染色體遺傳代謝病ppt課件.ppt

21 三體綜合征 trisomy21syndromeDownsyndrome DSmongolism1866英國醫(yī)生LangdonDown首先描述 故稱為Down綜合征 Downsydrome 1959 法國細(xì)胞遺傳學(xué)家Lejeune證實(shí)此病的病因是多了一個(gè)小的G組染色體 ZhouZhou YizhouHU DOBApril1 1978 IQ 30 Incidence Globally1per700livebirth1 3ofmoderateandseverementalhandicapsRaceallracesSexnodifference Maternalage Radiation Infection Chemicals Geneticfactors Mothercyesis Etiology Theriskincreaseswiththematernalage Etiology 21 212121 21 2121 del21 2121 normalgamete abnormalgamete Inmeiosis apairof21stchromosomedoesnotdivided90 oftheabnormalcellsareeggs 21 trisomy 21 monome Germcell 21 abnormalindividual 病理生理 2121 2121 21 212121 2121 2121 bodycell earlyfertilizationpartbodycells normalbodycell abnormalbodycell bodycell The21stchromosomesarenotdivided 病理生理 mentalretardationgrowthfailurecharacteristicfacesdermatoglyphicabnormalityothermalformations ClinicalFeature ClinicalFeature Mentalretardationmildtosevereintelligencequotient IQ 25 50Growthfailureshort 5thpercentileorlessonthegrowthchartdelayedboneageanddentitiondelayeddevelopment ClinicalFeature Typicalfacialmanifestation頭顱小而圓臉圓而扁平眼裂小而向上外傾斜 眼距寬耳小 耳位低 耳廓畸形鼻梁低平嘴小唇厚舌大外伸 伸舌樣癡呆之名由此而來 50 palmarflexioncreaseslikesimianline normal Simiancrease transitionaltypeI transitionaltypeII Sydneytype ClinicalFeature AxialtriradiusofpalmmovestothecenterAtdangleincreases Normalatd 41 DS satd 58 d a t ClinicalFeature 其他異常 40 50 congenitalheartdiseasemalformationoftheGItractmalformationofhandandfootsusceptibletoinfectionsincreasedriskofleukemia 分類 ThreecytogeneticvariantscauseDownsyndrometrisomy2192 95 chromosomaltranslocation2 5 5 mosaicism2 4 正常vs異常染色體 male 46 XY 47 XX XY 21 診斷 ClinicalmanifestationsFinaldiagnosiskaryotypingofperipheralbloodlymphocytePrenataldiagnosisamnioticfluidkaryotypingofchorioniccells 治療 Noeffectivetreatmentseducationandtrainingcorrectthemalformationpreventinfectionsdrugs Mortality Morbidity Mortality25 30 dieduringthefirstyearoflifeThemostfrequentcausesrespiratoryinfectionscongenitalheartdisease Prevention ThreelevelsofpreventionbyWHOprimary pathogenesissecondary deliverytertiary earlydiagnosisandtherapy 苯丙酮尿癥 概念 發(fā)病率 我國為1 11000 北方高于南方遺傳病 常染色體隱性遺傳性疾病病因 苯丙氨酸羥化酶缺陷危害 嚴(yán)重的智能發(fā)育障礙可治疾病 早診斷 早治療 苯丙酮尿癥的歷史 1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒 發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng) 并分離出苯丙酮酸1938年Folling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高1947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?PKU病人肝組織不能 苯丙酮尿癥的歷史 