臨床藥理特殊人群用藥.ppt

特殊人群的藥物治療 了解 妊娠期和哺乳期婦女 小兒及老年人生理特點對藥動學的影響和用藥特殊性理解 小兒用藥劑量常用計算法及妊娠期和哺乳期婦女 小兒 老年人禁用的治療藥物掌握 妊娠期和哺乳期婦女 小兒及老年人合理用藥原則 2 教學目標與要求 什么是特殊人群 妊娠和哺乳期婦女新生兒 嬰幼兒 兒童老年人 常規(guī)的給藥方案使某些治療指數(shù)窄及個體差異大的藥物難以進入治療窗 therapeuticwindow 治療失敗毒性反應特殊藥物效應和不良反應 4 特殊人群的生理 生化功能與一般人群相比存在明顯差異藥動學 PK 藥效學 PD 特殊人群的特殊性 妊娠婦女用藥不當有可能對胚胎和胎兒造成影響 引起流產 早產或先天性畸形 哺乳期婦女用藥 藥物通過乳汁轉運至新生兒 影響乳兒的生長發(fā)育 5 反應停事件 耳聾原因 新生兒及兒童器官和生理功能正處在發(fā)育和完善階段 對藥物的反應不僅可能產生量的差異 還可能產生質的不同 老年人各種生理功能逐步衰退 常患有多種疾病 需用多種藥物治療 對藥物的反應復雜多樣 6 特殊人群的特殊性 新藥臨床試驗對象的限制 藥物缺乏對這些特殊群體系統(tǒng)的 大規(guī)模隨機對照研究 尚無結論確實的藥物治療方案 來自這些群體的臨床用藥個案報道 是藥物治療信息的重要來源循證醫(yī)學在指導特殊人群臨床用藥中已經并將繼續(xù)發(fā)揮著關鍵作用 7 第一節(jié)妊娠和哺乳期婦女用藥 8 案例分析 案例分析 案例分析 影響妊娠和哺乳期婦女用藥的因素 藥物在母體內的藥動學特點及其藥效發(fā)揮藥物經胎盤對胎兒或通過乳汁對新生兒的影響藥物在胎兒或新生兒體內的藥動學特點及其藥效發(fā)揮 14 一 妊娠期 Gestationperiod 藥動學特點 15 一 妊娠期的母體生理學改變 心血管系統(tǒng)心輸出量 30 50 心率 20 搏出量 10 血流量子宮 950 到500ml腎 60 80 肝 75 皮膚 手 600 700 16 一 妊娠期的母體生理學改變 血液系統(tǒng)血漿容量 50 紅細胞 18 30 血漿白蛋白濃度 30 血漿脂質 66 呼吸系統(tǒng)潮氣量 40 17 一 妊娠期的母體生理學改變 胃腸道系統(tǒng)胃張力 運動 腸運動 腎功能腎小球濾過率 50 機體水 脂肪 18 二 藥物在妊娠母體內藥動學 妊娠期 母體的生理學變化對母體藥動學影響明顯對治療范圍狹窄的藥物 應進行TDM 19 1 藥物吸收 1 孕激素胃排空和腸蠕動 胃酸分泌在妊娠早期可減少40 晚期分泌增多 口服藥物吸收減慢 減緩 2 肺潮氣量和每分鐘通氣量增加 心輸出量增加肺血流量呼吸道吸入給藥經肺泡攝取藥量 20 2 藥物分布 正常妊娠期白蛋白生成速度加快 血漿容積增加約50 血漿白蛋白濃度相對較低 表現(xiàn)生理性血漿蛋白低下妊娠期許多蛋白結合部位被內泌素等物質所占據(jù) 促使藥物蛋白結合率下降 游離藥物增多藥效和不良反應增強影響胎兒 21 3 藥物消除 妊娠期孕激素濃度增高 引起肝臟微粒體藥物代謝酶活性增加 對藥物的代謝能力增強 經肝臟代謝的藥物 苯妥英鈉 苯巴比妥 撲米酮 乙琥胺 卡馬西平等 妊娠高血壓患者腎功能受影響 藥物排泄減少 應適量減少藥物用量 22 三 藥物在胎兒體內藥動學 胎兒各器官功能處于發(fā)育階段 藥動學與成人不同 23 胎兒的靜脈血經臍動脈及其分支流入絨毛毛細血管 與絨毛間隙內的母體血進行物質交換后 成為動脈血 又經臍靜脈回流到胎兒 24 1 藥物吸收 胎盤主要由葉狀絨毛膜構成 絨毛上皮將母血與胎兒血分開 稱 胎盤屏障 placentalbarrier 藥物由胎盤經臍靜脈血轉運 未進入胎兒全身循環(huán)前 大部分藥物須經過肝臟 存在首過效應 自胎盤轉運的藥物可經羊膜進入羊水 由胎兒吞飲羊水經胃腸道吸收 經胎兒尿排入羊水的藥物 可隨胎兒吞飲羊水又重吸收 形成羊水腸道循環(huán) 25 母體和胎兒的血循環(huán) 2 藥物分布 1 胎兒肝 腦相對較大 血流量多 藥物進入臍靜脈后約60 80 的血流進入肝臟 故肝內藥物分布較多 臍靜脈血 門脈或靜脈導管 下腔靜脈 右心房 減少藥物在肝內代謝 胎兒血腦屏障 bloodbrainbarrier 發(fā)育不全 藥物易進入中樞神經系統(tǒng) 26 2 藥物分布 2 胎兒血漿蛋白含量較母體為低 進入組織中的游離藥物濃度較高 與胎兒血漿蛋白結合的藥物不能向母體轉運 延長藥物在胎兒體內停留時間 胎兒體內脂肪組織較少 影響脂溶性藥物的分布 27 3 藥物消除 1 胎兒的藥物代謝主要在肝臟 其它組織如胎盤 腎上腺 腎和肺也含代謝藥物的酶 胎兒肝藥酶功能不完善 僅為成人肝臟活性的30 