引進(jìn)產(chǎn)品耗材費(fèi)用。但由于項目產(chǎn)品獨(dú)特的生物特性，治療效果將優(yōu)于引進(jìn)產(chǎn)品，因此，與近年引進(jìn)的非生物性人工肝支持儀相比，項目產(chǎn)品具有一定的性價比優(yōu)勢。1.3.2投資及生產(chǎn)能力重慶永通信息工程實業(yè)有限公司是一個主要從事醫(yī)療器械、計算機(jī)、信息網(wǎng)絡(luò)為主的集科研、生產(chǎn)和貿(mào)易為一體的股份制企業(yè)。公司自成立以來，在全體員工的共同努力下，先后開發(fā)并成功走向市場的項目有近紅外乳腺透照診斷儀、纖維內(nèi)窺鏡圖像儀、眼底熒光圖像診斷儀、醫(yī)院管理信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、醫(yī)電數(shù)字影像處理系統(tǒng)5個系列產(chǎn)品，深受用戶喜愛，取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益。為本項目的順利實施打下了較為堅實的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)。公司計劃投資建成每年7.5萬支生物型反應(yīng)器（含生物/肝細(xì)胞）和500臺RGZ-2000型混合人工肝支持儀的生產(chǎn)能力。雖然我公司同德國、日本及美國的相關(guān)企業(yè)相比經(jīng)濟(jì)上有一定的差距，但公司擁有計算機(jī)、機(jī)械、光學(xué)、醫(yī)電儀器、工業(yè)自動化、經(jīng)營管理等專業(yè)的優(yōu)秀技術(shù)人才，且與重慶富進(jìn)生物研究所聯(lián)合組成兄弟單位，并與各大科研院校如第三軍醫(yī)大學(xué)、重慶大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)、重慶光機(jī)所、重慶市中藥研究院、湖南醫(yī)科大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國藥物研究所、華西醫(yī)科大學(xué)、電子部44所等建立良好的協(xié)作關(guān)系。況且又獨(dú)一無二地開發(fā)出生物型混合人工肝支持系統(tǒng)，所以我公司仍然具備競爭優(yōu)勢。1.2.3潛在競爭本項目產(chǎn)品的潛在競爭主要來自于國內(nèi)外同行業(yè)。目前，國外的非生物性人工肝支持儀已經(jīng)滲透到國內(nèi)市場，本項目產(chǎn)品雖然具有技術(shù)和價格上的優(yōu)勢，在市場競爭中暫時處于有利地位。但廣闊的市場空間帶來的巨大經(jīng)濟(jì)利益必然會引起國內(nèi)外同行業(yè)加快新技術(shù)的研發(fā)，企圖從性價比方面趕上甚至超過本項目產(chǎn)品而搶占更大的市場份額。所以我公司在加快實現(xiàn)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的同時，切實掌握技術(shù)發(fā)展趨勢，不斷完善產(chǎn)品性能和各項管理體制，降低產(chǎn)品成本，力求在激烈競爭中立于不敗之地。1.2.4供求關(guān)系本項目產(chǎn)品適用于與國內(nèi)外所有重型肝炎患者的支持治療，所以世界范圍內(nèi)具備經(jīng)濟(jì)條件的醫(yī)院都是本項目產(chǎn)品的銷售客戶。市場容量非常巨大。即便是國內(nèi)市場需求對于本項目產(chǎn)品的設(shè)計生產(chǎn)能力也遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足。供不應(yīng)求的局面以目前國內(nèi)外所有的同類產(chǎn)品的生產(chǎn)供應(yīng)能力來看，在10年內(nèi)無法得到緩解。我公司在計劃設(shè)計生產(chǎn)能力實現(xiàn)的基礎(chǔ)上，利用生產(chǎn)經(jīng)營積累不斷擴(kuò)大生產(chǎn)能力，盡最大努力滿足市場的強(qiáng)烈需求。1.3本項目的內(nèi)容及重點解決的問題1.3.1項目目前的進(jìn)展情況2000年12月重慶賽諾生物制藥公司與第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院簽訂了聯(lián)合開發(fā)混合生物人工肝支持系統(tǒng)，實施項目產(chǎn)業(yè)化的協(xié)議。之后，重慶賽諾生物制藥公司將該項目由其控股子公司重慶永通工程實業(yè)有限公司負(fù)責(zé)實施，進(jìn)行RGZ-2000型混合生物人工肝支持儀的產(chǎn)業(yè)化建設(shè)。項目前期研究獲得國家科委“國家重點科技項目（攻關(guān)）計劃”、“國家自然科學(xué)基金資助項目”、“重點科技項目（攻關(guān)）計劃”，并獲解放軍總后勤部科技成果二等獎，教育部和國務(wù)院學(xué)位委員會“1999年全國優(yōu)秀博士學(xué)位論文”、中華醫(yī)學(xué)學(xué)會“1999年度中青年肝病科研論文一等獎”。