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專業(yè)好文檔FDA指導文件證明人用生物制品可比性指南（含治療用生物技術(shù)制品）（FDACBER，CDER，19964）1前言：本指南系FDA目前所致力改革內(nèi)容的一部分，其目的在于為生產(chǎn)廠家提供更多的靈活性，以便使重要的優(yōu)質(zhì)人用生物制品更有效、快捷地投放市場。本指南闡述了產(chǎn)品可比性的概念，描述了FDA關(guān)于產(chǎn)品可比性的現(xiàn)行規(guī)范，這些產(chǎn)品包括CBER管理的人用生物制品、治療用生物技術(shù)產(chǎn)品，CDER管理的治療用生物技術(shù)產(chǎn)品。指南敘述了生產(chǎn)廠家應采取的措施，經(jīng)FDA評估，生產(chǎn)廠家無需因生產(chǎn)改變另外進行臨床試驗證明產(chǎn)品安全性及有效性。同其他指導性文件一樣，F(xiàn)DA不準備在本指南中包括所有內(nèi)容，其目的在于提供信息，而不是制定規(guī)程。生產(chǎn)廠家可遵循本指南提出的程序，亦可選擇本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生產(chǎn)廠家應就此事與FDA討論，以免后期因FDA未批準而造成資源損失。本指南將不對任何個人產(chǎn)生或授予任何權(quán)利，本指南的實施對FDA或公眾均不產(chǎn)生任何約束力，然而，本指南體現(xiàn)了FDA關(guān)于證明產(chǎn)品可比性的意向。當本指南所重申的某一要求系法令或法規(guī)的內(nèi)容時，其法律效力和作用將不受本指南結(jié)論的任何影響。背景長期以來，生物制品一直是難以作為單一物體鑒定的各種分子形式的復雜混合物，在某些情況下，人們難以確定其特異活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周圍，這些成分對他的許多特性具有潛在影響。在另一些情況下，原料具有潛在的傳播傳染因子的可能性。由于鑒定同一性、結(jié)構(gòu)和測定臨床有效成分活性的能力有限，生物產(chǎn)品通常按生產(chǎn)過程進行界定。生物制品的生產(chǎn)工藝包括生產(chǎn)方法，設(shè)備及設(shè)施，這就是為什么生物制品需申請生產(chǎn)企業(yè)許可證（ELA）的原因。FDA注意到，生產(chǎn)過程、設(shè)備或設(shè)施的改變可導致生物制品自身的改變，并且，有時需要補充進行臨床試驗，以證實產(chǎn)品的安全性、同一性、純度和效力。專業(yè)好文檔對生產(chǎn)方法、生產(chǎn)和質(zhì)控方法以及產(chǎn)品檢定方法的改進能導致生物制品管理的進步。例如，在FDA批準某一生物制品生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品之前，但在關(guān)鍵性臨床試驗之后，該廠家著手改進其生產(chǎn)工藝可不必補充進行臨床試驗，證明其產(chǎn)品的安全性、純度和效力仍符合要求。發(fā)起人可以通過不同類型的分析和功能性試驗，在進行或不進行臨床前動物試驗的情況下，證明生產(chǎn)工藝改變前后產(chǎn)品的可比性。如果可比性試驗結(jié)果證明生產(chǎn)工藝的改變不影響產(chǎn)品的安全性、同一性、純度和效力，F(xiàn)DA可做出兩種制品具有可比性的決定。FDA注意到，生產(chǎn)廠家可能因各種原因，尋求改進某特定產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，包括提高產(chǎn)品質(zhì)量，收率和生產(chǎn)效率等，F(xiàn)DA根據(jù)具體情況審查對生產(chǎn)工藝提出的改進，以確定證明產(chǎn)品可比性所必需的資料，包括臨床資料。