60 尤其是缺乏催化藥物結合反應的酶 特別是葡萄糖醛酸轉移酶 對一些藥物解毒差 28 3 藥物消除 2 胎兒的腎小球濾過率低 腎排泄藥物功能極差 母體消除 藥物經代謝脂溶性降低后 返回母體血中的速度降低 藥物易在胎兒體內蓄積 胎兒體內藥酶受母體應用的藥物或食品添加劑的誘導作用 29 二 妊娠期臨床用藥 藥物可通過胎盤 直接進入胎兒體內產生不良影響 直接毒性作用通過影響胎盤功能 間接影響胎兒作用于母體 間接影響胎兒 30 二 妊娠期臨床用藥 藥物對胎兒的毒性作用 組織器官形態(tài)和結構生理功能 生化反應行為和生長發(fā)育 31 導致胎兒畸形的類別與接觸藥物時胎兒器官的發(fā)育階段有關 神經系統(tǒng)在受精后1 25天 心臟在30 40天 四肢在24 46天最敏感 早孕期間的15 46天受精卵正處于分化與組成 許多器官發(fā)育 有害藥物可導致多種器官畸形 32 二 妊娠期臨床用藥 妊娠3個月 胎兒除生殖器及中樞神經系統(tǒng)尚需要進一步發(fā)育外 多數(shù)器官均已形成 但胎兒的牙齒 神經系統(tǒng)和女性生殖系統(tǒng)還在繼續(xù)發(fā)育 藥物毒性可使胎兒發(fā)育遲緩或造成某些功能缺陷 33 二 妊娠期臨床用藥 藥物的危險期 胎兒的內臟系統(tǒng)基本形成 許多器官功能尚未成熟 無代謝和排泄廢物的能力 解毒功能亦很差 34 妊娠4 9個月屬妊娠中晚期 藥物致畸 妊娠期用藥防婦女可能在妊娠前已接觸過有致畸危險藥物 考慮父體用藥造成后代致畸 35 男性用藥對胎兒的影響 抗癲癇治療的男患者 女方正常 所生后代有缺陷 苯妥英等抗癲癇藥物通過精子或精液影響胚胎的正常發(fā)育 36 一 妊娠期用藥的臨床評價 近百種臨床所用的藥物有致畸作用 孕期開始3個月內 除部分具有致畸作用的藥物和化學物質 病毒及孕婦的病理情況 這些也可作為 環(huán)境 性致畸物 37 孕婦選藥應慎重 尤其是妊娠頭三個月內 糖尿病 癲癇的驚厥發(fā)作 子宮內感染等有致畸可能 具有致畸作用的藥物和化學物質 乙醇生長延緩 智力低下 心 腎 眼等多器官病變四環(huán)素損害胎兒骨骼 牙齒 多種先天缺陷烷化劑 環(huán)磷酰胺 白消安等 多發(fā)畸形 生長遲緩抗代謝藥 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶等 多發(fā)畸形 生長遲緩一氧化碳腦萎縮 智力低下 死胎 38 香豆素類抗凝血藥中樞神經 面部及骨骼畸形已烯雌酚女嬰生殖道異常 陰道癌青霉胺皮膚彈性組織變性苯妥英顏面畸形 發(fā)育遲緩 智力低下 39 具有致畸作用的藥物和化學物質 卡馬西平中樞神經缺陷增加三甲雙酮多發(fā)畸形丙戊酸發(fā)育遲緩 多發(fā)畸形維A酸 內服 早期流產 多發(fā)畸形沙利度胺肢體畸形 心 腎等器官缺陷 40 具有致畸作用的藥物和化學物質 甲基汞 硫酸汞頭 眼畸形 腦癱 智力低下等鉛發(fā)育遲緩鋰心血管畸形率增加多氯化聯(lián)苯出生后多器官缺陷 41 具有致畸作用的藥物和化學物質 美國食品藥品管理局 FDA 自1975年開始 根據(jù)藥物對懷孕 生育的影響 就藥物對妊娠婦女的治療獲益和胎兒的潛在危險進行評估 分別用A B C D X五個字母表示其分類 42 FDA妊娠用藥分類 A級 在對照組的藥物研究中 妊娠首3個月婦女未見藥物對胎兒產生的危害跡象 且也沒在其后6個月具有危害的證據(jù) 該類藥物對胎兒的影響甚微 甲狀腺素 維生素 葉酸 43 B級 動物繁殖研究中 未見藥物對胎兒的不良影響 或在動物繁殖研究中發(fā)現(xiàn)藥物有副作用 但這些副作用并未在設對照的 妊娠首3個月的婦女中得到證實 也沒在其后6個月有危害性證據(jù) 氫化可的松 潑尼松 乙胺丁醇等 44 FDA妊娠用藥分類 C級 動物研究證明藥物對胎兒有危害性 致畸或胚胎死亡等 或尚無設對照的妊娠婦女研究 本類藥物只在權衡對孕婦的益處大于對胎兒的危害之后 方可使用慶大霉素 氯霉素 氟哌酸 甲硝唑 地塞米松 利福平 異煙肼 肼苯達嗪 甲基多巴 硝苯地平 酚妥拉明 氯丙嗪 普萘洛爾 甘露醇 速尿 45 45 FDA妊娠用藥分類 D級 有明確證據(jù)顯示 藥物對人類胎兒有危害性 但盡管如此 孕婦用藥后絕對有益 例如用該類藥物來挽救孕婦的生命 或用其他較安全的藥物無效的嚴重疾病 卡那霉素 鏈霉素 四環(huán)素 土霉素 金霉素 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 硝普鈉 卡托普利 博來霉素 白消安 順鉑 環(huán)磷酰胺 阿糖胞苷 阿霉素 甲氨蝶呤 安定 46 FDA妊娠用藥分類 