TTP發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展.ppt

血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 1 血栓性血小板減少性紫癜 為一組罕見的微血管血栓出血綜合征 臨床主要表現(xiàn)為 五聯(lián)征 微血管病性溶血性貧血 血小板減少 神經(jīng)精神癥狀 腎臟受累和發(fā)熱 其診療困難 死亡率高 2 發(fā)病機(jī)制 分為遺傳性和獲得性 后者又分為特發(fā)性和繼發(fā)性 目前認(rèn)為 發(fā)病機(jī)制主要涉及以下方面 其中 缺陷是 發(fā)病的中心環(huán)節(jié) 3 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損 血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能與其分泌功能密切相關(guān) 感染或炎癥 藥物 器官移植 免疫異常 高剪切力血流狀態(tài) 補體活化產(chǎn)物等均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞 使其發(fā)生活化或凋亡 導(dǎo)致分泌功能異常 如內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子 選擇素等 過度表達(dá) 異常釋放 近期研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞受損后更多地表現(xiàn)為活化 而不是凋亡 但兩者均參與 的發(fā)生發(fā)展 4 質(zhì)量異常 是主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多聚體 具有參與血小板粘附和運載凝血因子 的功能 血管損傷 多種激動劑 如腎上腺素 凝血酶等 均可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超大型 多聚體 介導(dǎo)血小板粘附內(nèi)皮細(xì)胞表面的能力較正常 多聚體強(qiáng) 還可直接介導(dǎo)血小板之間的聚集 5 生理情況下 瞬間被 裂解酶裂解成更小的血漿 多聚體 避免血小板過度聚集所致血栓形成 被作為是內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂的標(biāo)志物之一 等認(rèn)為 的始因是 異常聚集超過一定閾值 但動物實驗表明 在 活性嚴(yán)重缺乏下 未發(fā)現(xiàn)血漿 水平異常 近期研究發(fā)現(xiàn) 除 以外 還有其他的酶參與 多聚體水平的調(diào)節(jié) 因此 質(zhì)量受多因素影響 其質(zhì)量異常在 發(fā)病中起重要作用 6 缺陷 裂解蛋白酶被證實為基質(zhì)金屬蛋白酶家族的第 位成員 命名為 由肝臟星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成 除直接酶解 外 新發(fā)現(xiàn)其羧基端還能以自由巰基化的方式直接抑制血小板聚集 7 基因缺陷遺傳性 是由編碼 的基因突變導(dǎo)致的先天性 缺乏所致 目前發(fā)現(xiàn)超過 種不同的基因突變 有學(xué)者曾推測 基因完全缺乏將是致死性的 等認(rèn)為單獨 缺乏不會導(dǎo)致 急性發(fā)作 需有一定誘因的存在 等發(fā)現(xiàn)完全敲除 基因的小鼠須誘發(fā)才出現(xiàn)類似人類的 發(fā)作 推測存在 以外的 裂解酶 等發(fā)現(xiàn)纖溶酶參與 多聚體水平的調(diào)節(jié) 國外最新統(tǒng)計發(fā)現(xiàn) 遺傳性 患者多在 歲首次急性發(fā)作 首次發(fā)作常存在誘因 如妊娠 酗酒等 之后進(jìn)入反復(fù)復(fù)發(fā)階段 由此可見 的發(fā)生是基因易感性和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果 8 抗 自身抗體生成及補體的激活 特發(fā)性 約占 患者的 病因不明 多數(shù)與自身免疫紊亂有關(guān) 獲得性 患者血漿中可檢測出抗 自身抗體 絕大數(shù)抗體直接結(jié)合 羧基端活性區(qū)域抑制其活性 為抑制性抗體 急性獲得性 患者存在非抑制性抗體 推測其與加快 降解 干擾 與細(xì)胞或其他血漿蛋白間相互作用有關(guān) 自身抗體陽性及嚴(yán)重 活性下降 對診斷獲得性 具有很高的特異性 緩解期持續(xù)低 活性是獲得性 復(fù)發(fā)的高危因素 但并不作為即將復(fù)發(fā)的標(biāo)志 因此 