FDA的評估部分是根據(jù)改變生產(chǎn)的類型和所涉及生物制品的類別。FDA在1990年制定的關(guān)鍵性臨床試驗前細胞因子和生長因子的資料包中指出：在關(guān)鍵性的臨床試驗和提交產(chǎn)品許可證申請時期之間，如生產(chǎn)工藝改變較大，則有必要補充進行驗證、動物和體外試驗，以及或臨床試驗。FDA在1994年制定的人用單抗產(chǎn)品生產(chǎn)和檢定考慮要點中，包括了題為“改變生產(chǎn)的有關(guān)問題（證明產(chǎn)品相當性productequivalence）”的章節(jié)，F(xiàn)DA在本文對臨床開發(fā)期間生產(chǎn)變化的討論中注意到這種變化的經(jīng)常性。FDA指出證明產(chǎn)品相當性可能不需要擴大臨床資料，這取決于體外試驗、動物試驗的類型及資料的質(zhì)量，生產(chǎn)廠家應記錄在產(chǎn)品開發(fā)過程中對生產(chǎn)進行的所有改進，如此生產(chǎn)工藝和對生產(chǎn)的改進或許能在關(guān)鍵的臨床試驗中得到驗證，并確定上市產(chǎn)品與早期臨床試驗產(chǎn)品的關(guān)系。在過去，F(xiàn)DA在可比性資料能夠繼續(xù)保證產(chǎn)品安全、純度及效力（有效性）的情況下，曾批準了在臨床研究過程中和結(jié)束后對生產(chǎn)進行的改進。在產(chǎn)生于產(chǎn)品被批準前后對生產(chǎn)工藝進行的更改，包括從中試到全規(guī)模生產(chǎn)的變化，生產(chǎn)設(shè)施從一個法律實體遷移到另一個實體，以及生產(chǎn)過程中不同階段的改動，例如發(fā)酵、純化和配制。在所有情況下，F(xiàn)DA的評審員以他們集體的科學和管理經(jīng)驗，做出與相應的法律體系和當前認識相一致的最佳評價。對于產(chǎn)品批準前生產(chǎn)的改變，F(xiàn)DA認為：非臨床實驗室資料，以及為證明產(chǎn)品符合21CFR6012（a）章中所述的安全、純度及效力標準所進行的臨床試驗資料，應包括生產(chǎn)改變前原產(chǎn)品的臨床資料，這樣，生產(chǎn)廠家可論證原產(chǎn)品與現(xiàn)產(chǎn)品具有可比性。因此，生產(chǎn)廠家可以證明生產(chǎn)改變前后產(chǎn)品的可比性。如果FDA專業(yè)好文檔認為生產(chǎn)廠家有能力證明可比性，F(xiàn)DA可批準廠家實施這一改變，并不需補充進行臨床試驗。FDA注意到，生產(chǎn)方法、工藝、質(zhì)檢方法和產(chǎn)品特性的檢定方法的改進，使生產(chǎn)廠家有機會鑒別和評估生產(chǎn)工藝和設(shè)施變化所產(chǎn)生的影響。例如，近年來，分離大分子、產(chǎn)品和有關(guān)工藝的技術(shù)大大提高，生產(chǎn)廠家有能力建立靈敏度高經(jīng)過驗證的鑒別產(chǎn)品和生物活性的方法，也有能力對試驗中發(fā)現(xiàn)的重大差異做出評價，這種能力為FDA在不重復進行臨床有效性試驗的情況下評定產(chǎn)品可比性奠定了基礎(chǔ)。FDA已審查了現(xiàn)行的指導文件，以便澄清本指南與現(xiàn)行文件的潛在的分歧點。FDA并未發(fā)現(xiàn)本指南與原文件有不一致之處。然而，如生產(chǎn)廠家或其他人對先前指南的解釋在某種程度上與現(xiàn)文件不一致，那個指南已被取代。如果在某種程度上，廠家發(fā)現(xiàn)或認為原指南關(guān)于生產(chǎn)變化問題的說明不明確，DDA現(xiàn)在明確指出：本文件中闡述的和FDA當前采用的可比性指南是FDA對此類產(chǎn)品的現(xiàn)行政策。