X級 對動物和人類的藥物研究或人類用藥的經驗表明 藥物對胎兒有危害 而且孕婦應用這類藥物無益 因此禁用于妊娠或可能懷孕的患者己烯雌酚 米非司酮 氯米芬 47 FDA妊娠用藥分類 這個分類不是一成不變的 藥物作用有劑量的差異 僅以常用劑量進行標示 胎兒發(fā)育的不同時期 對藥物的敏感度也有差異 48 許多藥物因為沒進行相關的動物實驗而歸入C類 分類方法也被誤解為簡單意義上的藥物危險度分級 如X類藥物只是反映了治療獲益 風險比不可取 并不一定說明都比C D類藥物的毒性大 FDA妊娠用藥分類 美國FDA從1997年開始著手研究制訂一個新的藥物妊娠分類方案 旨在以更詳細 準確的描述分類替代目前的字母分類方案 該方案涵蓋了藥物對生育 妊娠 哺乳影響的信息 49 二 孕婦常用治療藥物應用注意 1 作用于神經系統(tǒng)藥物 1 阿片類鎮(zhèn)痛藥 嗎啡為代表的阿片類鎮(zhèn)痛藥都能通過胎盤 多屬C類 當孕婦長期應用嗎啡成癮者其新生兒亦可出現(xiàn)戒斷癥狀 50 阿片類鎮(zhèn)痛藥 哌替啶于分娩鎮(zhèn)痛 應用不當可致新生兒呼吸抑制哌替啶對新生兒的影響與產婦用藥量及用藥至胎兒分娩出的時間間隔有關 產婦肌注或靜注哌替啶后1h內分娩者 對新生兒并無明顯抑制 若用藥后2 3h內分娩者 其新生兒最容易出現(xiàn)呼吸抑制 51 2 解熱鎮(zhèn)痛藥 以阿司匹林為代表的非甾體抗炎藥多屬C類 妊娠后期為D類 阿司匹林常用于妊娠期間的疼痛 炎癥 低劑量阿司匹林可防止妊娠引起高血壓 子癇和子癇先兆 52 2 解熱鎮(zhèn)痛藥 若給足夠高的阿司匹林劑量時 通過胎盤可能抑制胎兒環(huán)加氧酶 干擾胎兒其它前列腺素合成 引起分娩時出血和中樞神經系統(tǒng)出血 53 前列腺素在引產 保持胚胎動脈導管的開放和腎臟 腸系膜 子宮胎盤動脈的舒張中起重要作用 任何前列腺素合成抑制劑都可引起子宮動脈導管收縮和延長產程 其他 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊 乙酰水楊酸腸溶片 布洛芬緩釋膠囊等孕婦及哺乳期婦女禁用 萘丁美酮片不推薦孕婦及哺乳期婦女使用 塞來昔布膠囊只有潛在益處大于對胎兒的危害性 妊娠婦女才可以考慮用 54 3 麻醉藥 尚無證據(jù)表明妊娠早期使用一次麻醉藥可引起胎體畸形分娩期間應用全麻藥對新生兒可能產生呼吸抑制 在分娩前應盡可能短時間的接觸麻醉藥 55 4 抗癲癇藥 妊娠期間癲癇發(fā)作對母親和后代都危險 癲癇發(fā)作可致死產 小頭畸形 智力遲鈍等 妊娠期間癲癇發(fā)作需適當治療 幾乎所有抗癲癇藥 包括卡馬西平 苯巴比妥 苯妥英 撲米酮和丙戊酸都可致先天性畸形 卡馬西平屬C類 其余均屬D類 56 4 抗癲癇藥 癲癇大發(fā)作 卡馬西平和苯二氮卓類是首選藥 卡馬西平增加神經管缺陷的危險性約1 神經管缺陷可在妊娠第18周期間通過測定子宮內甲胎蛋白及胎兒超聲發(fā)現(xiàn) 57 妊娠期間苯妥英鈉治療可出現(xiàn)系列畸形 其異常包括顱與面部畸形 遠側的骨和指甲發(fā)育不全 生長不足 智力遲鈍和心臟缺陷 對于癲癇小發(fā)作 以乙琥胺為代表的丁二酰亞胺類是妊娠最初三個月的首選 58 4 抗癲癇藥 5 苯二氮卓類 以地西泮為代表的苯二氮卓類屬D類 在妊娠期間應用苯二氮卓類可能損害胎兒神經發(fā)育 裂唇或裂腭發(fā)生率也可能增加 59 6 抗膽堿藥 以阿托品為代表的抗膽堿藥多屬C類 阿托品易通過胎盤 對胎兒呼吸運動有影響 而對心率沒有影響 未發(fā)現(xiàn)先天性畸形 60 2 作用于心血管系統(tǒng)的藥物 1 抗高血壓藥 受體阻斷劑多屬C類 受體阻斷劑 多屬C類 中樞作用的降壓藥 屬B類 血管擴張藥屬C類 鈣拮抗劑 屬C類 利尿降壓藥屬C類 血管緊張素轉換酶 ACE 抑制劑屬C或D類 61 2 抗心律失常藥 地高辛屬C類 奎尼丁屬C類 普魯卡因屬C類 利多卡因屬B類 維拉帕米屬C類 胺碘酮屬D類 62 3 抗凝血藥和溶栓藥 妊娠是一種高凝狀態(tài) 靜脈血栓栓塞是一種主要并發(fā)癥 肺栓塞是孕婦死亡的最常見原因 抗凝藥常用于阻止有栓塞傾向婦女血栓栓塞的發(fā)生常用藥物 香豆素類屬X類 肝素屬C類 63 3 抗組胺藥 茶苯海明 氯苯那敏 多西拉敏 氯雷他定和西替利嗪屬B類 苯海拉明 溴苯那敏 氯馬斯汀 阿司咪唑和特非那定屬C類 藥物治療中應注意 64 4 降糖藥 胰島素屬B類不能通過胎盤 圍產期用于控制血糖 可降低糖尿病人胎兒死亡率及畸胎率 口服降糖藥磺酰脲類 甲苯磺丁脲 難以奏效又有致畸報道 禁用 雙胍類 苯乙雙胍 對產婦及胎兒不良反應較重 禁用 65 5 抗感染藥 