新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報(bào)告.doc

新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報(bào)告鄭州大學(xué)鄭州銀通環(huán)保技術(shù)有限公司2004年8月18日1概述（R）-N-（3-氟-4-嗎啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一代噁唑酮類抗菌藥Linezolid的重要中間體。Linezolid是一種最新的全合成化學(xué)抗菌藥物。Linezolid的化學(xué)名稱為（R）-N-（3-氟-4-嗎啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基乙酰胺。Linezolid是20世紀(jì)90年代，由pharmaciaUpjohn公司，首先研制成功。并于2000年4月18日在美國已批準(zhǔn)上市，Linezolid是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，該藥結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制獨(dú)特,不易產(chǎn)生耐藥性。美國有關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了2000多種病菌實(shí)驗(yàn)與相關(guān)性能評(píng)價(jià)表明:Linezolid具有廣譜抗菌、劑量小,毒性小、副作用少。突出優(yōu)點(diǎn)是：很少產(chǎn)生較叉耐藥性,高度有效，特別是目前現(xiàn)有的抗菌藥物不能有效抑制的細(xì)菌，如甲氧西林耐藥金葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎球菌，耐萬古霉素腸球菌等具有良好的抗菌效果。Linezolid從早期來抑制革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)的合成，他束縛了23S粒核糖RNA并阻止70S核糖體的生成。70S核糖體的生成對(duì)RNA變形和蛋白質(zhì)合成時(shí)非常重要的。該藥物在口服1-2小時(shí)被快速徹底的吸收，并達(dá)到血漿濃度的峰值。雖然食物可以縮短達(dá)到最高濃度的時(shí)間，但整個(gè)曲線下的持續(xù)面積與有無食物無關(guān)。因此它可以隨食物或不隨食物服用。臨床證明，Linezolid經(jīng)靜脈注射或口服后，對(duì)抑制萬古霉素的腸霉素（VRE）傳染病的徹底治愈占97%，并且對(duì)治療芐甲基噁唑青霉素的黃葡萄糖引起的肺炎，頑固或非頑固的皮膚炎以及皮膚組織的傳染病有明顯的療效。作為第一類阻止早期革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素。Linezolid有著廣闊的發(fā)展前景，Linezolid不僅用于治療耐多種藥物的G菌和結(jié)核桿菌感染。而且對(duì)耐萬古酶素腸球菌（VRE）引起的菌血病，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的肺炎、皮膚感染，以及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）引起的菌血病有良好的療效被認(rèn)為是一種極具應(yīng)用價(jià)值的新型抗菌劑。最近國內(nèi)也開始了對(duì)該藥性能方面的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，細(xì)菌對(duì)這種藥物與其它類合成藥之間無交叉耐藥性，而且還未發(fā)現(xiàn)病菌對(duì)此類藥物的抗藥性，因此，可以判定Linezolid將會(huì)在近年內(nèi)被推廣，并且會(huì)成為抗生素類的主打藥物，但國內(nèi)沒有進(jìn)行這方面的研究。目前世界上許多發(fā)達(dá)國家如日本、法國、德國等正在大力進(jìn)行噁唑烷酮類藥物的研究，因此研究Linezolid中間體對(duì)我國噁唑烷類藥物開發(fā)具有推動(dòng)作用。2項(xiàng)目的社會(huì)意義、進(jìn)展及必要性抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用是世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的成就之一。到目前為止，經(jīng)常用于臨床的制劑也有多種，這些藥物在人類與致病微生物的斗爭(zhēng)中起到了舉足輕重的作用。早在19世紀(jì)之處，曾經(jīng)橫行一時(shí)的梅毒、肺結(jié)核、鼠疫以及戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷感染奪取了無數(shù)人的生命。由于抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用，挽救了無數(shù)的生靈?？咕幙梢苑Q做人類健康的“守護(hù)神”。但是，多年來發(fā)生了抗菌藥的過度使用甚至濫用?？茖W(xué)研究早已證實(shí)，致病細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低或無效。