激素及其作用機(jī)制.ppt

第六章激素及其作用機(jī)制 第一節(jié)概述第二節(jié)主要激素第三節(jié)激素作用機(jī)制 第一節(jié) 概述 一 概念激素是生物體內(nèi)特定細(xì)胞產(chǎn)生的的對(duì)某些靶細(xì)胞具有特殊刺激作用的微量化學(xué)信息分子 在機(jī)體的代謝過(guò)程或生理過(guò)程起調(diào)控作用 1 可調(diào)控性 激素的分泌和自我合成都受集體內(nèi)環(huán)境和外部環(huán)境的影響 2 作用特異性 激素作用于特定的組織 并使其產(chǎn)生特有的生理效應(yīng) 3 作用通過(guò)中間介質(zhì) 激素通過(guò)一系列生化反應(yīng)及相關(guān)分子的介導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)生理效應(yīng) 4 作用的高效率性 因?yàn)榧に氐奶禺愋院透哂H和力 以及級(jí)聯(lián)放大的作用機(jī)制 所以微量的激素就能使靶組織產(chǎn)生很大的生理效應(yīng) 5 脫敏現(xiàn)象 激素長(zhǎng)時(shí)間作用時(shí) 靶細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種降低其應(yīng)答強(qiáng)度的傾向 在醫(yī)療上 激素也是一類重要藥物 二 激素具有以下幾個(gè)特點(diǎn) 三 激素的分類 在生物激素中 動(dòng)物激素最為重要 植物激素主要為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑 根據(jù)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和調(diào)控功能 一般可以分為三類 1 含氮激素 包括蛋白質(zhì)激素 多肽激素 氨基酸衍生物激素等 2 類固醇激素 性腺和腎上腺皮質(zhì)分泌的激素大多數(shù)是類固醇激素 3 脂肪酸衍生物激素 主要由生殖系統(tǒng)及其它組織分泌產(chǎn)生 四 主要激素 一 含氮激素1 氨基酸衍生物激素主要有甲狀腺激素和腎上腺激素兩大類 2 腎上腺素主要有腎上腺素和去甲腎上腺素兩大類 二 多肽及蛋白質(zhì)激素 由腦垂體 下丘腦 胰腺 甲狀旁腺 胃腸粘膜以及胸腺等分泌的激素屬于多肽或蛋白質(zhì)激素 這些激素具有各種各樣的功能 其中腦垂體調(diào)節(jié)著全身各種內(nèi)分泌腺 是各種內(nèi)分泌腺的推動(dòng)者 三 類固醇激素 類固醇激素是一類脂溶性激素 它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上都是環(huán)戊烷多氫菲衍生物 脊椎動(dòng)物的類固醇激素可分為腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩類 第二節(jié)激素作用機(jī)制 一 受體二 細(xì)胞膜受體作用機(jī)制三 細(xì)胞內(nèi)受體作用機(jī)制 一 受體 1 概念受體 receptor 是一類能夠識(shí)別有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì) 并特異性地與之結(jié)合 從而引起細(xì)胞一系列生物化學(xué)反應(yīng) 最終導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子 配體 effector 是與受體特異性識(shí)別并結(jié)合的生物活性化學(xué)物質(zhì) 效應(yīng)器是配體與受體結(jié)合后引發(fā)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的特定結(jié)構(gòu) 2 受體類型 按受體存在的部位不同可分為 質(zhì)膜受體與胞內(nèi)受體 質(zhì)膜受體 按機(jī)制不同 分別有通道性受體 催化性受體 G蛋白偶聯(lián)受體等 胞內(nèi)受體 固醇類激素與少數(shù)含氮激素 如甲狀腺素 的受體位于胞內(nèi) 根據(jù)受體存在位置的不同 分為胞質(zhì)受體與核內(nèi)受體 一 質(zhì)膜受體 1 通道性受體通道性受體 channnel linkedreceptor 是受神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的離子通道 