普通肝素和低分子量肝素.ppt

普通肝素和低分子量肝素UFH LMWH AntihemostaticEffectsofHeparin 作用環(huán)節(jié)效果結(jié)合AT 使因子 a a 抗凝的主要機(jī)理 肝素分子內(nèi)的戊糖殘基提 a a失活供結(jié)合位點(diǎn) 實(shí)際上功能成分僅占三分之一結(jié)合肝素輔因子 使 a失活輔助抗凝作用 需要高濃度的肝素與血小板結(jié)合抑制血小板的生理功能 導(dǎo)致肝素的副作用 出血 分子量越大 與血小板結(jié)合能力越強(qiáng) 出血的危險(xiǎn)性越高 肝素的作用環(huán)節(jié) a a a a a AT Heparin Fibrinogen Fribrin a a 肝素通過抑制 a a a a a發(fā)揮抗凝作用 但 a和 a對(duì)AT Heparin的作用最敏感 而后者比前者更敏感10倍 肝素的抗凝機(jī)理 沒有肝素存在時(shí) AT 的功能位點(diǎn)沒有充分暴露 其結(jié)合凝血因子的過程很緩慢 肝素通過高親合力的戊糖基 結(jié)合AT 分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸殘基 后者的四級(jí)構(gòu)象發(fā)生改變 AT 暴露功能位點(diǎn) 與凝血因子共價(jià)結(jié)合 抑制過程顯著加速 AT 與凝血因子共價(jià)結(jié)合后 肝素分子即脫離AT 凝血因子復(fù)合物 并可循環(huán)利用 AT AT AT 凝血因子 凝血因子 凝血因子 Heparin Heparin 5 5 5 Heparin AT a a a a a 這一段氨基戊糖殘基 是肝素與AT 結(jié)合的唯一功能位點(diǎn) 人工合成的這一功能片段已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn) 肝素抑制 a和 a的條件不同 AT AT 5 13 5 13 a a 為了抑制 a 不僅需要肝素分子結(jié)構(gòu)中的戊糖殘基與AT 結(jié)合 還需要長度至少為13碳糖同時(shí)與 a結(jié)合 因此 肝素的糖基側(cè)鏈至少為18碳時(shí)才能充分結(jié)合并抑制 a 抑制 a只需要肝素的戊糖殘基與AT 結(jié)合 不需要同時(shí)與 a結(jié)合 所以 即使是小分子肝素也能抑制 a UFH LMWH的分子量分布 LMWH UFH 2000 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 分子量 道爾頓 UFH的平均分子量為15000d 3000 30000d LMWH的平均分子量為4500d 1000 10000d 所以LMWH的平均分子量只有UFH的三分之一 而分子量的顯著差別是導(dǎo)致二者在藥代動(dòng)力學(xué) 療效的穩(wěn)定性 副作用等多方面差異的最主要原因 大部分LMWH的糖基側(cè)鏈都不到18個(gè)碳 所以 與UFH不同的是 LMWH不能結(jié)合 a LMWH仍具有與AT 結(jié)合的功能位點(diǎn) 所以 UFH和LWMH結(jié)合 a的能力沒有差別 UFH anti a anti a 1LMWH anti a anti a 2 4 LMWH 衡量LMWH品質(zhì)的指標(biāo) Anti a Anti a Anti XaAnti IIa比率 IU mg干質(zhì) IU mg干質(zhì) Enoxaparin依諾肝素 克賽 102 824 94 1Nadroparin那屈肝素 速碧林 103 629 93 5UFH普通肝素1931931 0 UFH的藥代動(dòng)力學(xué) UFH靜脈給藥時(shí) 只有藥量的三分之一有機(jī)會(huì)和AT 結(jié)合 其余部分則與血管內(nèi)皮細(xì)胞 其他血漿蛋白結(jié)合 或被巨噬細(xì)胞吞噬 所以 UFH在不同患者體內(nèi)的代謝情況相差懸殊 難以預(yù)測(cè) UFH的排泄與劑量不成比例 因此給藥劑量不同 T1 2不恒定 難以掌握 UFH的用藥原則 靜脈持續(xù)點(diǎn)滴 首劑給予負(fù)荷量 快速達(dá)到預(yù)期APTT UFH的給藥原則 APTT GUIDED APTT初始劑量及調(diào)整劑量下次APTT測(cè)定的間隔時(shí)間治療前測(cè)量基礎(chǔ)APTT初始劑量 80IU kg靜注 18IU kgh靜滴4 6hAPTT 35s 1 2Nor 80IU kg靜注 遂增加靜滴劑量4IU kgh6hAPTT35 45s 1 2 1 5Nor 40IU kg靜注 遂增加靜滴劑量2IU kgh6hAPTT46 70s 1 5 2 3Nor 無需調(diào)整劑量6hAPTT71 90s 2 3 3 0Nor 減少靜脈滴注劑量2IU kgh6hAPTT 90s 3 0Nor 停藥1h 然后減少劑量3IU kgh后恢復(fù)靜滴6h LWMH與血漿蛋白和細(xì)胞結(jié)合減少的臨床意義 