第六章免疫應答.doc

精品文檔第六章 免疫應答第一節(jié)免疫應答的概述 免疫應答（immune response）是抗原性物質激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生的一種生理性排異過程，即免疫細胞受抗原刺激后活化、分化及產生免疫效應的過程。 一、免疫應答的類型 免疫應答是由多種細胞和分子協(xié)同完成的。根據介導應答的主要免疫細胞及效應機制不同可將其分為 T 細胞介導的細胞免疫應答和 B 細胞介導的體液免疫應答。 免疫細胞受抗原刺激后可被誘導活化，表現(xiàn)排異效應，但也可發(fā)生特異性不應答現(xiàn)象即免疫耐受（immune tolerance）。據此將免疫應答分為正免疫應答和負免疫應答。在生理情況下，機體通過對異己抗原的正應答和對自身組織成分的負應答發(fā)揮免疫保護作用，但在異常情況下，無論正應答還是負應答都會使機體發(fā)生病理改變。見表 6-1 表 6-1 免疫應答的類型 二、免疫應答的過程 免疫應答過程極為復雜。為敘述方便，人為地將其分為三個階段即抗原提呈與識別階段，免疫細胞活化、增殖、分化階段和效應階段。 （一）抗原提呈與識別階段 指抗原提呈細胞（APC）提呈抗原和抗原特異性淋巴細胞識別抗原階段。 在此階段， APC 通過吞噬、吞飲或受體（IgGFcR 、 C3bR）介導的胞吞作用，攝取、處理、加工抗原，使之與 MHC 分子結合成抗原肽： MHC 分子復合物，表達于細胞表面，然后由 MHC 分子將抗原提呈給 T 細胞。 T 細胞通過其表面的抗原受體 TCR 識別表達在 APC 和靶細胞上的抗原肽： MHC 分子， B 細胞通過其表面受體 BCR 識別游離抗原，進而啟動活化。 （二）免疫細胞活化、增殖、分化階段 指抗原特異性淋巴細胞受相應抗原刺激后活化、增殖、分化的階段。 此階段包括 T 、 B 細胞膜受體的交聯(lián)、活化信號的轉導、細胞增殖與分化以及生物活性介質的合成與釋放等。在此階段， T 、 B 細胞經活化、增殖、分化形成效應細胞即效應（致敏） T 細胞和漿細胞。也有部分細胞中途停止分化形成記憶細胞（Tm 或 Bm）。記憶細胞遇相同抗原再次刺激后可迅速增殖、分化為效應細胞，發(fā)揮效應作用。 （三）效應階段 是效應細胞產生和分泌效應分子；效應細胞及效應分子發(fā)揮效應作用的階段。 此階段包括漿細胞產生、分泌抗體，效應 T 細胞釋放淋巴因子；效應 T 細胞（CTL）和效應分子（抗體和淋巴因子）發(fā)揮對異己細胞或分子的排斥與清除作用。在此階段，除效應細胞和效應分子外，還必須有非特異性免疫細胞和分子的參與。參與非特異性免疫與特異性免疫的細胞和分子相互協(xié)作、共同完成機體的排異功能。 三、免疫應答的特點 免疫應答的主要特點包括排異性、特異性、記憶性和放大性。 （一）排異性 免疫應答的本質就是排異性。機體的免疫系統(tǒng)能識別自身成分和異己成分，對自身成分不發(fā)生排斥反應，但對異己成分具有排斥和清除的作用。這就是免疫應答的排異性。 （二）特異性 免疫應答是由抗原選擇性刺激具有相應抗原受體的特異性淋巴細胞誘發(fā)的。機體存在含有不同抗原受體的 T 、 B 細胞克隆。當某一抗原進入機體后，可誘導具有相應受體（TCRBCR）的 T 、 B 細胞識別該抗原，發(fā)生免疫應答。而免疫應答的效應物質（抗體和效應 T 細胞）也只能與相應抗原細胞或分子特異性結合發(fā)揮排異作用。這就是免疫應答的特異性。 （三）記憶性 已被某一抗原免疫的機體，當再次接觸相同抗原時，能迅速發(fā)揮排異效應的現(xiàn)象稱為免疫應答的記憶性（ immune memory）。