抗菌藥是妊娠期間最常用的藥物 為在感染部位達到足夠的藥物濃度 劑量應進行調整 子宮內感染的治療必須高劑量靜注抗菌藥物 66 1 妊娠期間可安全使用的抗菌藥物 青霉素類是最為安全的抗菌藥 大量研究未發(fā)現(xiàn)對胎兒或胚胎有毒性 青霉素除過敏反應外 對胚胎無毒害 氨芐青霉素 苯唑青霉素對胎膜早破 羊膜炎的孕婦可首選 67 1 妊娠期間可安全使用的抗菌藥物 頭孢菌素類 較難通過胎盤 大環(huán)內酯類 紅霉素 交沙霉素分子量大 不易透過血腦屏障 紅霉素是妊娠期支原體感染治療的重要藥物 較難通過胎盤 68 1 妊娠期間可安全使用的抗菌藥物 林可霉素類 對大多數(shù)G 菌和某些厭氧菌有抗菌作用 克林霉素常用于治療分娩期耐藥的厭氧菌感染 特別是羊水內和分娩后感染 可通過胎盤并在胎兒組織達到治療濃度 69 氨基苷類除慶大霉素屬C類 其余多屬D類 可以通過胎盤 使胎兒耳毒性發(fā)生率增加 四環(huán)素屬D類 在胎兒骨和牙齒發(fā)育期間 妊娠4 5個月 使骨和牙黃染 2 妊娠期間慎用和禁用的抗菌藥物 70 耳聾原因 氟喹諾酮類多屬C類 在未成年動物可發(fā)生負重關節(jié)的關節(jié)病 妊娠期禁用 磺胺類與甲氧芐啶均為葉酸合成抑制劑 復方新諾明在妊娠最初三個月期應用 使出生缺陷明顯提高 2 妊娠期間慎用和禁用的抗菌藥物 71 3 抗病毒藥 阿昔洛韋和齊多夫定屬C類在獲得性免疫缺陷癥 AIDS 的妊娠婦女治療中表明 齊多夫定治療組與安慰劑組比較 嬰兒感染人免疫缺陷病毒 HIV 的機會降低67 5 有益作用明顯 利巴韋林和替硝唑禁用于孕婦和有可能懷孕的婦女 72 患者林 女 30歲 懷孕2月余 診斷為 上感 醫(yī)囑用藥 利巴韋林5g維C2g 73 藥師服務 4 抗真菌藥 妊娠期間容易患白色念珠菌性陰道炎 局部應用克霉唑 B類 咪康唑 C類 以及全身性應用兩性霉素B B類 均未見有致畸報告 有證據(jù)表明氟康唑 酮康唑 氟胞嘧啶和灰黃霉素在動物有致畸和胚胎毒性 禁用于孕婦和有可能懷孕的婦女 74 6 產科用藥 1 2受體激動劑 治療早產最常用藥物是利托君 屬B類 用于延長48h分娩是有效的 但常伴多種不良反應 由非子宮 2和 1受體 引起 75 2 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 吲哚美辛用于延長妊娠有效 不良反應包括孕婦持續(xù)性肺動脈高壓和壞死性結腸炎 孕婦應慎用 3 硝酸甘油 給藥方法有靜注 貼劑或舌下含片 當用低劑量時對孕婦和胎兒是安全的 可用于產前 產中或產后緊急子宮舒張 妊娠期間用藥的基本原則 有明確用藥指征采用療效肯定 不良反應小且已清楚的老藥單藥小劑量頭三個月盡量避免使用 76 三 哺乳期用藥 哺乳是一個重要的生理過程 幾乎所有藥物均能進入乳汁并可被嬰兒所吸收 哺乳期用藥選擇應慎重 77 母體方面所用藥物的劑量乳婦的用藥次數(shù)給藥途徑 乳兒方面每日哺乳量哺乳時間乳兒的胃腸粘膜成熟狀態(tài)胃 十二指腸pH值 影響藥物自乳汁排泄的因素 藥物方面 與藥物脂溶性 解離度 血漿蛋白結合率等相關乳汁脂肪含量較高 脂溶性高 蛋白結合率低 分子量小藥物易進入乳汁乳汁pH較低 有機堿類已進入乳汁 而有機酸進入較少有些藥物在乳汁中濃度高達乳母血濃的50 如甲硝唑 紅霉素 磺胺等 78 一 鎮(zhèn)痛藥及解熱鎮(zhèn)痛藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥能在母乳中檢出 但含量很低 不足以對嬰兒產生影響 對乙酰氨基酚可用于產后期 保泰松毒性較大 應謹慎使用 79 二 鎮(zhèn)靜催眠藥 地西泮 氯硝西泮 勞拉西泮 奧沙西泮 咪噠唑侖 硝西泮等可進入乳汁中 但濃度很低 故嬰兒不可能攝入高劑量的藥物 但若為早產兒或乳母攝入高濃度的藥物則可能產生毒性 80 三 抗癲癇藥 苯妥英 苯巴比妥 丙戊酸 地西泮等藥物進入嬰兒體內的藥量一般無臨床意義 目前認為幾乎所有的抗癲癇藥均能增加胎兒畸形率 畸形是癲癇所致 還是藥物引起 可能是癲癇 藥物 遺傳因素共同的結果 81 四 抗精神病藥 鋰鹽可進入母乳 對嬰兒造成毒性 可能出現(xiàn)低體溫 青紫 哺乳期應禁忌 三環(huán)抗抑郁藥丙米嗪 去甲丙米嗪和阿米替林進入乳汁中量很小 對嬰兒無明顯影響 但連續(xù)應用對嬰兒有害 應慎用 82 五 抗高血壓藥 利血平雖可以進入乳汁 但目前報道沒有觀察到有害作用 大多數(shù)抗高血壓藥在乳汁中含量很低 對嬰兒無明顯影響 83 六 抗凝藥 肝素在生理pH值條件下 為一離子化的高分子量粘多糖 不會進入乳汁 華法林可與白蛋白高度結合 亦不會大量進入乳汁 