金黃色葡萄球菌對(duì)常用抗生素青霉素的耐藥率，在世紀(jì)年代僅為，至世紀(jì)末就超過了；由淋球菌感染所致的淋病原本經(jīng)青霉素治療可望迅速痊愈，如今的淋球菌都對(duì)之產(chǎn)生了耐藥性?！版溍顾禺悷熾吕Ｆ健痹敲麧M天下的治療肺結(jié)核的“三劍客”，但如今許多醫(yī)生都看到了一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)：結(jié)核桿病菌出現(xiàn)了多重耐藥性，許多結(jié)核病病人的病情根本得不到控制。如何解決細(xì)菌的耐藥性呢？首先必須控制抗菌藥的過度使用問題。國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司司長(zhǎng)白慧良在召開的“全球化與中國醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)”論壇上表示：從2004年7月1日起，全國所有零售藥店必須憑醫(yī)生處方銷售抗菌藥。這是我國實(shí)施的控制抗菌藥濫用問題的具體措施，實(shí)施這一措施可以有效的控制細(xì)菌的耐藥性發(fā)展速度。但是，細(xì)菌的耐藥性隨著藥物的長(zhǎng)期使用，總會(huì)出現(xiàn)。必須開發(fā)新的抗菌藥才能抵御細(xì)菌的侵害是當(dāng)前國際國內(nèi)醫(yī)藥界認(rèn)真研究的重要課題。Linezolid是第一類阻止革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，對(duì)革蘭氏陽性菌原體的蛋白質(zhì)合成有著獨(dú)特的抑制作用，它可以束縛23S核糖體RNA并阻止70S核糖體的生成。由于Linezolid具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣，而且它其它抗生素?zé)o交叉抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對(duì)該藥的耐藥性，因此近年來，其藥物合成成為研究熱點(diǎn)之一。3.項(xiàng)目承擔(dān)單位的實(shí)施項(xiàng)目的優(yōu)勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)（1）技術(shù)力量強(qiáng)：鄭州大學(xué)綠色化工研究所技術(shù)力量雄厚，梯隊(duì)結(jié)構(gòu)合理。參加本項(xiàng)目的研究人員包括了三名博士研究生，兩名碩士研究生。教授一名，高級(jí)工程師兩名，工程師三名，其他技術(shù)人員五名。課題組有豐富的工廠生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和設(shè)計(jì)能力。（2）研究工作扎實(shí)：本項(xiàng)目已完成了小試實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。為工業(yè)化生產(chǎn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。（3）基礎(chǔ)設(shè)施優(yōu)良：本研究已具有分析檢測(cè)方面的先進(jìn)儀器設(shè)備，上海科創(chuàng)GC9800型氣相色譜儀；美國AnalectREX65紅外光譜儀；上海unic公司uv2102pc可見光紫外分光光度計(jì)；上海埔東物理光學(xué)儀器廠WZZ1S數(shù)字化自動(dòng)旋光儀及天津蘭力科LK98A微型機(jī)電化學(xué)分析系統(tǒng)等等。另外還擁有X面探；核磁共振儀；掃描電鏡；氣質(zhì)分析儀；HPLC質(zhì)譜儀等大型儀器可供使用。4主要技術(shù)、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)對(duì)比我們實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的工藝采用新的原料，制備新的催化劑，采用新的工藝，從而使反應(yīng)更溫和，產(chǎn)品收率高。中間體產(chǎn)品收率不低于15%,產(chǎn)品純度大于99.2%.參照國外市場(chǎng)價(jià)格，美國每公斤580美元，我們實(shí)驗(yàn)室合成工藝生產(chǎn)成本為每公斤1800元，按此計(jì)算，投資360萬建立每年生產(chǎn)15噸的中試生產(chǎn)廠家，工業(yè)化生產(chǎn)后年產(chǎn)值5200萬元，年利稅2700萬元，其經(jīng)濟(jì)效益十分顯著。5：項(xiàng)目的工藝路線、關(guān)鍵技術(shù)目前最典型的利奈唑烷合成方法也就是WO95/07071美國發(fā)明專利的合成方法，其工藝路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，操作條件苛刻，原料芐基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價(jià)格都較高，導(dǎo)致使其生產(chǎn)成本高。不太適合我國國情。由于現(xiàn)有工藝路線長(zhǎng)，所以開發(fā)一種高效、成本低的工藝路線是非常有必要。