免疫記憶的物質基礎是機體對抗原初次應答時產生的記憶細胞。 （四） 放大性 免疫應答的過程是一個逐級擴大免疫功效的過程。 T 、 B 細胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化形成較多的效應細胞，而效應細胞又可產生更多的效應分子，進而導致較強的排異效應，此即免疫應答的放大性。 第二節(jié) T 細胞介導的細胞免疫應答 機體的特異性細胞免疫應答主要由 T 細胞介導。 T 細胞表面具有抗原識別受體（TCR），經相應抗原激發(fā)后可活化、增殖、分化為效應（致敏） T 細胞，后者直接或通過分泌細胞因子介導特異性免疫效應。 參與細胞免疫應答的免疫細胞主要包括：抗原提呈細胞（APC）、 CD4 TH 細胞及 CD8 TC 細胞。此外，巨噬細胞、 NK 細胞等也參與細胞免疫應答的效應過程。 一、抗原提呈與識別階段 誘導細胞免疫應答的抗原多為 TD抗原。介導細胞免疫應答的T細胞（TH，TC）只能識別APC或靶細胞表面表達的特定抗原肽：MHC分子復合物。T細胞對抗原肽的識別受MHC分子的限制即MHC限制性（MHC restriction）。 外源性抗原的提呈與識別 外源性抗原指來源于細胞外的抗原物質如細菌或細胞等。 外原性抗原進入細胞后，首先被 APC 攝入胞內形成內體，內體與溶酶體融合成內體溶酶體。在內體和溶酶體的酸性環(huán)境下，抗原被蛋白水解酶降解為 10 17 個氨基酸的多肽，并與內質網合成的 MHC 類分子結合成抗原肽： MHC 類分子復合物，表達于 APC 表面，并被提呈給 CD4 TH 細胞，供其識別。 CD4 TH 細胞通過 TCR 識別 APC 表面表達的抗原肽： MHC 類分子后啟動活化。 （二）內原性抗原的提呈與識別 內源性抗原指在細胞內合成的抗原，如病毒感染細胞合成的病毒蛋白和腫瘤細胞合成的腫瘤抗原等。 內源性抗原在胞漿內被蛋白酶體（protease）降解為 8 10 個氨基酸的多肽，經抗原加工轉運體（TAP ）轉移至內質網中，與新合成的 MHC-I 類分子結合成抗原肽： MHC-I 類分子復合物，表達于靶細胞表面，然后被提呈給 CD8 TC 細胞，供其識別。 TC 細胞通過識別靶細胞表面的抗原肽： MHC-I 類分子后，啟動活化。 二、 T 細胞活化、增殖、分化階段 T 細胞活化需要有雙信號刺激。第一信號來自 TCR 與抗原肽： MHC 分子復合物的結合；第二信號來自 APC 或靶細胞上的協(xié)同刺激分子與 T 細胞表面的相應受體的結合。如只有第一信號，缺乏第二信號， T 細胞不但不能活化、表現(xiàn)功能，而且會導致凋亡或被誘導呈無能狀態(tài)（anergy）。 介導細胞免疫應答的主要細胞為 CD4 TH 細胞和 CD8 TC 細胞。 CD4 TH 細胞通過 TCR 與 APC 表面的抗原肽： MHC 類分子結合，經 CD3 傳遞第一信號； APC 表面的協(xié)同刺激分子 B7 與 CD4 TH 細胞上的相應受體 CD28 結合，經 CD28 轉導第二信號。在雙信號的刺激下， CD4 TH 細胞活化并產生各種細胞因子，與此同時， APC 也可活化、釋放 IL-1 等細胞因子。在活化 TH 和活化 APC 產生的細胞因子作用下， CD4 TH 細胞進一步增殖、分化成效應 T 細胞： Th1 細胞和 Th2 細胞。 Th1 細胞產生和分泌 IL-2 、 INF- 、 TNF- 等細胞因子介導細胞免疫應答的效應過程；而 Th2 細胞通過分泌 IL-4 、 IL5 、 IL6 、 IL10 等增強抗體介導的體液免疫應答。 