均能安全用于授乳婦女 84 七 甲狀腺激素與抗甲狀腺藥 乳汁中的甲狀腺素不會對嬰兒產生明顯影響 丙硫氧嘧啶 甲巰咪唑可進入乳汁 乳母服用此藥可造成嬰兒甲狀腺功能減退和甲狀腺腫 使用放射性碘 亦應預先停止哺乳 85 八 避孕藥 進入乳汁中的孕激素和雌激素總量不足母體用量的1 授乳婦女應用低劑量口服避孕藥后 未發(fā)現(xiàn)明顯毒性 但服用過高劑量的避孕藥可能對乳兒有毒性 有個別病例報告男嬰發(fā)生女性型乳房 女嬰有陰道上皮增生 86 九 抗生素及其它抗菌藥 大多數(shù)抗生素具有較高的分布容積及較低的血漿濃度 故向乳汁轉運很少 因而毒性很低 氯霉素乳汁中濃度高于青霉素 可能引起新生兒骨髓抑制 授乳婦女應禁用 87 九 抗生素及其他抗菌藥物 克林霉素對乳兒有明顯毒性 能引起偽膜性結腸炎 禁用 磺胺類的潛在危險是誘發(fā)嬰兒核黃疸 四環(huán)素可使嬰兒牙齒黃染 若乳母連續(xù)服用 應終止授乳 異煙肼可大量轉運到乳汁中 造成嬰兒肝中毒 禁用 88 十 其他藥物 麥角生物堿類可進入乳汁 并影響嬰兒 同時也可抑制乳汁分泌 應避免使用 甲硝唑可大量轉運到乳汁 對嬰兒血液及神經系統(tǒng)產生毒性 應禁用 環(huán)磷酰胺等雖然進入乳汁中的量很少 但這些藥物的遠期作用尚應考慮 89 第二節(jié)小兒用藥 90 案例分析 案例分析 小兒時期 新生兒期 嬰兒期 幼兒期 學齡前期 學齡期 少年期 93 小兒在生理 生化功能方面具有特殊性 尤其早產兒及滿月前的新生兒 嬰兒 機體組分的比例與成人有較大的差異 神經系統(tǒng) 胃腸道功能 肝腎功能和內分泌系統(tǒng)發(fā)育未健全 1 水鹽代謝小兒調節(jié)水和電解質代謝的功能較差 對可引起水鹽代謝紊亂的藥物如瀉藥 利尿藥等特別敏感 小兒處于生長發(fā)育階段 鈣鹽代謝旺盛 極易受藥物影響七歲以下兒童牙齒和骨骼生長旺盛 四環(huán)素類能與鈣鹽形成絡合物 94 一 小兒的生理特點及其對藥物作用的影響 2 脂肪 體內脂肪含量多少隨年齡增長變化 出生一般消瘦 脂肪僅1 足月新生兒為15 以后隨年齡增長逐漸遞增到青春期 體脂含量變化影響脂溶性藥物在體內的分布 95 3 血漿蛋白 新生兒血漿蛋白較成人少 藥物結合率較低 加上新生兒體內存在許多能與藥物競爭血漿蛋白結合點的代謝物質如膽紅素 游離脂肪酸等 影響藥物與血漿蛋白的結合率 使血中游離藥物濃度明顯增加 96 3 血漿蛋白 新生兒膽紅素與血漿蛋白親和力比成人低 與血漿蛋白結合率高的藥物 磺胺 維K 可將結合膽紅素置換出來 增加的游離型膽紅素可透過血腦屏障引起腦核黃疸 出生一周內新生兒禁用上述藥物 97 二 神經系統(tǒng) 新生兒神經系統(tǒng)發(fā)育不健全 尤其血腦屏障尚不成熟 通透性高 使中樞神經系統(tǒng)易受藥物影響 小兒對異丙嗪和氯丙嗪較敏感 易致昏睡 皮質激素 四環(huán)素 維生素A等可引起腦脊液壓力增高 甚至腦水腫 98 三 胃腸道 新生兒胃粘膜尚未發(fā)育 胃酸分泌很少 宜用液體制劑 可避免藥物溶解問題 新生兒胃腸蠕動慢 使口服藥物達到治療血藥濃度時間延長 對生物利用度影響不一 99 三 胃腸道 新生兒膽汁分泌減少 脂肪消化能力不足 脂溶性維生素吸收較差 維生素B2等主要靠腸粘膜主動轉運機制吸收的藥物 因轉運機制尚未發(fā)育健全 吸收受到限制 新生兒腸蠕動不規(guī)則 經腸吸收的藥物個體差異大 100 四 肝臟 生兒因葡萄糖醛酸結合酶不足 服用氯霉素易蓄積性中毒致 灰嬰綜合征 也與腎功能不全排泄減慢有關 故新生兒禁用此藥 101 四 肝臟 兒童肝微粒體酶活性旺盛 對安替比林 保泰松 地西泮 苯妥英鈉等代謝速度均超過成人 部分藥物用藥劑量相對較成人大例 茶堿需用到每天24mg kg時方能與成人每天13mg kg量的血藥濃度相同 102 五 腎臟 新生兒腎小球濾過率和腎小管分泌功能發(fā)育不全 藥物消除能力較差 尿液pH較低 多數(shù)弱酸性藥物如青霉素等經腎消除排泄慢 t1 2延長 103 六 其他 1 內分泌與營養(yǎng)失調小兒的發(fā)育依賴于內分泌的協(xié)調和營養(yǎng)的充分供應 吸收及利用 臨床須注意藥物對小兒營養(yǎng)各環(huán)節(jié)的影響 以免影響身體與智力的正常生長發(fā)育 104 2 高膽紅素血癥與核黃疸癥 新生兒高膽紅素血癥是膽紅素透入血腦屏障致核黃疸 磺胺 水楊酸類藥物可與膽紅素競爭與葡萄糖醛酸結合 均能誘導或加重核黃疸癥 苯巴比妥等藥物能誘導肝臟合成結合酶可預防或減輕核黃疸癥 105 3 遺傳缺陷 有遺傳缺陷的小兒發(fā)育正常不呈病態(tài) 但對某些藥物的反應異常 葡萄糖 6 