本項(xiàng)目技術(shù)路線：（1）縮合ONFFNO2+ONFNO2O（2）還原NOFNO2ONOFNH2O（3）腈酸酯化（縮合）ONFNH2ONFNOO+CClClOCO（4）環(huán)化等CO+OCCCOCC3H7OONFNOOCOCC3H7OONOFNONaOCH3NONOFCH2OHCO本課題要解決的關(guān)鍵技術(shù)：（1）開發(fā)的合成路線（2）制備催化劑，確定反應(yīng)條件（3）測(cè)定影響反應(yīng)的因素（4）確定適合的分離方法和分析方法6：本項(xiàng)目的研究發(fā)展?fàn)顩r2000年4月18日美國FDA批準(zhǔn)Linezolid用于治療耐萬古霉素的糞腸球菌引起的菌血癥、耐甲氧西林的金葡菌引起的院內(nèi)肺炎和綜合性皮膚感染以及與青霉素敏感的肺炎鏈球菌相關(guān)的菌血癥。Linezolid由Pharmacia&Upjohn(P&U)公司研制開發(fā)成功，是全新抗菌藥類別中的第一個(gè)，它具有全新的獨(dú)特的抗菌作用機(jī)理：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早階段，很少出現(xiàn)交叉耐藥性，故被認(rèn)為是一種極具臨床應(yīng)用價(jià)值的新型抗菌劑，是歷經(jīng)30多年的研究而開發(fā)出的新一類抗菌藥物。（R）N（3氟4嗎啉苯基）2氧惡唑5甲基丁酸酯是Linezlid重要中間體?，F(xiàn)階段也只有一種合成方法，即：以嗎啉和3，4二氟硝基苯為原料，2異丙基乙胺為催化劑制得3氟4嗎啉硝基苯經(jīng)還原得3氟4嗎啉苯胺；3氟4嗎啉苯胺與芐基氯甲酸酯在78下反應(yīng)生成N芐甲酸酯基3氟4嗎啉苯胺。然后再與（R）縮水甘油丁酸酯環(huán)化得產(chǎn)物。由上述步驟可以看出該路線存在著不少缺點(diǎn)，如催化劑價(jià)格昂貴、合成工藝長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻、工業(yè)生產(chǎn)時(shí)比較困難等。我們研究開發(fā)的合成路線以碳酸鈉為催化劑，催化合成3氟4嗎啉硝基苯，還原成3氟4嗎啉苯胺，然后與光氣反應(yīng)生產(chǎn)3氟4嗎啉苯基異腈酸酯、再與（R）縮水甘油丁酸酯進(jìn)行不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)生成產(chǎn)物。從中可以看出該工藝催化劑價(jià)格低廉及反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。從而使該工藝具有：反應(yīng)條件更溫和、工藝路線短、使用原料價(jià)格低，使成本更低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此該工藝的研究既具有理論研究意義又具有指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)意義。7：項(xiàng)目的成熟性和可靠性由于美國工藝其工藝路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，操作條件苛刻，原料芐基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價(jià)格都較高，致使其生產(chǎn)成本高。不太適合我國國情，所以開發(fā)一種高效、成本低的工藝路線是非常必要的，本項(xiàng)目工藝路線如下：以嗎啉和3，4-二氟硝基苯為原料，反應(yīng)生成3-氟-4-嗎啉硝基苯；3-氟-4-嗎啉硝基苯經(jīng)鐵粉還原成3-氟-4-嗎啉苯胺，然后經(jīng)光氣?；?-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯，3-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯與（R）-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成（R）-N-（3-氟-4-嗎啉苯基）-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過長(zhǎng)期研究表明，該合成路線，工藝先進(jìn)，方法可靠，條件溫和，成本低廉，8：本項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)：1）.新工藝路線中3-氟-4-嗎啉硝基苯的制備是以Na2CO3為催化劑。Na2CO3價(jià)格較低，使用量少，反應(yīng)的成本降低了很多。2）.新工藝路線中3-氟-4-嗎啉硝基苯的還原是以Fe為催化劑，還原鐵粉作催化劑，以水為供氫劑，大大降低了反應(yīng)的成本，但反應(yīng)后鐵泥要進(jìn)行處理。3）.新工藝路線中改變了工藝路線，取消了原工藝路線中N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成，改成了經(jīng)光氣酰化得3-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯，再與（R）-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成（R）-N-（3-氟-4-嗎啉苯基）-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。本工藝路線中的環(huán)合得到噁唑酮的反應(yīng)條件是在甲苯回流溫度（t=800C）,相比之下，本工藝合成要易控制得多