當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與之結(jié)合后 通道就打開或關(guān)閉 通過(guò)改變質(zhì)膜的通透性 控制離子的進(jìn)出 反應(yīng)快 主要在神經(jīng)沖動(dòng)的快速傳遞中起作用 可分為兩類 一類為配體門控離子通道 有煙堿型乙酰膽堿受體 氨基丁酸受體 甘氨酸受體 谷氨酸受體等 另一類為電壓門控離子通道 隨著電流的改變而改變 導(dǎo)致離子跨膜流動(dòng) 產(chǎn)生生理效應(yīng) 2 G蛋白偶聯(lián)受體 G蛋白偶聯(lián)受體 Gprotein linkedreceptor 是研究的最為廣泛深入的一類膜受體 它在調(diào)節(jié)代謝 傳遞激素信息上具有特殊地位 作用模式 跨膜受體與激素結(jié)合 導(dǎo)致受體變構(gòu) 變構(gòu)受體在胞漿側(cè)與G蛋白集合 改變質(zhì)膜上酶的活性 改變活性的酶可催化第二信使的產(chǎn)生或減少 第二信使作用與特定蛋白 通過(guò)特定蛋白引發(fā)特定的生物學(xué)效應(yīng) 這是一系列連續(xù)的過(guò)程 G蛋白 G蛋白稱為鳥苷酸結(jié)合蛋白 是一個(gè)界面蛋白 處于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè) 包括 三個(gè)亞基 它在整個(gè)信息傳遞過(guò)程中作為中間接受體 傳遞受體與效應(yīng)器之間的信息 非活性狀態(tài)的G蛋白是異源三聚體復(fù)合物 GDP結(jié)合在 亞基上 為G GDP型 當(dāng)G蛋白被活化時(shí) GDP在三聚體上被GTP替代 導(dǎo)致三聚體分離 為G GTP型 二個(gè)亞基脫落 其中 亞基攜帶GTP離開 即G GTP活化環(huán)化酶 但G GTP型蛋白只有瞬間活性 GTP在適當(dāng)?shù)臈l件下水解 三聚體重新聚合并攜帶GDP 以無(wú)活狀態(tài)存在 隨著激素量的變化 這種GTP GDP交換的反應(yīng)速度隨之變化 3 催化性受體 催化性受體 catalyticreceptor 本身是一種具有跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白 其胞外域與配體結(jié)合而被激活 胞漿面的部分在激活后都具有酪氨酸激酶的活性 通過(guò)激酶反應(yīng)將胞外信號(hào)傳至胞內(nèi) 酪氨酸激酶受體 只能將ATP上的 為磷酸根轉(zhuǎn)移到靶蛋白的酪氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化 從而改變靶蛋白的構(gòu)象與功能 這種受體自身的磷酸化能在激素解離之后也仍具有活性 具有酪氨酸激酶活性的催化性受體有胰島素受體 生長(zhǎng)因子受體及一些癌基因的表達(dá)產(chǎn)物 絲氨酸 蘇氨酸激酶受體 只能將ATP上的 為磷酸根轉(zhuǎn)移到靶蛋白或靶酶分子的Ser Thr殘基上 受體鳥苷酸系統(tǒng)中依賴于cGMP的蛋白激酶屬于這類激酶受體 此系統(tǒng)以cGMP為第二信使 但是不需要G蛋白 受體與效應(yīng)器合為一體 當(dāng)配體與受體結(jié)合后 位于胞漿側(cè)的鳥苷酸環(huán)化酶 GC 被激活 催化生成cGMP cGMP作為第二信使激活依賴于它的PKG 從而導(dǎo)致一系列的特殊的生物學(xué)效應(yīng) 二 胞內(nèi)受體 具有三個(gè)功能域 N端的可變域 具有一個(gè)非激素依賴的組成性轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu) 可決定啟動(dòng)子專一性和細(xì)胞專一性 DNA結(jié)合域 內(nèi)含核定位序列或激素應(yīng)答組分 富含Cys 還有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu) 此區(qū)域有較高的同源性 約60 95 激素結(jié)合區(qū) 位于C端 能夠結(jié)合激素并活化受體 配體與受體結(jié)合后引起其構(gòu)象變化 增加與DNA的親和力 最終起調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作用 引起長(zhǎng)期的細(xì)胞效應(yīng) 二 細(xì)胞膜受體作用機(jī)制 水溶性激素不能自由通過(guò)細(xì)胞膜 