1953年德國醫(yī)師Bickel首先報(bào)道用低Phe奶方治療PKU獲得成功1963年美國Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)細(xì)菌抑制法進(jìn)行新生兒篩查1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美國Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶 為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了道路 苯丙氨酸代謝途徑 遺傳方式 常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因位于第12號染色體長臂2區(qū)2 4帶患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25 臨床分類 高苯丙氨酸血癥 Phe大于2mg dl經(jīng)典型PKU四氫生物蝶呤 BH4 缺乏 典型的PKU的臨床特點(diǎn) 毛發(fā) 皮膚顏色淺淡尿 汗等分泌物有鼠臭味智能發(fā)育落后伴有點(diǎn)頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙 臨床類型 經(jīng)典型PKU苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0 4 具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)尿FeCl3 DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽性血Phe濃度 1200umol l 20mg dl 四氫生物蝶呤 BH4 缺乏 四氫生物蝶呤 BH4 是苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸羥化酶的輔基BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU 又稱惡性PKU常染色體隱性遺傳BH4缺乏癥臨床類似PKU 易誤診預(yù)后比PKU差 需特殊治療 PKU的實(shí)驗(yàn)室診斷 尿三氯化鐵 FeCl3 試驗(yàn)2 4 二硝基苯肼 DNPH 試驗(yàn)血苯丙氨酸測定口服四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)?zāi)虻首V分析紅細(xì)胞二氫蝶呤還原酶 DHPR 測定基因診斷 頭顱影像學(xué)診斷 PKU患兒頭顱CT或MRI可無異常發(fā)現(xiàn)MRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于CTMRI的T1加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū)周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū) 腦電圖約80 病兒有腦電圖異常 表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂 灶性棘波等 智力測定 評估智能發(fā)育程度 治療 治療原則低苯丙氨酸飲食開始治療的年齡越小 預(yù)后越好 發(fā)病后治療者可能減輕癲癇和行為異常對已存在的腦組織損害無明顯改善Phe是一種必需氨基酸 應(yīng)保持血Phe濃度在120至360 mol L 治療方法 一經(jīng)診斷 停止哺乳給予低苯丙氨酸奶方治療 控制血苯丙氨酸濃度待血濃度降至理想濃度時(shí) 逐漸少量添加天然飲食 首選母乳進(jìn)食后2小時(shí)采血每次添加天然飲食或更換食譜后3天 復(fù)查血苯丙氨酸 BH4D治療方案 降低血Phe濃度 BH4片1 5mg Kg d改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀L DOPA5 15mg Kg dCarbidopa1 4mg Kg d5 HTP5 10mg Kg d監(jiān)測血Phe濃度 體格 智能發(fā)育及癥狀 防病于未然古人云 圣人不治已病治未病西方諺語 在懸崖邊設(shè)一道柵欄勝過在懸崖下建一所醫(yī)院 對一些危害嚴(yán)重的先天性 遺傳性代謝病 在新生兒早期臨床癥狀未表現(xiàn)之前 進(jìn)行篩查 并及時(shí)治療 以避免產(chǎn)生小兒智能不可逆損害和疾病性傷殘的系統(tǒng)服務(wù) 新生兒篩查 免疫缺陷病的定義 免疫缺陷病immunodeficiencydiseases ID是指由于免疫器官 免疫活性細(xì)胞 免疫活性分子在發(fā)生 分化或在其相互作用中發(fā)生缺陷而引起免疫功能低下性的一組臨床綜合征 小兒非特異性免疫特點(diǎn) 小兒處于生長發(fā)育階段 非特異性免疫功能發(fā)育尚未成熟 新生兒皮膚薄嫩 屏障作用差 新生兒及嬰兒腸壁通透性高 胃酸少 殺菌力弱 嬰幼兒淋巴結(jié)功能尚未發(fā)育成熟 血清補(bǔ)體含量較低 小兒特異性免疫 細(xì)胞免疫特點(diǎn) 胎兒的細(xì)胞免疫功能尚未成熟 T細(xì)胞絕對數(shù)量少 CD4 CD8比值高 因而對宮內(nèi)病毒感染 如CMV不能產(chǎn)生足夠的免疫力 可造成胎兒長期帶病毒現(xiàn)象 新生兒的細(xì)胞免疫功能已發(fā)育 其皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)在初生后不久即已形成 接種卡介苗數(shù)周后 結(jié)核菌素試驗(yàn)即呈陽性反應(yīng) 但嬰幼兒期細(xì)胞因子表達(dá)量低于成人 IgG 是唯一通過胎盤的Ig 