磷酸脫氫酶缺乏癥患兒應用磺胺類藥 抗瘧藥 砜類抗麻風藥 氯丙嗪 維生素C 阿司匹林 硝基呋喃類抗菌藥等可出現(xiàn)溶血反應 106 二 小兒常用治療藥物應用注意 一 抗菌藥兒童使用抗菌藥的基本原則與成人相同 首次發(fā)生藥物過敏反應的通常多在幼兒及兒童 且反應嚴重 應引起重視 尤其是應用青霉素或鏈霉素時均應作過敏試驗 氨基苷類可引起第八對腦神經損傷 107 一 抗菌藥 喹諾酮類藥物對幼年動物關節(jié)有損害 但許多臨床資料表明對兒童關節(jié)的毒性并不如動物實驗中那樣嚴重 108 20世紀50年代 抗生素在兒科 潘金蓮 盤尼西林 金霉素 鏈霉素 半個世紀過去 紅頭盔 取代了 潘金蓮 紅霉素 頭孢霉素 喹諾酮類 二 抗驚厥抗癲癇藥物 1 抗癲癇藥兒童服用苯妥英鈉可引起粉刺 牙齦增生與多毛 常見的毒性反應是發(fā)作加頻 常用丙戊酸鈉 抗癲癇藥引起的認知副作用是最為嚴重的 卡馬西平不易引起認知副作用 109 2 抗驚厥藥大多數(shù)有發(fā)熱驚厥的兒童不會發(fā)展為癲癇在孩子發(fā)熱時可間斷地用地西泮栓劑 最高劑量0 5mg kg 三 皮質激素 皮質激素用于許多兒童病癥 例如哮喘 特異性濕疹 急性白血病 慢性腸炎 風濕性心肌炎 自發(fā)性血小板減少紫癜 腎上腺生殖器綜合征等 兒童 根據(jù)疾病 需控制的程度 可接受的副作用的程度等考慮給藥劑量 110 成人使用皮質激素引起的副作用兒童都有胃潰瘍與骨質疏松的發(fā)生頻率在兒童中較少見 精神失常較多見但常不被察覺 長期使用皮質激素的兒童其最嚴重的副作用發(fā)育遲緩 111 四 鐵劑 兒童貧血的主要原因是缺鐵 3個月至3歲的兒童常有營養(yǎng)性缺鐵 與其母親缺鐵 失血或嬰兒期過多飲用牛奶有關 112 最好的預防措施是給這些嬰兒補鐵3個月 多用于缺血母親的嬰兒 多胎兒 早產兒 圍生期失血的嬰兒 已確診貧血的嬰兒需服用鐵劑 兒童對鐵鹽耐受性很差 嬰幼兒口服1g即可引起嚴重中毒反應 2g以上可致死 五 營養(yǎng)補充 1 蛋白能量營養(yǎng)不良蛋白 能量營養(yǎng)不良常見于兒童 患有慢性疾病的兒童或生活貧困的兒童都有營養(yǎng)不良 表現(xiàn)為體重過輕 消瘦或惡性營養(yǎng)不良癥 113 治療措施 恢復營養(yǎng) 給予正常的食物可在3周內糾正營養(yǎng)不良 補充維生素 懷孕婦女缺乏葉酸引起的巨紅細胞性貧血 要及時補給葉酸 平衡電解質 腸胃炎引起的缺鉀需口服補充鉀鹽 預防感染 尤其是惡性營養(yǎng)不良的兒童 容易有復發(fā)性的感染 114 三 小兒用藥劑量計算法 由于小兒的年齡 體重逐年增長 體質又各不相同 用藥的適宜劑量差別較大 小兒劑量計算公式超過50種 主要是以成人劑量為基準 按小兒的年齡 體重或體表面積折算 115 一 按小兒體重計算用量 小兒劑量 每日或每次 藥量 kg 次 或日 估計體重 kg 116 如患兒沒實測體重 則可按下列公式估算其凈重的kg數(shù) 6個月前體重 kg 3 月齡 0 67 12月體重 kg 3 月齡 0 51歲以上體重 kg 8 年齡 2有條件應事后實測體重 對用藥進行調整 二 知道成人劑量 而不知每公斤體重用量時的計算方法 1 小兒劑量 兒童年齡 歲 20 成人劑量 2 嬰兒劑量 嬰兒月齡 月 150 成人劑量 3 小兒劑量 兒童體重 kg 成人體重 按60kg 成人劑量 3 小兒劑量 兒童體表面積 m2 1 7 成人劑量 117 三 體表面積可按下式計算 體表面積 m2 0 035 m2 kg 1 體重 kg 0 1 m2 注 限于體重在30kg以下兒童對30kg以上者 則按體重每增加5kg 體表面積增加0 1m2 參照下列數(shù)字進行藥量計算 35kg為1 2m240kg為1 3m245kg為1 4m250kg為1 5m2 118 第三節(jié)老年人用藥 119 中國老年狀況 2006年平均壽命 120 2014年老齡問題 案例分析 案例分析 一 老年人生理特點及用藥特殊性 老年人生理生化功能通常會發(fā)生較大改變神經系統(tǒng)結構與功能的改變大腦重量較正常人減輕20 25 大腦皮質和腦回萎縮 使腦不同部位的神經元有不同程度的減少 中樞神經元遞質合成減少 123 心血管系統(tǒng)改變 心肌收縮力減弱 心臟充盈受限制 心臟收縮期延長 使心肌耗氧和能量需要增加 對應激適應性降低 血壓上升 壓力感受器敏感性下降 易發(fā)生體位性低血壓癥 血管彈性減弱 外周阻力增大 腎與肝血流減少 124 呼吸 消化 泌尿系統(tǒng)功能改變 肺活量減少 殘氣量增加 動脈血氧分壓也降低 消化系統(tǒng)功能減弱 腸平滑肌張力下降易引起便秘 肝血流量減少 