當(dāng)它們與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合后 激活定位在細(xì)胞膜上的酶 一方面被激活的酶可直接引發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生特定的生理效應(yīng) 另一方面 通過(guò)誘導(dǎo)小分子物質(zhì)的合成 即第二信使 代替激素引發(fā)特定的生理效應(yīng) 目前 已發(fā)現(xiàn)的第二信使有 cAMP cGMP IP3 Ca2 DAG 神經(jīng)酰胺 花生四烯酸 NO等 一 第二信使作用途徑 目前大多數(shù)的蛋白質(zhì) 多肽類激素都是通過(guò)第二信使級(jí)聯(lián)放大作用產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的 根據(jù)第二信使的不同 主要以腺苷酸環(huán)化酶途徑和磷脂酰肌醇途徑兩種為主 第二信使聯(lián)合體的信息傳遞模式 第一信使 受體 換能器 放大器 磷酸化的前體 第二信使 內(nèi)部效應(yīng)器 細(xì)胞反應(yīng) 1 腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng) 此類模式受體調(diào)節(jié)系統(tǒng)由三部分組成 受體 G蛋白 腺苷酸環(huán)化酶當(dāng)激素在膜外與受體結(jié)合 通過(guò)G蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用 改變腺苷酸環(huán)化酶的活性 從而調(diào)節(jié)cAMP的生成 G蛋白根據(jù)其活性的不同分為Gs和Gi 前者為激動(dòng)性G蛋白 能激活腺苷酸環(huán)化酶 后者為抑制性G蛋白 抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性 與之相連的受體也有不同的類別 Gs與Gi的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系如下圖 Ca 活性腺苷酸活化酶Ci 無(wú)活性腺苷酸活化酶 G蛋白的調(diào)解作用 cAMP激活蛋白激酶過(guò)程示意圖 當(dāng)腺苷酸環(huán)化酶被激活后 催化ATP形成cAMP 凡有cAMP的細(xì)胞 都有一類能催化蛋白質(zhì)產(chǎn)生磷酸化反應(yīng)的酶 稱為蛋白激酶 是腺苷酸環(huán)化酶途徑中的關(guān)鍵酶 是一個(gè)別構(gòu)酶 含有催化亞基和調(diào)節(jié)亞基兩種 如上圖所示 cAMP形成后立即激活蛋白激酶 蛋白激酶又激活磷酸化酶 使糖原分解 或者通過(guò)磷酸化糖原合成酶 抑制糖原合成 cAMP通過(guò)這一系列的相關(guān)反應(yīng) 起著信息的傳遞和放大的作用 這種激素的作用方式稱為第二信使學(xué)說(shuō) secondmessengertheory 許多激素通過(guò)此途徑起作用 但是不同的激素只能與其專一的受體結(jié)合 故能引起不同的生理效應(yīng) 腎上腺素對(duì)肌糖原分解的調(diào)節(jié) 腎上腺素對(duì)肌糖原合成的調(diào)節(jié) 2 磷脂酰肌醇途徑 此途徑中第二信使 肌醇三磷酸 IP3 和甘油二酯 DAG 通過(guò)G蛋白來(lái)激活效應(yīng)器 磷脂酶C 磷脂肌醇酶 的催化活性 使磷脂酰肌醇二磷酸 PIP2 酶解產(chǎn)生IP3與DAG IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受體 打開Ca2 通道 改變鈣調(diào)蛋白 CaM 及其他鈣傳感器的構(gòu)象 改變靶蛋白的生物活性 從而完成激素的磷酸肌醇級(jí)聯(lián)放大作用 DAG活化蛋白激酶C 促使靶蛋白的Ser Thr殘基磷酸化 最終改變一系列酶的活性 磷脂酸肌醇 Ca2 作用示意圖 三 細(xì)胞內(nèi)受體作用機(jī)制 固醇類激素均為脂溶性 能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 與胞內(nèi)結(jié)合著DNA的蛋白質(zhì)受體結(jié)合 使受體轉(zhuǎn)變成一種轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)子 從而使特定的基因得到擴(kuò)增表達(dá) 此類激素的原發(fā)