CD8 TC 細胞的活化也需要雙信號即 TCR 與靶細胞上的抗原肽： MHC-I 類分子復合物的結合及 CD28 與靶細胞上 B7 的結合。 CD8 TC 細胞激活后，在 CD4 TH 細胞分泌的細胞因子作用下，可增殖、分化為效應 TC 細胞。 此外， APC 表面的其它協(xié)同刺激分子如 VCAM-1 、 ICAM-1 和 LFA-3 等，與 T 細胞表面的粘附分子 VLA-4 、 LFA-1 和 CD2 結合，也是構成 T 細胞活化第二信號的重要因素。三、效應階段 參與效應階段的細胞主要是效應 Th1 細胞和效應 TC 細胞，二者作用各異。（一）效應 Th1 細胞的作用 效應 Th1 細胞再次接受相應抗原刺激后，可釋放 IL-2 、 GM-CSF 、 IFN- 、 TNF- 等細胞因子，刺激骨髓產生新的巨噬細胞，并使局部組織血管內皮細胞粘附分子表達增加，吸引吞噬細胞粘附其表面，進而導致以淋巴細胞和單核 - 巨噬細胞浸潤為主的組織炎癥反應，又稱遲發(fā)型超敏反應。 Th1 效應細胞釋放的淋巴因子及其作用見表 6-1 （專 4 版 66） （二）效應 TC 細胞的作用 效應 TC 細胞對靶細胞具有特異性殺傷作用。當效應 TC 細胞識別抗原活化后，可排出胞漿顆粒，釋放穿孔素和顆粒酶。穿孔素的結構與 C9 有同源性，其作用與補體的膜攻擊復合物類似。在 Ca 2 存在下，它能嵌入靶細胞膜中，聚合成跨膜通道，使大量離子和水分子進入細胞，造成細胞溶解。顆粒酶主要為絲氨酸蛋白酶，它單獨不能發(fā)揮作用，只有當穿孔素在靶細胞形成孔道后，才能進入細胞，活化胞內核酸酶，裂解 DNA ，導致靶細胞的程序性死亡（programmed cell death，PCD），又稱細胞凋亡（apoptosis）。 表 6-1 主要淋巴因子及其作用 此外，活化后的 TC 還可表達或釋放 FasL ，與靶細胞上的受體 Fas 結合后，啟動致死信號，活化絲氨酸蛋白酶，亦可導致靶細胞凋亡。 效應 Tc 細胞的殺傷作用特點是特異性殺傷作用；具有 MHC 限制性；可連續(xù)殺傷靶細胞。第三節(jié) B 細胞介導的體液免疫應答 機體的特異性體液免疫應答主要由 B 細胞介導。 B 細胞表面的抗原受體 BCR 可識別游離抗原。 B 細胞受相應抗原刺激后，可活化、增殖、分化為漿細胞，后者分泌抗體，介導特異性免疫效應。 參與體液免疫應答的細胞主要包括： APC 、 CD4 + TH 細胞、 B 細胞，此外中性粒細胞、巨噬細胞、補體等也參與體液免疫應答的效應過程。 TD 抗原和 TI 抗原均可誘發(fā)體液免疫應答。 TI 抗原可直接激活 B 細胞，產生抗體，而 TD 抗原刺激 B 細胞產生抗體依賴于 TH 細胞的輔助。 一、 B 細胞對 TD-Ag 的免疫應答 （一） 抗原提呈與識別階段 絕大多數蛋白質抗原為 TD-Ag 如病原微生物、血細胞、血清蛋白等。 B 細胞表面的抗原受體 BCR 可識別抗原，并與之結合構成 B 細胞活化第一信號； B 細胞通過非特異性胞飲或表面抗原受體的介導作用攝入抗原，將其加工、處理成抗原肽： MHC- 類分子復合物，并轉移至細胞表面，然后將抗原提呈給 TH 細胞，供其識別。此外，其它 APC 如 M 、 DC 細胞也可攝取、處理、加工抗原，將抗原提呈給 CD4 TH 細胞。 CD4 TH 細胞識別 B 細胞或其它 APC 表達的抗原肽： MHC- 類分子后，啟動活化。 （二） B 細胞活化、增殖、分化階段 B 細胞活化、增殖、分化需要 TH 細胞的輔助。（圖 6-3） TH 細胞至少以兩種方式輔助 B 細胞即 TH 細胞與 B 細胞直接接觸，向 B 細胞提供第二活化信號及 TH 細胞產生的細胞因子促進 B 細胞增殖與抗體產生。 