參見（1983年）干擾素檢測程序：人用研究性干擾素的生產(chǎn)和檢測的考慮要點；（1990年）關(guān)鍵性臨床試驗前細胞因子資料包（包括生產(chǎn)廠家應采用批準后相同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)用于關(guān)鍵性臨床試驗的產(chǎn)品的參考材料）；以及（1995年）FDA關(guān)于利用中試設(shè)施開發(fā)生產(chǎn)生物制品的指南（中試生產(chǎn)的某些方面應與商品化規(guī)模生產(chǎn)相一致的參考資料）。產(chǎn)品可比性試驗本指南強調(diào)了產(chǎn)品批準前后改變生產(chǎn)的可比性試驗。對于現(xiàn)行的適用的法律和法規(guī)項下的產(chǎn)品批準前的生產(chǎn)變化，生產(chǎn)廠家必須在任何許可證或試驗用新藥申請中詳細闡述該變化。FDA敦促廠家在實施可能影響可比性試驗的改變前，向FDA咨詢，以免延誤對申請的審查。生產(chǎn)的改變可能導致某一產(chǎn)品觀察不到的變化。換言之，在以前無資料證明其影響的情況下，產(chǎn)品一種或多種特性有小的改變，對產(chǎn)品的藥理可能無任何影響，也可能產(chǎn)生顯著影響；同樣，在以前無資料證明其影響的情況下，產(chǎn)品的一種或多種特性有大的改變，對產(chǎn)品的藥理可能不產(chǎn)生或產(chǎn)生顯著作用。FDA評價產(chǎn)品可比性最重要的因素是對這些生產(chǎn)改變能否成為影響臨床安全或有效性的重要因素做出預測。生產(chǎn)廠家應詳細評價生產(chǎn)的改變，對改變后生產(chǎn)的產(chǎn)品與改變前的產(chǎn)品的可專業(yè)好文檔比性進行估價。化學、物理、生物學試驗以及某種情況下所需的其他非臨床資料，應作為確定產(chǎn)品可比性的依據(jù)。如果發(fā)起人能夠證明可比性，那么就不需補充進行新產(chǎn)品的安全性或有效性臨床試驗。FDA將對可比性資料是否足以證明不需補充進行臨床試驗做出決定。對產(chǎn)品生產(chǎn)所涉及生產(chǎn)工藝的了解，是確定一個適宜的可比性評定計劃的重要內(nèi)容。在確定所需試驗類型中，F(xiàn)DA可考慮生產(chǎn)變化的范圍以及發(fā)生變化的生產(chǎn)階段?？杀刃栽囼炗媱澘砂ǎ悍治鲈囼?、生物試驗（體內(nèi)或外）、藥物動力學和或藥效學及動物毒性評估以及臨床試驗（臨床藥理學、安全性、有效性）與從分析動物到人類藥物動力學、藥效學及臨床安全性、有效性試驗相結(jié)合。然而，可比性試驗不是一個簡單的由一種特定試驗的結(jié)果決定下一級試驗的分層系統(tǒng)。事實上，有時所進行的許多實驗是互相補充的。例如，藥物動力學分析通常能反映出其他類型試驗（體外試驗）所不能反映的生物學現(xiàn)象。生產(chǎn)廠家應向FDA提供對老產(chǎn)品和合格的新產(chǎn)品進行化學、物理及生物活性并列對比分析的詳細資料。在可能的情況下，應采用經(jīng)全面鑒定的參比標準和成品容器原料。除為充分評估生產(chǎn)改變對產(chǎn)品影響所進行的檢定試驗外，還應進行簽發(fā)半成品和成品前的常規(guī)檢定。補加的檢定內(nèi)容通常包括最可能受生產(chǎn)改變影響工序的中間品檢定。生產(chǎn)廠家可進行以下試驗：A分析試驗：分析試驗包括化學和物理兩種檢測，所選擇的試驗方法應能靈敏地檢測出由于生產(chǎn)工藝改變可能引起差異的全范圍。分析試驗的敏感性和幅度是決定補加試驗的性質(zhì)和程度的重要因素。這些試驗應包括對所有生產(chǎn)批的常規(guī)檢定，還應包括為充分鑒定產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、同一性，并證明產(chǎn)品批連續(xù)穩(wěn)定性所進行的試驗，以及適宜的新試驗。