細胞色素P450含量及功能下降 腎灌注量降低 腎小球濾過率降低 腎小管分泌能力和重吸收能力降低 腎肌酐清除率減少 125 性腺功能降低 激素受體數(shù)量減少而致對促甲狀腺素 生長激素 糖皮質激素等的敏感性降低 老年人對葡萄糖和胰島素的耐受力下降 126 二 老年人藥動學方面的改變 一 藥物吸收老年人胃腸道活動減弱 吸收能力減低 胃酸分泌減少 對弱酸性藥物如巴比妥類的吸收減少 對四環(huán)素等也因溶解度降低減少吸收 但對青霉素G等在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物則吸收可增加 127 一 藥物吸收 腸道和肝血流量減少 影響地高辛 奎尼丁 普魯卡因胺 氫氯噻嗪等藥物吸收 也影響乙醇 甘油 尿素等物質的吸收 肝血流量減少使一些主要經肝消除的藥物首過效應降低 循環(huán)功能下降急癥宜靜注給藥 128 消化道粘膜吸收面積可減少30 左右 腸內液體量也相應減少 不易溶解的藥物 氨芐西林 地高辛 等吸收減慢 腸蠕動減慢 一些藥物長時間留在腸道內 利于大多數(shù)藥物吸收 也易發(fā)生不良反應 二 藥物分布 1 機體組成變化60 75歲期 體內脂肪比例增加25 40 脂溶性藥物更易分布到周圍脂肪組織中 使分布容積增大 親水性藥物則集中于中央室 分布容積減少 血藥濃度增加較脂溶性藥物明顯 129 2 血漿蛋白結合率減低白蛋白含量減低 應用與蛋白高度結合的藥物可因結合量減少使血中游離濃度增高 老年人用多種藥時 藥物競爭置換 易發(fā)生毒副反應 游離藥物濃度增加 也常使消除加速 藥物t1 2縮短 三 藥物生物轉化 肝臟生物轉化功能隨年齡增長而降低 肝重量 有功能的肝細胞數(shù)減少 肝血流量下降及肝微粒體酶活性降低 肝清除率高 首過效應明顯的藥物 可提高其生物利用度經藥酶滅活的藥物t1 2延長 血藥濃度升高 作用延長 130 四 藥物排泄 多數(shù)藥物及其代謝物由腎臟排泄 排泄量隨年齡增長而減少 老年人應用地高辛 頭孢菌素類 四環(huán)素類 阿司匹林 磺胺類 降血糖藥 鋰鹽 甲氨蝶呤等藥物 t1 2均相應延長 131 1 生物利用度減低2 血漿蛋白結合減少3 肝代謝減慢4 腎排泄減慢 132 三 老年人常用治療藥物的應用注意 133 一 治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物 1 動脈粥樣硬化考來烯胺 考來替泊 煙酸 氯貝胺和吉非貝齊等有嚴重不良反應 羥 甲基戊二酰輔酶A還原酶 HMG GoA還原酶 抑制劑普伐他汀和辛伐他汀 則較適于老年病人 134 2 高血壓 老年高血壓以高外周血管阻力 低血漿腎素濃度和低心輸出量為特征 利尿藥和 受體阻滯劑 有效減少老年人高血壓并發(fā)癥 135 3 心絞痛與心肌梗死 硝酸酯類 所有年齡組的穩(wěn)定型心絞痛 維拉帕米和地爾硫卓 慎用于有傳導系統(tǒng)疾病的心絞痛病人 特別是與 阻滯劑合用 監(jiān)測老年病人傳導系統(tǒng) 136 4 充血性心力衰竭 老年人心力衰竭的治療與成年人相同 1 地高辛 老年人腎功能減退 應減少其維持劑量 2 利尿藥是治療老年患者水腫和肺充血的主要手段 其中呋塞米最大作用隨年齡增加而降低 137 3 血管緊張素轉換酶抑制劑能改善心衰癥狀和減少死亡率 老年病人維持劑量應減少 4 阻滯劑和鈣拮抗劑可加重充血性心力衰竭 5 腦血管疾病 約80 的中風病人發(fā)生在55歲以上 預防藥物 阿司匹林 抗血小板聚集 低劑量也可引起出血 從最低劑量開始 噻氯匹定 阿司匹林無效或不能耐受的病人 主要不良反應有可逆性白細胞減少癥 腹瀉和皮疹 138 二 治療阻塞性氣道疾病的藥物 1 哮喘老年病人遲發(fā)性哮喘與過敏反應關系小 阿司匹林 阻滯劑 老年哮喘病人采用支氣管舒張劑和腎上腺皮質激素 擬交感神經藥和茶堿等支氣管舒張劑能增加心肌耗氧量以及加重房性和室性心動過速 139 二 治療阻塞性氣道疾病的藥物 2 慢性阻塞性肺病老年人慢性阻塞性肺病與哮喘經常并存 藥物治療常采用吸入性支氣管舒張劑異丙托溴銨與大劑量 2受體激動劑聯(lián)合用藥 兩者合用既有異丙托溴銨的快速作用又有 2受體激動劑長效作用 療效增加 不良反應降低 140 三 治療內分泌和代謝性疾病的藥物 1 甲狀腺疾病 1 甲狀腺功能亢進老年病人不能長期耐受甲狀腺功能亢進 50 以上發(fā)生充血性心力衰竭 放射性碘療效確切 放射治療后可用抗甲狀腺藥丙硫氧嘧啶 卡比馬唑或甲巰咪唑迅速恢復甲狀腺功能 141 2 甲狀腺功能減退自身免疫是最常見的甲狀腺功能減退的病因 含碘藥物胺碘酮以及長期鋰治療也可誘發(fā)甲狀腺功能減退 老年病人應使用低劑量的甲狀腺素替代治療 以防止心肌缺血和心律失常加重 2 非胰島素依賴的糖尿病 非胰島素依賴糖尿病 NIDDM 型糖尿病 是中 老年人主要疾病之一 不是所有患糖尿病的老年病人都需要藥物治療 口服降血糖藥通常在糖尿病人飲食控制無效時使用 142 所有口服降血糖藥用于老年病人都應從小劑量開始 逐漸遞增 胰島素治療?？