B 細胞通過 TCR 識別抗原產生第一信號，經 Ig Ig (CD79) 將信號轉移至胞內； B 細胞表面的 CD40 與活化 TH 細胞表面的 CD40L （CD154）結合，構成第二活化信號。在雙信號刺激下， B 細胞活化，表達多種細胞因子受體。在效應 Th2 細胞分泌的 IL-4 、 IL-5 、 IL-6 、 IL-10 等細胞因子作用下，進一步增殖、分化為漿細胞。也有部分細胞形成記憶細胞（Bm） （三） 效應階段 B 細胞在分化過程中因受不同細胞因子作用，形成產生不同類型抗體的漿細胞（圖 6-4）。漿細胞產生、分泌抗體?？贵w可直接對病毒或外毒素發(fā)揮中和作用，但抗體并不具有獨立殺傷和清除抗原的作用。因此，體液免疫應答的最終效應是通過借助機體的其它免疫細胞或分子的協(xié)同作用實現(xiàn)的。如抗原抗體結合形成的免疫復合物激活補體，可引起細胞溶解；表達 IgGFc 段受體的吞噬細胞及 NK 細胞介導 ADCC ，殺傷結合有 IgG 抗體的靶細胞。 二、 B 細胞對 TI-Ag 的免疫應答 少數抗原物質如某些細菌多糖、多聚蛋白質及脂多糖等，不需 TH 細胞輔助，可單獨刺激 B 細胞產生抗體，這類抗原稱為胸腺非依賴性抗原即 TI 抗原。 TI 抗原可分成兩大類： TI-1 抗原和 TI-2 抗原。 TI-1 抗原如細菌脂多糖，含有細胞絲裂原和重復細胞表位，能刺激不成熟的 B 細胞活化。在高濃度時，這類抗原可多克隆地誘導 B 細胞活化；在低濃度時，只能通過與 BCR 結合激活 B 細胞。 TI-2 抗原如莢膜多糖、聚合鞭毛素，它們具有多個重復出現(xiàn)的細胞表位，只能激活成熟的 B 細胞。 B 細胞受 TI-1 抗原或 TI-2 抗原激活后，可增殖、分化為漿細胞，產生 IgM 類抗體。但 TI-1 抗原不能誘導 Ig 類別轉換及記憶細胞形成。 三、抗體產生的一般規(guī)律 （四） 初次應答 初次應答（primary response）是機體初次接觸抗原發(fā)生的免疫應答?？贵w產生的特點是：需要的潛伏期長（5 10 天）；抗體濃度低；在體內持續(xù)的時間短；先產生 IgM ，后出現(xiàn) IgG ，主要為 IgM ；抗體親和力低。 （五） 再次應答 再次應答（secondary response），又稱回憶應答（anamnestic response）：指機體再次接觸相同抗原所發(fā)生的免疫應答。抗體產生的特點是：需要的潛伏期短（1 3 天）；抗體濃度高；在體內持續(xù)時間長；先產生 IgM ，后出現(xiàn) IgG 等，主要為 IgG ；抗體親和力高。再次應答的強弱不僅與抗原刺激強度有關，也取決于兩次接觸抗原的間隔時間。間隔時間短，因體內存留抗體可識別排除新進入的相應抗原故應答弱，若間隔時間太長，因體內記憶細胞并非永生，故應答亦弱。 初次和再次應答抗體產生的規(guī)律在醫(yī)學上具有重要意義： 制定最佳免疫方案，用于制備免疫血清或預防接種； 檢測 IgM 作為傳染病的早期診斷或新生兒宮內感染診斷； 根據抗體效價增長（一般為 4 倍）進行追溯診斷。 第四節(jié)免疫耐受 免疫耐受（immune torlerance）是指機體對抗原刺激表現(xiàn)的一種特異性不應答現(xiàn)象，屬負免疫應答的范疇。引起免疫耐受的抗原稱為耐受原（torlerogen）。耐受原可以來自異己抗原，也可以是自身抗原。針對自身抗原的免疫耐受稱自身耐受（self torlerance）。 免疫耐受與免疫缺陷或藥物引起的免疫抑制不同，其作用具有特異性，只對特定的抗原不應答，對其它抗原仍能進行正常應答，而后者則無抗原特異性，對各種抗原均呈不應答。 