B生物試驗生物試驗是發(fā)起人為評定產(chǎn)品活性效力所進行的功能性試驗，這些試驗還可用于衡量產(chǎn)品的生物學完整性（如結(jié)構(gòu)正確）并補充其他分析方法。發(fā)起人應對這些試驗進行驗證并規(guī)定產(chǎn)品活性合格的特定范圍。試驗可包括適當?shù)捏w外試驗（即：細胞生長、酶活性、抗病毒試驗、感染性試驗），或用相關(guān)動物進行體內(nèi)試驗：如產(chǎn)品在體內(nèi)的作用機理是已知的，則生物試驗（可能時）應反映該活性。應考慮到以體內(nèi)和/或體外動物模型預測對人體的生物學效應。例如疫苗，專業(yè)好文檔發(fā)起人應評估所進行的試驗（如評估免疫原性）與臨床保護的相關(guān)程度，并將資料報FDA，以便決定在生產(chǎn)改變后是否應進行臨床試驗。如果某一產(chǎn)品具有多種不完全相關(guān)的活性或其臨床作用機理未知時，生產(chǎn)廠家有必要考慮進行一項以上功能試驗。當藥物有一種以上劑型，且生產(chǎn)的變動改變了銷售的劑型時，測定各種劑型的生物活性對于估價生產(chǎn)改變造成的影響可能有意義。分析試驗和功能試驗的綜合檢測精確度和性能對評估產(chǎn)品的主要特性是至關(guān)重要的。發(fā)起人和FDA均應對兩種試驗模式的結(jié)果進行評估，以確定需補加試驗的范圍。C臨床前動物試驗在可比性評估中，除各種體外試驗外可用動物進行體內(nèi)試驗，以確定藥物動力學參數(shù)、藥效活性以及毒性終點。既使在產(chǎn)品的分析試驗或功能試驗未顯示出差異的情況下，可能仍需要用動物的藥物動力學資料進行可比性評估。這是由于分析試驗可能對影響藥物動力學的變化不敏感，并且體外功能試驗可能不反映隨時間變化的分布。由于藥物動力學差異產(chǎn)生的活體內(nèi)暴露差異可能導致治療活性的不同。因此，藥物動力學的評估通常被認為是對功能性試驗的補充。然而對于激素來說，體內(nèi)效力試驗通常需考慮動物的潛在的藥物動力學及藥效分布因素。一旦這類激素制品的生物利用率出現(xiàn)疑問時，可能需要用臨床藥學研究證明其可比性。充分的藥物動力學測定可包括平行或交叉研究方式，對Cmax，Tmax，AUC和t進行測定，在出現(xiàn)對異種蛋白免疫應答引起并發(fā)癥的情況下，交叉設(shè)計可能是不適宜的。在另一情況下，發(fā)起人應考慮與結(jié)合蛋白及內(nèi)源蛋白的水平有關(guān)的引起并發(fā)癥因素。在動物試驗不相關(guān)的情況下，有必要進行臨床藥理學試驗以證明可比性。在產(chǎn)品批準前，生產(chǎn)廠家一般不必要為證明產(chǎn)品的可比性而重復進行對原生產(chǎn)工藝產(chǎn)品做過的全部毒理學試驗。在某些情況下，若免疫原性是安全性的主要問題，僅需進行補加的動物試驗。補加的毒性試驗的必要性和范圍可取決于原產(chǎn)品的安全性情況、生產(chǎn)工藝變化及對產(chǎn)品影響的大小。如產(chǎn)品的治療范圍很窄，或存在特定的不安全因素，如因生產(chǎn)工藝的改變而出現(xiàn)分析試驗檢測不到的毒性雜質(zhì)或外源因子，可能需進行補加試驗。D臨床試驗專業(yè)好文檔臨床試驗包括人藥理學試驗、免疫原性、安全性及/或效力試驗。雖然可比性試驗可包括某些形式的臨床效力試驗，但通?？杀刃栽囼灢话ㄐЯυ囼?，F(xiàn)DA可根據(jù)這類可比性資料，決定是否有必要進行補加的臨床效力試驗。從總體上講，有必要進行人體的藥理學試驗，以評估生產(chǎn)改變可能對產(chǎn)品藥物動力學或藥效學（即：產(chǎn)品配方的改變）的影響。