緩解后不需要常規(guī)進(jìn)行 活性測定 9 繼發(fā)性 常見病因有自身免疫性疾病 多為系統(tǒng)性紅斑狼瘡 感染 藥物 惡性腫瘤 妊娠 造血干細(xì)胞移植等 目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制多與致病因素誘導(dǎo)抗 抗體形成 如噻氯匹定 或通過多途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞 如氯吡格雷 有關(guān) 而造血干細(xì)胞移植相關(guān) 患者 往往不低 可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡有關(guān) 10 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗體的產(chǎn)生與基因易感性和環(huán)境共同作用導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂有關(guān) 個獨立研究顯示 獲得性 患者 類基因中 過度表達(dá)是其高危因素 低表達(dá) 在 發(fā)展中具有保護(hù)作用 基因易感前提下 經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露 結(jié)構(gòu)域的 抗原表位 部分細(xì)菌 病毒經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露與 相似性極高的抗原表位 類分子將該抗原提呈給 細(xì)胞 通過分子擬態(tài)機(jī)制 細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生 11 自身抗體主要是 型 尚有 等類型的報道 中主要為 亞型 亞型次之 亞型少見 低水平或缺如合并高水平 的患者 早期病死率增加 缺如且合并其他類型抗 自身抗體 特別是 病死率更高 亞型的 患者更容易復(fù)發(fā) 高滴度的 是 復(fù)發(fā)的高危因素 分為 和 亞型 多數(shù)獲得性 患者中可檢測到 第一時間進(jìn)行免疫應(yīng)答同時激活補體途徑 最新發(fā)現(xiàn) 補體途徑在 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用 阻斷補體途徑可能是獲得性 患者達(dá)到緩解的有效方法 12 血小板異?；罨?急性 患者血漿中發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)過多或減少 可刺激血小板活化 活化后釋放出血小板活化因子 如 顆粒內(nèi)容物 血小板膜蛋白及其水解片段 可進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化及其黏附 聚集 參與 的發(fā)生發(fā)展 如抗 抗體可損傷內(nèi)皮細(xì)胞 同時也活化血小板導(dǎo)致血小板異常聚集 血小板聚集因子 增多及 抑制蛋白缺乏或功能障礙 可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板 內(nèi)皮細(xì)胞相互作用 可以通過血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性 受體介導(dǎo)兩者相互作用 13 的治療 病情兇險 進(jìn)展迅速 預(yù)后差 因此早期診斷及治療尤為重要 緩解后復(fù)發(fā)率為 多發(fā)生在首次發(fā)作后 年內(nèi) 14 血漿治療 血漿置換血漿置換 是目前治療 的一線方案 一旦確診或高度可疑的急性 患者 應(yīng)積極行 治療 延誤 治療是患者不良預(yù)后的主要因素之一 可去除自身抗體及 多聚體 補充 明顯降低死亡率 較血漿輸注更有優(yōu)勢 可通過血小板計數(shù)評估 療效 治療有效時血小板計數(shù)逐漸上升 血小板正常后 天 停止 難治性及合并多器官受累患者 可增加 量或頻次 緩解后以血小板計數(shù)檢測病情 可予以間歇 或服用藥物預(yù)防復(fù)發(fā) 對于急性繼發(fā)性 患者 一旦明確病因后 則積極治療原發(fā)病 15 血漿輸注 遺傳性 由于本身 缺乏 首選血漿輸注 特發(fā)性 無條件行 時可予以血漿輸注治療 遺傳性 患者每 周輸注血漿可預(yù)防發(fā)作 并可能從早期動脈粥樣硬化中獲益 但也會發(fā)生輕度神經(jīng)功能障礙 16 藥物治療 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制 改善受損內(nèi)皮細(xì)胞等作用 常與 聯(lián)用以減少 次數(shù)及 