免疫耐受與免疫 應答一樣是機體免疫功能的重要組成部分。對自身抗原的耐受在維持自身穩(wěn)定，避免自身免疫病的發(fā)生中具有重要意義。 一、誘發(fā)免疫耐受的條件 誘發(fā)免疫耐受取決于抗原和抗體兩方面的因素。 （一）抗原方面 1. 抗原的物理性狀 顆粒性抗原如細胞、細菌等多為免疫原，易誘導免疫應答；而小分子可溶性抗原如血清蛋白、脂多糖等多為耐受原，易誘導免疫耐受。血清丙種球蛋白聚體是免疫原，而非聚體為良好的耐受原。 2. 抗原劑量 一般而言，抗原劑量適宜能誘導免疫應答，劑量太低或太高均易引起免疫耐受。小劑量抗原引起的耐受稱為低帶耐受；大劑量抗原引起的耐受稱為高帶耐受。通常 TI-Ag 誘導免疫耐受所需抗原劑量較高，而 TD-Ag 無論低劑量還是高劑量均可誘導耐受。 3. 抗原免疫途徑 根據不同途徑注入抗原后誘發(fā)免疫耐受難易程度的差異，按易于引起耐受排序為：靜脈注射 腹腔注射 皮下、肌肉注射。 此外，口服抗原，可誘導胃腸道局部粘膜免疫，而致全身免疫耐受。此種現(xiàn)象稱為耐受分離（split tolerance）。 4. 抗原決定基特點 用雞卵溶菌酶（HEL）免疫小鼠可誘導免疫耐受。如去除 N 端 3 個氨基酸，可誘導抗體產生，這是因為 HEL N 端氨基酸構成的抗原決定基能誘導免疫耐受，去除 3 個氨基酸后其決定基結構發(fā)生改變所致。 （二）機體方面 1 免疫狀態(tài)：機體的免疫細胞發(fā)育程度與免疫耐受的建立密切相關。胚胎期或新生期由于免疫細胞未成熟較易誘發(fā)耐受；成年期免疫細胞已發(fā)育成熟，不易建立免疫耐受。在醫(yī)學實踐中常采用幼齡動物進行耐受性實驗。若誘導成年機體免疫耐受，則需與其它免疫抑制措施如全身淋巴組織照射、應用免疫抑制藥物等聯(lián)合應用，才能取得滿意的效果。 2 種屬和品系 動物的種屬和品系對建立免疫耐受也有一定影響，如大鼠和小鼠，無論在胚胎期還是新生期均可誘發(fā)免疫耐受，但兔、有蹄類和靈長類只在胚胎期才能建立耐受；用 0.1mg 人丙種球蛋白（ HGG）可誘導 C57BL 6 小鼠發(fā)生耐受，對 A J 小鼠則需 1mg ，而對 BALB C 小鼠即使注射 10mg 也難以建立耐受。 二、產生免疫耐受的機制 免疫耐受可分為中樞耐受和外周耐受兩種類型。中樞耐受是指 T 、 B 細胞在發(fā)育過程中接觸自身抗原所形成的耐受，此種耐受持續(xù)終身。外周耐受是指 T 、 B 細胞已發(fā)育成熟或具有功能后對自身抗原和異己抗原產生的耐受。此種耐受往往由某些誘導因素引起，隨著誘導因素的消失，耐受可逐漸解除。兩類耐受的形成機制不盡相同，分述于下： (一) 中樞耐受 在中樞免疫器官發(fā)育的 T 細胞和 B 細胞可與其微環(huán)境基質細胞接觸，通過巨噬細胞、樹突狀細胞作用，針對基質細胞表面自身抗原的自身應答性淋巴細胞引發(fā)陰性選擇，導致克隆消除。但中樞免疫器官基質細胞只表達體內各組織細胞的共同自身抗原，并不表達體內外周器官的組織特異性抗原，因此針對外周器官組織特異性抗原的自身應答性淋巴細胞克隆未被消除，他們是機體發(fā)生自身免疫病的物質基礎。 (二) 外周耐受 1 克隆不應答 絕大多數外周組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應的自身應答性 T 及 B 細胞。有些表達組織特異性抗原的細胞因不表達 B7 和 CD40 。在無炎癥情況下， APC 亦不能活化，故自身應答性淋巴細胞只能識別抗原產生第一信號，不產生第二信號，從而使細胞內信號被中斷，細胞不能充分活化，致克隆無能狀態(tài)（clonal anergy）。