一旦生產(chǎn)工藝的改變引起產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和/或生物活性的差異，并/或?qū)е滤幬飫恿W模式的改變，而這些差異能潛在影響產(chǎn)品安全性、純度、或效力，在這種情況下，一般可能需要進行補加的臨床試驗，以評估產(chǎn)品的安全性和效力。除此之外，如分析試驗和其他臨床前試驗的靈敏度及廣度不足以檢測出此類差異時，則有必要進行補加的臨床試驗。E補充考慮就可比性試驗而論，如果半成品藥物的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化，生產(chǎn)廠家一般應進行深入的分析試驗，并輔之以功能試驗。此類變化包括：生產(chǎn)廠地的變遷；細胞或菌毒種的改變，包括主細胞庫的變更；發(fā)酵及分離或提純中的變化。在某些情況下。還需要補充藥理學資料或生物應答資料（如：疫苗的抗體滴度）。關(guān)于成品的變化，例如貯存容器的改變、劑型（如：由溶液改為重溶凍干粉或分裝場地的變遷，則需要提供簽發(fā)成品標準規(guī)格的對比資料及產(chǎn)品穩(wěn)定性資料。但是，如成品的配制發(fā)生改變時，需進行比較藥物動力學試驗或其他類型的試驗。由于任一生產(chǎn)工藝的改變及任一種產(chǎn)品均牽連著產(chǎn)品的安全性、同一性、純度及效力問題，因此，生產(chǎn)廠家應在制定可比性試驗計劃時，考慮到生產(chǎn)工藝改變的類別、產(chǎn)品開發(fā)的階段及臨床特征（如：患者人群，臨床終點、用藥途徑，劑量反應曲線的斜率、療程及持續(xù)時間）。中間品和成品檢定的重點應集中在受到工藝改變影響的工序。生產(chǎn)廠家應對改進的生產(chǎn)工藝進行驗證，并提供產(chǎn)品批的認證資料。適宜的工藝驗證標準應隨著工藝改變性質(zhì)的不同而異。生產(chǎn)廠家是否有能力利用經(jīng)驗證的靈敏的檢驗方法，證明產(chǎn)品的同一性、結(jié)構(gòu)、生物學活性及臨床藥理，為確定是否不重復臨床效力試驗證明產(chǎn)品的可比性奠定了基礎(chǔ)。IV產(chǎn)品可比性文件此可比性文件描述了可由許可證申請者、已獲許可證人員、研究用新藥發(fā)起人采納的試驗，描述了FDA為決定證明產(chǎn)品安全性、純度、效力有效性的必專業(yè)好文檔要的資料種類應進行的試驗。FDA應決定必要的不同類型的可比性試驗的范圍，例如：在某些情況下，F(xiàn)DA可決定無需進行臨床試驗。又如，F(xiàn)DA可根據(jù)可比性資料，決定有必要進行臨床效力試驗。為提高對申報產(chǎn)品的復查和審批效率，F(xiàn)DA鼓勵產(chǎn)品的申請者及研究用新藥的發(fā)起人在實施改變生產(chǎn)工藝前和產(chǎn)品批準前，就改變事宜向FDA咨詢。申請者可向FDA提供以下資料：生產(chǎn)改變的描述，所進行的相應的可比性試驗研究，可比性試驗資料，許可證新藥申請的證明文件，研究用新藥或許可證/新藥申請的修訂，及研究用新藥的效果。對于生物制品而言，F(xiàn)DA要求申請者應依照21CFR60112或21CFR3147（g）章節(jié)中的規(guī)定及FDA有關(guān)應報告的改變的指南提交生產(chǎn)改變資料。在21CFR601，12一章中，描述了申請者應向FDA報告的改變的內(nèi)容，以及在產(chǎn)品批準前需報告的改變，F(xiàn)DA擬建議修訂此規(guī)定。生產(chǎn)廣家應在決定提交報告時，參考現(xiàn)行的規(guī)定以及任何適宜的指南。在各種情況下，均應準備好適當?shù)牟牧?，以便使FDA的評審員和調(diào)查員對改變的類型、改變所處的生產(chǎn)階段及涉及的產(chǎn)品有所了解。這種資料包括非臨床及臨床試驗的有效證明文件，不同的產(chǎn)品及改變所處的不同生產(chǎn)階段的證明文件應不同。