目前項目已完成產(chǎn)品樣機(jī)研制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂備案登記，通過國家藥監(jiān)局廣州醫(yī)療器械質(zhì)檢中心檢測，并在西南醫(yī)院、重慶市第九人民醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院進(jìn)行了臨床驗證。2000年11月22日項目通過國家藥監(jiān)局在京組織的專家委員會初步評審，2001年2月項目產(chǎn)品取得“中華人民共和國醫(yī)療器械注冊證”,“國家醫(yī)療器械產(chǎn)品新產(chǎn)品證書”和“醫(yī)療器械生產(chǎn)制造許可證”。1.3.2項目技術(shù)內(nèi)容項目技術(shù)特點（一）項目技術(shù)內(nèi)容RGZ-2000型混合生物人工肝支持儀是采用先進(jìn)的基因重組肝細(xì)胞技術(shù)、微球肝細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及機(jī)電一體化自控技術(shù)，首創(chuàng)的一種新型體外人工肝支持系統(tǒng)，主要用于肝功能衰竭患者的救治，尤其是重型肝炎的治療，也可用于外科型肝衰竭、藥物中毒性肝衰竭以及其它嚴(yán)重肝病和肝移植前的輔助支持治療。RGZ-2000型混合生物人工肝支持儀主要由以下三部分組成：1生物反應(yīng)器：高活性培養(yǎng)的高密度人肝活細(xì)胞生長在特殊的生物反應(yīng)器內(nèi)，發(fā)揮解毒代謝和生物合成的肝臟功能；2培養(yǎng)液循環(huán)裝置和血漿循環(huán)裝置：驅(qū)動人體動脈插管和靜脈插管引出和回輸?shù)难毫鹘?jīng)生物反應(yīng)器在系統(tǒng)內(nèi)運(yùn)行；3計算機(jī)控制系統(tǒng)：對系統(tǒng)內(nèi)的溫度、肝素含量、氧濃度、雙循環(huán)流速、流向和肝細(xì)胞數(shù)量和密度等參數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集、分析和處理，加以控制，并對系統(tǒng)運(yùn)行過程中的參數(shù)進(jìn)行儲存。該支持儀綜合應(yīng)用了肝細(xì)胞分離和微載體培養(yǎng)技術(shù)、肝細(xì)胞肝非實質(zhì)細(xì)胞分離和微載體培養(yǎng)技術(shù)、高活性高密度肝細(xì)胞中空纖維培養(yǎng)和球形聚集技術(shù)、生物反應(yīng)器、人體流體力學(xué)及計算機(jī)等高科技和手段，形成一種高技術(shù)含量的醫(yī)用裝置。（二）項目技術(shù)基礎(chǔ)原理項目技術(shù)的關(guān)鍵部分在于：肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)、肝細(xì)胞大量分離、培養(yǎng)與保存和生物反應(yīng)器（體外人工肝支持系統(tǒng)、二合一人工肝支持系統(tǒng)和三合一人工肝支持系統(tǒng)）的建立。1肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的建立（1）在單層培養(yǎng)下，對DMEM、F-12、L-15、Williams等培養(yǎng)基進(jìn)行比較研究，觀察上述培養(yǎng)基在按比例混合使用和處理血清時對人肝細(xì)胞長期存活的影響，確定最佳基礎(chǔ)條件培養(yǎng)液，進(jìn)一步觀察可溶性物質(zhì)對人肝細(xì)胞的增殖作用，制備出強(qiáng)化條件培養(yǎng)液。（2）在細(xì)胞培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，通過對培養(yǎng)肝細(xì)胞的生物學(xué)功能、形態(tài)學(xué)、存活時間等方面進(jìn)行觀察，進(jìn)一步比較研究肝細(xì)胞、肝非實質(zhì)細(xì)胞微載體、球形聚集體以及膠原凝膠等培養(yǎng)方法的優(yōu)缺點，確立了生物人工肝支持系統(tǒng)的最佳細(xì)胞培養(yǎng)方法。（3）采用中空纖維管直接培養(yǎng)分離肝細(xì)胞和繼續(xù)培養(yǎng)微載體，球形聚集體肝細(xì)胞的技術(shù)與方法，建立可直接用作體外人工肝支持系統(tǒng)的生物反應(yīng)器。患者血液經(jīng)中空纖維，用循環(huán)培養(yǎng)液相同的原理進(jìn)行物質(zhì)交換，使人工肝起到代償肝臟解毒與生物合成兩大功能。（4）分析肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)分泌上清的有效成份及其在不同培養(yǎng)時期的濃度變化，收集、濃縮、制備輔助治療輸注液。2肝細(xì)胞大量培養(yǎng)與保存（1）采用大型的箱式培養(yǎng)器代替小型的培養(yǎng)瓶接種培養(yǎng)方法，輔以自動化控制，自動換液和細(xì)胞收集系統(tǒng)，以形成人工肝支持過程中所需的細(xì)胞量。（2）建立細(xì)胞產(chǎn)品庫，在現(xiàn)有細(xì)胞凍存液的基礎(chǔ)上，設(shè)計肝細(xì)胞低溫保存液，即建立細(xì)胞產(chǎn)品庫，解決人工肝支持所需的細(xì)胞材料。3生物反應(yīng)器的建立（1）體外人工肝支持系統(tǒng)采用中空纖維管生物反應(yīng)器