體內也有一些組織特異性自身抗原雖能活化自身應答性淋巴細胞，但正常情況下其只與自身應答性淋巴細胞并存，不引起自身免疫病，稱為免疫忽視（ immunological igrorance）。如免疫隔離部位表達的組織特異性抗原，因無機會活化自身應性 T 細胞克隆，使之處于免疫忽視狀態(tài)。 2 缺乏 TH 細胞的輔助作用 TD 抗原刺激 B 細胞產生抗體需 TH 細胞的輔助，若缺乏 TH 細胞的作用， B 細胞則不能活化。體內某些組織特異性抗原可被自身應答性 B 細胞識別，但自身應答性 TH 細胞不活化，因此， B 細胞處于免疫忽視狀態(tài)。在感染時， TH 細胞經旁路途徑活化，可輔助自身應答性 B 細胞產生抗體，致自身免疫病。 3 TS 細胞的作用 動物實驗證明：耐受動物體內存在 TS 細胞。將耐受動物 T 細胞轉輸給同品系正常動物后，可使后者獲得耐受性。一般認為， TS 細胞是通過釋放 TGF- ，抑制 TH 細胞和 TC 細胞功能，引發(fā)免疫耐受的。 三、免疫耐受與臨床 免疫耐受在臨床上的意義是多方面的。維持正常生理免疫耐受可避免自身免疫病的發(fā)生，而對病原體或腫瘤細胞發(fā)生免疫耐受，又可導致感染遷延及腫瘤的發(fā)生。臨床上在防治某些疾病如過敏、自身免疫病及異體移植時，常常需建立或恢復免疫耐受，而對慢性感染和腫瘤患者則應采取打破免疫耐受的措施。 （一）建立或恢復免疫耐受 建立免疫耐受，可從抑制特異性免疫應答及拮抗免疫原兩方面入手。目前常用的方法有： 1 口服免疫原。在小鼠實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）和非肥胖性糖尿?。∟OD）模型中，通過口服堿性髓殼蛋白 (MBP) 或胰島素，可緩解病情。 2 靜脈注射抗原。靜脈注射無聚體抗原，可誘導免疫耐受。在器官移植前，給受者輸入表達同種異型抗原的供者血細胞，可延長移植器官的存活。 3 移植骨髓及胸腺。 對某些自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或同種異型器官移植前，移植同種異型骨髓或胚胎胸腺，建立或恢復免疫耐受，可緩解自身免疫病及延長移植物存活時間。 4 減敏療法 在型超敏反應中，對已查明但又難以避免再接觸的變應原如花粉、塵螨等，采取小劑量、間隔較長時間、反復多次皮下注射相應變應原的方法，誘導 IgG 的產生，抑制 IgE 的產生，以達到防治過敏的目的。 5 防治感染 某些病原體與自身組織有共同抗原，感染機體后誘導產生的效應 T 、 B 細胞對自身組織細胞亦有攻擊作用。此外，自身應答性 TH 細胞也可因感染等被旁路激活，從而輔助自身應答性 B 細胞產生自身抗體。因此防治感染可減少自身免疫病的發(fā)生或使之緩解。 6 誘導產生拮抗自身應答性淋巴細胞的抗獨特型 T 細胞。將針對自身應答性 T 細胞表達的獨特型 TCR ，經基因克隆制備重組蛋白，誘導抗獨特型 T 細胞產生，從而特異性拮抗對自身組織有攻擊作用的效應免疫細胞。也是治療自身免疫病的一個重要方向。 7 自身抗原拮抗肽的使用 根據抗原競爭抑制原理，應用自身抗原拮抗肽抑制自身抗原對自身應答性淋巴細胞的活化。此方面的機制現(xiàn)正在通過動物實驗驗證。 （二）打破免疫耐受 目前采取的打破免疫耐受的主要措施有： 1 免疫原及免疫應答分子的應用 一般腫瘤細胞表達的腫瘤特異性抗原（TSA）及相關抗原（TAA）密度低。 MHC 分子、 B7 、 CD40 下調，不足以活化免疫應答細胞。應用由 TSA TAA 重組蛋白制備的腫瘤多肽疫苗及對腫瘤細胞轉染 MHC 、 B7 或 CD40 基因可誘導抗腫瘤免疫。 