結(jié)合的靶蛋白 細(xì)胞結(jié)果臨床意義凝血酶 a 主要抑制 a 抗 a 抗 a降低不影響APTT血漿蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞抗凝效果更易預(yù)測(cè)生物利用度高 不必監(jiān)測(cè)抗凝效果巨噬細(xì)胞腎臟機(jī)制排泄 劑量依賴排泄機(jī)制T1 2延長 QD皮下給藥也有效血小板肝素誘導(dǎo)的血小板抗體產(chǎn)生減少血小板減少癥發(fā)生率顯著降低成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞激活減少骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低 LMWH的用藥原則 WEIGHT ADJUSTED100IUanti a kg 低分子肝素鈣 速碧林 95IUanti a 0 01ml Q12h sc低分子肝素鈉 克賽 100IUanti a 0 01ml Q12h sc 0 01ml kg例 DVT PE患者 體重75kg 0 75mlLMWH 使用LMWH需要注意的問題 一般情況下使用LMWH不需監(jiān)測(cè)兩種情況例外 LMWH劑量難以確定 肥胖患者 80 100kg 腎功能衰竭患者 血anti a活動(dòng)度 0 8 1 0IU mL FromtheFoodandDrugAdministrationStuartLNightingaleMDAssociateCommissionerforHealthAffairs JAMA1993 270 14 1672 FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably unitforunit withheparin norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother FDA提請(qǐng)醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員在使用時(shí)應(yīng)該特別考慮到 低分子肝素不可以與普通肝素簡單地按單位進(jìn)行換算 某一低分子肝素也不可與另一低分子肝素交替使用 FDA的告誡 國際心臟論壇 ICF 指南 雖然低分子肝素在許多方面相似 分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致與其相關(guān)的抗Xa IIa比值以及藥效學(xué)的不同 這些化合物應(yīng)該被判斷為不同的治療藥物 AlthoughLMWHsaresimilarinmanyrespects thedifferencesinmolecularstructureresultindifferencesinrelativeanti factorXaandanti factorIIaandinpharmacokineticproperties Thesecompoundsshouldthereforebeconsideredtobedistincttherapeuticagents AntmanEM etal AmHeartJ2000 139 461 75 肝素的使用指征 預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生 普外手術(shù)骨科手術(shù) 關(guān)節(jié)置換 髖關(guān)節(jié)骨折修復(fù)急性脊髓損傷多發(fā)創(chuàng)傷缺血性中風(fēng)心血管支架術(shù)后防止冠脈再狹窄 肝素的使用指征 治療血栓栓塞性疾病 靜脈血栓栓塞癥 DVT和PE 不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心梗缺血性腦中風(fēng) LMWH UFH的對(duì)比研究 DVT PE Meta analysis LMWH和UFH治療DVT和PE的對(duì)比研究 藥物L(fēng)MWHUFHp速碧林20 36132 3550 07克賽13 31420 3200 23 注 LMWH給藥 按體重調(diào)整劑量 皮下注射 沒有監(jiān)測(cè) UFH給藥 靜脈 根據(jù)APTT調(diào)整劑量 隨訪3 6月的復(fù)發(fā)情況 Meta analysis LMWH和UFH治療DVT和PE的對(duì)比研究 大出血的發(fā)生情況 藥物L(fēng)MWHUFHp速碧林4 44610 4360 09克賽5 3143 320 0 2 注 LMWH給藥 按體重調(diào)整劑量 皮下注射 沒有監(jiān)測(cè) UFH給藥 靜脈 根據(jù)APTT調(diào)整劑量 Meta analysis LMWH和UFH治療DVT和PE的對(duì)比研究 作者治療人數(shù)PE復(fù)發(fā)大出血死亡ColumbusUFH51125 4 9 8 1 6 39 7 6 LMWH51027 5 3 10 2 0