復(fù)發(fā) 適用于嚴(yán)重 缺乏 高滴度抗體的特發(fā)性 患者 繼發(fā)性 患者 如藥物 細(xì)菌感染等 則不建議使用 妊娠期獲得性 患者建議 聯(lián)合激素治療 但目前對于激素的最佳劑量及療程尚無定論 17 利妥昔單抗初診 患者中 聯(lián)合利妥昔單抗 每周 療程 周 較單純 可明顯減少緩解時 次數(shù) 減低復(fù)發(fā)風(fēng)險 療效欠佳者可延長利妥昔單抗療程 早期使用 前 天 可增加獲益 對難治性 慢性復(fù)發(fā)性獲得性 有顯著優(yōu)勢 目前利妥昔單抗臨床應(yīng)用的劑量 時機(jī) 療程等問題還需進(jìn)一步研究 18 硼替佐米近年來用硼替佐米嘗試治療 硼替佐米不僅作用于體內(nèi)過量的自身激活 細(xì)胞和漿細(xì)胞 有效降低 患者自身抗體濃度 提高 活性 而且減少活化 細(xì)胞的生成 目前硼替佐米用于治療復(fù)發(fā) 難治性 多為個案報道 尚無大規(guī)模研究 19 艾庫組單抗艾庫組單抗是一種 單克隆抗體 目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒綜合征 后者與 具有相似的發(fā)病機(jī)制 因此也有艾庫組單抗用于 的個案 通過抗補體治療途徑來治療 是一種值得探討的新方案 20 其他免疫抑制劑目前對于慢性復(fù)發(fā)性 難治性 均有使用長春新堿 環(huán)孢素 嗎替麥考酚酯 環(huán)磷酰胺 硫唑嘌呤 靜脈輸注丙種球蛋白等方案成功誘導(dǎo)緩解的案例 等認(rèn)為環(huán)孢素可提高 的活性 有效預(yù)防特發(fā)性 的復(fù)發(fā) 近期研究發(fā)現(xiàn) 環(huán)孢素可以影響 的分泌和活性 因此 迫切需要建立大量臨床數(shù)據(jù)資料 指導(dǎo)和規(guī)范免疫抑制劑在 治療中的使用 21 其他藥物 抗血小板或抗凝藥物 早期報道其聯(lián)合阿司匹林或雙嘧達(dá)莫等藥物可改善 早期生存率 近年來噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷 噻氯匹定的使用存在爭議 均有報道使用后可降低疾病復(fù)發(fā) 但也發(fā)現(xiàn)有誘發(fā) 的風(fēng)險 尚有使用前列環(huán)素 低分子右旋糖酐等治療的報道 其療效尚不確切 22 乙酰半胱氨酸 通過破壞 多聚體內(nèi)二硫鍵將其迅速降解 對小鼠模擬的 有明顯治療效果 尚有 成功救治難治性 的報道 不良反應(yīng)有增加外科出血風(fēng)險等 對 經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重血小板減少患者應(yīng)慎用 可用于兒童及成人 是 批準(zhǔn)可用于妊娠婦女的藥物 總體而言 目前認(rèn)為臨床中 治療 利大于弊 對于難治性 尚可作為 時暫時性用藥或輔助用藥 是一種低成本 安全 有效 有前景的新藥 23 纖溶酶 等認(rèn)為除 外 纖溶酶可以降解 多聚體及 血小板復(fù)合物 溶栓療法在動物模型中證實有效 但溶栓藥物劑量及溶栓時機(jī)需進(jìn)一步探討 傳統(tǒng)溶栓藥物的溶栓治療有望成為治療 的一種新方法 24 新藥研發(fā)重組酶替代療法是目前的研究熱點 重組 可以補充體內(nèi) 活性 小鼠模擬的遺傳性 可被輸注 治療 體外實驗表明 可覆蓋血漿中所有中和性抗體 重建 活性 因此推測 對遺傳性和獲得性 均有治療作用 修飾 后得到的 變異體獲得了拮抗自身抗體的能力 其酶解活性也大大增強(qiáng) 25 抗 藥物可以阻止 與血小板結(jié)合 抑制血小板聚集與活化 不增加出血風(fēng)險 該藥物主要有二價納米抗體 其 期臨床試驗證實安全 有效 目前已進(jìn)入 期臨床試驗階段 核酸適配體 目前臨床前研究已完成 尚未有臨床試驗的研究 核酸適配體 在非盲隨機(jī)對照試驗中表現(xiàn)出良好前景 由于經(jīng)濟(jì)原因已停止研發(fā) 26 脾切除 脾切除用于治療 是有爭議的 其機(jī)制可能與減少自身抗體及 合成有關(guān) 最初由于脾切除具有很高的死亡率而不被接受 目前使用內(nèi)鏡下脾切除可大大降低死亡率 對于依賴 以及聯(lián)合免疫抑制劑治療效果不佳的復(fù)發(fā) 難治性 不失為一種較好的備選方案 27 輸注血小板 是否輸注血小板存在爭議 目前認(rèn)為 患者血小板減少不是輸注血小板的指征 嚴(yán)重血小板減少或出現(xiàn)出血 進(jìn)行侵入性操作時可酌情輸注血小板 但進(jìn)行中心靜脈置管無需輸注血小板 28 對癥治療 患者是深靜脈血栓形成的高危人群 可給予低分子肝素抗凝預(yù)防深靜脈血栓 嚴(yán)重貧血時 可給予輸注紅細(xì)胞 由