V，結(jié)論如果提交FDA的可比性資料可證明產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝改變后的安全性、純度及效力/有效性，F(xiàn)DA可決定該生物制品（包括規(guī)定為生物制品或藥品的治療用生物技術(shù)產(chǎn)品）生產(chǎn)廠家可以執(zhí)行生產(chǎn)工藝的改變，并且無需進行補加的臨床效力試驗。血液制品生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量保證專業(yè)好文檔（FDA，1995，7）目的本指南旨在協(xié)助血液及血液成分生產(chǎn)設(shè)施（包括血庫、輸血站及血漿單采中心在與公認的質(zhì)量保證原則及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）相符的前提下制訂質(zhì)量保證（QA）體系。范圍本指南提供的有關(guān)程序和規(guī)范的一般信息可能對血液機構(gòu)制訂及執(zhí)行質(zhì)量保證體系有幫助。由于藥品、食品管理局正在修訂21CFR1090（b）文件，本文件末在21CFR1090（b）授權(quán)下頒布，本文件盡管被稱作指南，但并不具有強制性以及不提供或授予任何權(quán)力、特權(quán)，也不受益于任何人。血液機構(gòu)可以遵照本指南，也可以使用本綱要求提供的其它程序，血液制品生產(chǎn)設(shè)施可以與管理機構(gòu)深入探討該問題，以防止在藥品食品管理局不能接受的活動上浪費資源。用于預防、治療、處置人類疾病或創(chuàng)傷的血液及血液成分屬于公共衛(wèi)生法351項下（42U.SC262）管理的生物制品。同樣，意在用于診斷、治療、緩解、處置或預防人類疾病的血液及血液成分分屬于聯(lián)邦食品、藥品及化妝品（FDC）法（21USC321（g）201（g）項下定義的藥品范疇。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法501（a）（2）（B）項下陳述，如果“制造商在加工、包裝及貯存過程中所使用的設(shè)施、方法或控制標準其操作及管理過程與保證該藥品符合FDC法要求所制訂的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相悖時”則該藥品應定為假冒藥品。因為血液及血液成分在FDC法中屬藥品?，F(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中21CFR項下的210及211部分均適用于它。此外，F(xiàn)DA在21CFR項下606部分內(nèi)還頒布了適用于血液及血液成分的CGMP規(guī)定。本指南意圖將21CFR項下600至680，210至211部分與適用的聯(lián)邦標準結(jié)合一起。210.2項下要求210至226，600至680部分的規(guī)程應當視為補充，不可互為替代。當不能遵守210至226，600至680應用規(guī)程時，則特別適用于該藥品的法規(guī)應當被采用并替代通則。有關(guān)21CFR項下互為補充的210至211，600至680部分的例證見附錄A，本指南視需要而定期修改。血液制品生產(chǎn)機構(gòu)應當認識到在1988年的臨床實驗室改良修正案下（CCLA），凡是進行實驗檢測的血液機構(gòu)包括血庫、輸血站、血漿單采中心還必須遵守42CFR項下493部分的應用規(guī)程，這些規(guī)程自1992年9月1日起正式生效，它確定了實驗人員、質(zhì)量控制、專業(yè)好文檔資格審核，病人檢測管理以及建立在實驗復雜性和病人危險因素基礎(chǔ)上的質(zhì)量保證等項標準。前言一般來講，美國是世界上最安全的血液供應國家之一，這主要由于對獻血員及血液制品質(zhì)量制訂并執(zhí)行了相應標準。自1983年起，進