2 合理使用細胞因子及其抗體 許多細胞因子有抗感染和抗腫瘤的作用。如 IFN- 對病毒性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎有較好療效；用 IFN- 與 IL-2 治療惡性腫瘤療效確切；由于腫瘤細胞可分泌 TGF- 抑制免疫，用 TGF- 抗體拮抗 TGF- 的作用，對治療腫瘤也具有一定意義。 3. 其它免疫增強劑的作用 轉移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等增強劑可通過不同方式增強機體的免疫功能，在臨床上被廣泛用于感染和腫瘤治療。 第五節(jié) 免疫調節(jié) 正常情況下，機體對自身抗原的免疫耐受和對異己抗原的排斥是在一個精細的、復雜的免疫調節(jié)機制控制下進行的。免疫調節(jié)主要通過免疫原、免疫細胞及其亞群以及免疫分子之間相互作用、相互制約實現(xiàn)的。除此而外，神經、內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間構成的調節(jié)網絡也起一定作用。通常機體以最有效的方式排除異己抗原，對自身組織不造成嚴重損傷，以維持機體的生理平衡。若免疫調節(jié)功能發(fā)生異常，對異己抗原不能產生適度反應，則可引起機體的病理改變。如反應過低，可造成持續(xù)感染和腫瘤；反應過強，會發(fā)生過敏。而對自身抗原的免疫攻擊，又可導致自身免疫病。對免疫調節(jié)機制的探討是目前免疫學研究的重要課題，有關免疫調節(jié)的問題還知之不多，有待進一步探索和研究。 一、抗原的調節(jié) 抗原的存在是免疫應答發(fā)生的前提。在一定范圍內隨著抗原濃度的增加，免疫應答逐漸增強，而免疫應答的結果是將抗原破壞和清除，抗原的減少或消失又可去除或削弱免疫應答。 此外，結構相似的抗原具有相互干擾特異性免疫應答的作用。如采用綿羊紅細胞（SRBC）免疫小鼠，在注射羊紅細胞前三天，先用與其結構相似的馬紅細胞注射，結果小鼠產生的抗體量明顯降低。在實際工作中可采用抗原競爭原理，合成與某一特定抗原相似結構的抗原分子（或抗原肽），可抑制或降低機體對特定抗原的應答。 二、抗體和免疫復合物的調節(jié)作用 1 抗體的反饋調節(jié) 抗體對體液免疫應答有負反饋調節(jié)作用。當抗體與相應抗原結合后，可借助補體、吞噬細胞、 NK 細胞等將抗原清除。抗原數量減少，對相應 B 細胞刺激減弱，從而使 B 細胞產生抗體下降。 2 抗獨特型抗體及免疫復合物的調節(jié) 獨特型存在于 IgV 區(qū)、 BCR 及 TCR 。抗獨特性抗體通過其 Fab 段和 Fc 段分別與 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體結合，使 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，繼而引發(fā)抑制信號，終止 B 細胞的分化和抗體的產生。與抗獨特性抗體相似，免疫復合物通過 Ag 與 B 細胞上的 BCR 結合，通過 IgGFc 段與 B 細胞上 IgGFc 受體結合，也可使 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，抑制 B 細胞產生抗體?？躬毺匦钥贵w及免疫復合物對 B 細胞的抑制作用見圖 6-5 3 獨特型和抗獨特型抗體的網絡調節(jié) 抗原刺激 B 細胞產生、分泌特異性抗體（Ab1），后者的獨特型又可作為抗原誘發(fā)抗獨特型抗體（Ab2）即抗抗體的產生， Ab2 的獨特型進一步誘生 Ab3 即抗抗抗體，以此類推構成網絡。