梢鸬脱欠磻?由于難于辨別 可能造成老年病人嚴重后果 3 骨質疏松 約25 的女性和10 男性60歲以上老年人有脊椎或髖關節(jié)骨折 防止骨質進一步丟失 鎮(zhèn)痛 143 3 骨質疏松 雌激素可通過降低甲狀腺旁腺激素活性而減少絕經后骨吸收 依降鈣素 二磷酸鹽類能抑制破骨活性 同時需補充鈣 氟化物不宜應用于老年人 144 四 治療風濕性疼痛的藥物 風濕疾病是老年人常見病和高致殘疾病 可用非甾體抗炎藥 皮質激素等 水楊酸和非甾體抗炎藥可引起老年病人胃腸道刺激或出血 145 四 治療風濕性疼痛的藥物 骨關節(jié)炎的特征是關節(jié)軟骨破壞和關節(jié)周圍骨贅形成 其炎癥較風濕關節(jié)炎和其它炎癥性關節(jié)炎輕 消除疼痛可用水楊酸類 非甾體抗炎藥或局部注射皮質激素 146 五 治療消化系統(tǒng)疾病的藥物 1 上消化道疾病老年病人消化性潰瘍病維持治療最好選擇雷尼替丁 優(yōu)點是每日一次給藥 藥物相互作用少 還能有效預防十二指腸潰瘍復發(fā)性出血 147 2 便秘 年老體弱病人糞便干結和排便次數(shù)少 通常需要常規(guī)使用緩瀉劑 不宜用液體瀉藥 可使用植物纖維類膨脹瀉藥 必要時可用滲透性瀉藥山梨醇或乳糖 對一些頑固性腸蠕動減少的老年病人 口服成人半量番瀉葉制劑或比沙可啶 直到改善癥狀 148 3 大便失禁 功能性大便失禁為虛弱或腹瀉病人不能及時上廁所所致 這些病人腸道和括約肌無異常 只需針對虛弱和腹瀉治療 括約肌或腸功能紊亂引起的大便失禁 可用止瀉藥以最小劑量控制排便次數(shù) 149 六 治療尿失禁的藥物 老年人尿失禁常見有醫(yī)源性急性尿失禁和慢性尿失禁 抗膽堿藥 依美溴銨 雙環(huán)維林 溴丙胺太林 奧昔布寧 丙咪嗪 150 奧昔布寧 老年病人常因藥物的不良反應如精神錯亂 口干 惡心 便秘 瞳孔散大 心動過速而限制使用 丙米嗪 具有抗膽堿作用 又有擬交感神經作用 也有直接抑制膀胱肌張力的作用 七 治療腫瘤的藥物 老年人腫瘤疾病比年輕人發(fā)病率高7倍 抗癌藥物如甲氨蝶呤 環(huán)磷酰胺 普卡霉素 鏈佐星 博來霉素 順鉑 依托泊苷的劑量 可根據(jù)老年病人肌酐清除率進行調整 151 他莫昔芬能有效治療雌激素受體陽性的乳腺癌 是年老體弱病人乳腺癌或轉移瘤的首選藥物 已烯雌酚用于治療老年人前列腺轉移癌 但可能引起嚴重靜脈血栓 八 治療疼痛與麻醉藥物 老年人用非甾體抗炎藥及嗎啡類鎮(zhèn)痛藥起始劑量應盡量小 神經系統(tǒng)疾病引起的嚴重疼痛 抗驚厥藥苯妥英鈉和卡馬西平以及抗抑郁藥地昔帕明是非常有用的輔助藥 152 老年病人硫噴妥鈉誘導麻醉所需劑量可降低50 老年人琥珀膽堿和維庫溴銨的神經肌肉阻斷作用起效較慢且清除減慢 四 老年人合理用藥的原則 1 藥物的選擇簡化給藥方案 盡量減少藥物種類 避免使用老年人禁用或慎用的藥物 不濫用滋補藥及抗衰老藥 153 2 劑量的掌握 小劑量開始和劑量個體化原則老年人用藥量一般為成人3 4每次增加劑量前間隔 3個半衰期應根據(jù)患者肝腎功能來決定或調整劑量 四 老年人合理用藥的原則 3 給藥途徑和時間的掌握盡可能口服給藥吞咽苦難 可用液體劑型 必要時應用注射給藥少用機內或皮下注射 肌肉對藥物吸收能力差 注射后疼痛顯著且易形成硬結選擇合適的用藥時間以提高療效和減少毒副作用如降壓藥晨服 皮質激素類藥采取隔日給藥法 154 特殊人群是指妊娠和哺乳期婦女 新生兒 嬰幼兒 兒童及老年人 特殊人群的生理 生化功能與一般人群相比存在著明顯差異 而這些差異明顯影響著這些人群的藥動學和藥效學 這些人群用藥存在其特殊性 155 三 特殊人群的藥物動力學 一 老年人藥物動力學的變化 一 吸收胃壁細胞功能減退 胃酸缺乏和胃pH升高 胃排空速率減慢 胃腸運動減慢 吸收面積較少 心輸出量減少 造成胃血流量和肝血流量降低 降低40 50 總體來講 老年人體內藥物的生物利用度可能降低 二 分布機體組成成分變化 水分較年輕人下降10 左右 脂肪組織增加 肌肉組織減少 血漿蛋白濃度下降15 20 藥物表觀分布容積增加 作用增強 如 嗎啡對老年人鎮(zhèn)痛效果較好 老年人體液總容量減少 劑量應相應減少 三 代謝肝臟變化 功能性肝細胞數(shù)量減少 肝重量減輕 肝微粒體酶活性降低 肝血流量減少 結果 藥物代謝緩慢 半衰期延長 因此 老年人應