是嬰兒出生后數(shù)月內(nèi)抵御病毒 細(xì)菌 外毒素的主要抗體 來自母體的IgG生后因代謝分解而逐漸下降消失 3個(gè)月后自身IgG產(chǎn)生逐漸增加 6 7歲達(dá)成人水平 IgA 臍血IgA很少超過0 05g L 如含量增高提示宮內(nèi)感染可能性 分泌型IgA是粘膜局部抗感染的重要因素 它的合成與粘膜部位受到抗原刺激有關(guān) 分泌型IgA不易被蛋白酶所破壞 嬰兒可從母乳中攝取后 在腸道發(fā)揮作用 IgM 難以通過胎盤屏障 臍血中含量增高提示宮內(nèi)感染 IgE 難以通過胎盤屏障 在新生兒血中含量極微 增高提示宮內(nèi)感染與 型變態(tài)反應(yīng)有關(guān) IgD 難以通過胎盤屏障 在新生兒血中含量極微 生物學(xué)功能不清 小兒特異性免疫 體液免疫特點(diǎn) 免疫缺陷病的定義 原發(fā)性免疫缺陷病因遺傳因素如基因突變 基因缺失所致免疫功能低下繼發(fā)性免疫缺陷病因后天因素如理化 感染 營養(yǎng) 疾病 年齡等因素所致的免疫功能低下 單基因缺失 功能受損嚴(yán)重 不可逆 終身性 需免疫重建方可恢復(fù)正常 發(fā)病早 程度重 并發(fā)腫瘤和自身免疫性疾病機(jī)會多 免疫系統(tǒng)多環(huán)節(jié)受損 功能部分低下 一過性 祛除不利因素可恢復(fù)正常 發(fā)病見于任何年齡 程度輕 并發(fā)腫瘤和自身免疫性疾病機(jī)會少 原發(fā)性vs繼發(fā)性免疫缺陷病的區(qū)別 免疫缺陷病的診斷思路 是否有免疫缺陷 原發(fā)性或繼發(fā)性 持續(xù)性或暫時(shí)性 免疫系統(tǒng)缺陷的部位與程度 病史采集 感染史 起病時(shí)間 免疫接種史 疫苗病 其他異常癥狀 共濟(jì)失調(diào) 抽搐 其他病史 包括腫瘤 自身免疫病 扁桃體和脾切除術(shù)放療 免疫抑制劑治療 傳染病史 麻疹和水痘出生及母孕史 家族史 自身免疫病 免疫缺陷 腫瘤 反復(fù)性感染次數(shù)多嚴(yán)重性不常見的嚴(yán)重感染如敗血癥 腦膜炎難治性感染遷延不愈 治療效果不佳 抑菌劑效果差多重性可同時(shí)感染細(xì)菌 真菌 寄生蟲 病毒 分支桿菌機(jī)會性常發(fā)生低致病力的細(xì)菌感染關(guān)聯(lián)性體液免疫缺陷 G 菌感染細(xì)胞免疫缺陷 G 菌 真菌 原蟲 病毒 分支桿菌感染補(bǔ)體缺陷 奈瑟氏菌感染中性粒細(xì)胞缺陷 金黃色葡萄球菌感染 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表現(xiàn) 體重低 身材矮小 發(fā)育遲緩胃腸功能紊亂如腹瀉 吸收不良和嘔吐 約20 體液免疫缺陷有慢性腹瀉 細(xì)胞免疫缺陷者伴腹瀉更多 可致肛周表皮脫落 皮膚異常 膿皮病 濕疹 瘀點(diǎn) 脫發(fā) 斑疹其它表現(xiàn) 肝脾腫大 小關(guān)節(jié)腫脹 關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限 特殊表現(xiàn) 壞疽性種痘反應(yīng) 手足搐搦 短肢體侏儒 共濟(jì)失調(diào) 毛細(xì)血管擴(kuò)張 肉芽腫 血液異常 血小板減少 等 實(shí)驗(yàn)診斷步驟 過篩試驗(yàn)簡便 易行 價(jià)廉進(jìn)一步檢查對過篩試驗(yàn)無異常 但臨床表現(xiàn)仍提示免疫功能低下者 進(jìn)一步實(shí)施相關(guān)檢查 特殊或研究性實(shí)驗(yàn)包括 病理學(xué)檢查 分子遺傳學(xué)檢測 Wiskott Aldrich綜合癥 病歷 男 出生1H 因生后即發(fā)現(xiàn)全身皮疹并脫皮入院 一般情況好 心肺 肝肋下2CM 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)WBC15 3X109 L HB162G L PT56X109 L 肝腎功能 電解質(zhì) 血培養(yǎng)正常 TORCH HIV 梅毒抗體 5天后 復(fù)查血常規(guī) WBC12 3X109 L HB142G L PT53X109 L10天后 復(fù)查血常規(guī) WBC13 3X109 L HB125G L PT68X109 L Wiskott Aldrich綜合癥 Wiskott Aldrich綜合癥 X性聯(lián)濕疹血小板減少反復(fù)感染Ig IgM 減少 皮膚遲發(fā)反應(yīng)缺少 Wiskott Aldrich綜合征 伴性遺傳 女性遺傳 男性發(fā)病以血小板減少 濕疹 反復(fù)感染 體液免疫缺陷為主要表現(xiàn)出生即可有瘀點(diǎn) 瘀斑 數(shù)月可見濕疹 出生即見濕疹樣皮疹罕見 嬰兒早期發(fā)病 新生兒最初表現(xiàn)為黑便 以后出現(xiàn)紫癜 鼻衄 尿血等 常合并中耳炎 肺炎 腦膜炎等 血小板減少原因?yàn)檠“逵羞z傳缺陷 其形態(tài)較正常小 容易破壞 故血小板壽命短 IGA及IGE常增高 IGM降低輸血小板 靜脈免疫球蛋白 骨髓移植 抗生素出生后即出現(xiàn)皮疹 并伴有脫皮 多次血常規(guī)示血小板減少 經(jīng)抗感染等治療15天痊愈出院 后分別于1月 2月時(shí)因便血二次入院 診斷為感染性腹瀉 經(jīng)抗感染治療后愈 此病預(yù)后不良 很少存活超過10歲 死因主要為出血和感染 此外還有12 的患兒發(fā)生致死性腫瘤 女嬰 第一胎第一產(chǎn) 胎齡40 3周 母子宮肌瘤 羊水過少剖宮產(chǎn) 羊水1度 阿氏評分10 10 10分 wt2 65kg 母孕30周左右B超檢查即提示胎兒手足腫脹 體查手足腫脹明顯 手感如捏棉花糖一樣 余體查無特