獨特型網絡的抗體按其功能不同分為兩類：一類是增強免疫效應的抗體如 Ab1 、 Ab3; 一類是抑制免疫效應的抗體如 Ab2 、 Ab4 。這兩類抗體相互作用的結果使免疫應答傾向于抑制，繼而恢復原來的穩(wěn)定狀態(tài)。在正常情況下，免疫應答不會無休止地進行下去。獨特型網絡的調節(jié)也可理解為帶有相應的 BCR TCR 淋巴細胞之間的調節(jié)。對每一淋巴細胞克隆而言，體內既有增強又存在抑制其功能的其它淋巴細胞克隆，二者互相制約，在一定水平上趨于平衡。 三、 T 細胞亞群的調節(jié) (一) Th1 和 Th2 細胞的調節(jié) CD4 TH 細胞激活后分化為 Th1 和 Th2 效應細胞。 Th1 細胞介導細胞免疫應答， Th2 細胞主要輔助體液免疫應答。在決定 TH 細胞分化方向中，細胞因子起重要作用。通常靜止的 CD4 TH 細胞在 IL-12 作用下向 Th1 細胞分化；而在 IL-4 的作用下則向 Th2 細胞分化。 Th1 細胞和 Th2 細胞通過分泌不同的細胞因子互相制約如 Th1 細胞分泌 INF- 對 TH 細胞向 Th2 細胞分化有抑制作用； Th2 細胞分泌 IL10 、 TGF- 可抑制 Th1 細胞的生成。在某種意義上講， Th1 細胞是 Th2 細胞的抑制細胞，反之亦然。在臨床上，對某些由 Th1 細胞介導的疾病如胞內病原感染、遲發(fā)型超敏反應和異體移植反應等需加增強 Th2 細胞的作用，上調體液免疫來遏制，反之，因 Th2 細胞引起的疾病如胞外病原感染、過敏等則往往通過提高 Th1 細胞的功能，上調細胞免疫來實現(xiàn)。 (二) TS 細胞的調節(jié) TS 細胞和 TH 細胞統(tǒng)稱為調節(jié)型 T 細胞。外原性抗原進入機體，首先刺激 TH 細胞活化，啟動免疫應答，以清除抗原。 與此同時，活化 TH 細胞也可誘導 TS 細胞活化， TS 細胞釋放可溶性細胞因子如 TGF- 等，抑制 TH 細胞、 TC 細胞和 B 細胞的功能，下調免疫應答。 四、免疫細胞表面分子的調節(jié)作用 (一) 免疫細胞抑制性受體的調節(jié) 1 CTL-A4 CTLA4 是活化 T 細胞表達的一種抑制性受體，它可與 B7 結合，向 T 細胞發(fā)出抑制信號。 T 細胞活化需要雙信號刺激分別由 TCR 和抗原肽： MHC 分子及 CD28 和 B7 分子的結合提供。因 CTLA-4 的表達是在 T 細胞活化之后，所以 CTLA-4 與 B7 結合的抑制作用是針對已活化的 T 細胞，進而使已出現(xiàn)的特異性細胞免疫應答下調。 2 IgGFc 受體 IgGFc 受體是位于 B 細胞表面的抑制性受體。 B 細胞經表面分子 BCR 及 CD40 接受雙信號刺激后，活化、增殖、分化，產生抗體?？贵w除了發(fā)揮免疫效應外，其與抗原結合形成的 IC 及誘生的抗獨特型抗體又可使 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，引發(fā)抑制信號，致 B 細胞分化受遏制及特異性體液免疫應答下調。 (二) Fas FasL 系統(tǒng)的調節(jié) Fas 和 FasL 主要以膜受體形式存在，廣泛分布于活化 T 細胞、 B 細胞、單核細胞等免疫細胞表面，而 FasL 只表達于活化的 T 細胞（CTL）和 NK 細胞表面。 FasL 和 Fas 結合后，可通過 Fas 分子啟動致死信號，最終引起表達 Fas 的細胞發(fā)生凋亡。 FasL-Fas 結合引發(fā)死亡信號