慢性淋巴細(xì)胞性白血病.doc

慢性淋巴細(xì)胞性白血病【疾病簡介】慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病。其特點為外周血、骨髓、肝脾和淋巴結(jié)均可見到大量的、形態(tài)一致的小圓形淋巴細(xì)胞聚集，臨床表現(xiàn)為一慢性過程。本病在西方很常見，美國每年的新發(fā)病例約為17000人，發(fā)病率為2.7/10萬人，約占所有白血病的30%，發(fā)病年齡一般大于50歲（平均65歲），并且隨著年齡的增加發(fā)病率也呈上升趨勢，50歲以下僅占10%，30歲以下發(fā)病罕見。男性多于女性，男女比例約為2:1。但CLL在亞洲國家如日本、中國和印度比較少見，在所有白血病中的比例不超過5%。過去曾把細(xì)胞形態(tài)和臨床表現(xiàn)與本病相似，但免疫表型帶有明顯T細(xì)胞特征的淋巴細(xì)胞增殖性疾病也歸于CLL，作為CLL的一種變異型，或稱為T細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血?。═-CLL），僅占CLL的5%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對造血組織和淋巴組織腫瘤的分類方案，已經(jīng)將本病歸類于慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（CLL/SLL），而T-CLL則被歸類于T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血?。═-PLL）和T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGLL）。CLL的病因和發(fā)病機制目前還不清楚。至今尚無明確的證據(jù)提示化學(xué)物質(zhì)和放射接觸史、飲食、吸煙、病毒感染以及自身免疫性疾病等因素能夠引起CLL，但本病具有家族聚集的特點。CLL的B細(xì)胞表面免疫球蛋白呈弱陽性，主要為IgM和IgG，為單一的輕鏈型（或）。血清中常產(chǎn)生自身抗體。單克隆性B淋巴細(xì)胞的增殖可能同抗原的持續(xù)刺激，T、B細(xì)胞的調(diào)節(jié)異常，細(xì)胞因子調(diào)控異常以及細(xì)胞及分子遺傳學(xué)的改變有關(guān)。約80%的病例伴有染色體的異常，常見的為13q14缺失，11q缺失三體12，少見的有涉及到p53基因的17p的缺失和6q的缺失。在伴有異常核型的患者中，65%為單一核型異常，部分可有兩種以上的染色體變異。臨床表現(xiàn)：CLL并無特異性的癥狀和體征，最突出的表現(xiàn)是外周血淋巴細(xì)胞增多和淋巴結(jié)腫大，常因常規(guī)體檢或檢查血常規(guī)而被發(fā)現(xiàn)。隨著疾病的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、盜汗、體重減輕，貧血和感染也愈加明顯。多數(shù)病例有局部或全身性淋巴結(jié)腫大，脾腫大也很常見，但肝腫大相對少見。結(jié)外器官受累可見于扁桃體和皮膚，胃腸道、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累不到1%。實驗室檢查：外周血淋巴細(xì)胞比例和計數(shù)均明顯增高，細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為成熟型小淋巴細(xì)胞。部分病例可伴有貧血和血小板減少，多數(shù)與脾臟腫大伴有脾功能亢進(jìn)以及骨髓浸潤有關(guān)，在進(jìn)展期病例表現(xiàn)得尤為明顯。部分患者Coombs試驗陽性，但有溶血表現(xiàn)的不多見。其他可有血清低丙種球蛋白血癥、T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能異常和血清乳酸脫氫酶增高等。骨髓中淋巴細(xì)胞比例可達(dá)到30%-100%，骨髓活檢可見淋巴細(xì)胞浸潤。IgVH基因重排和p53基因突變也較常見?！驹\斷要點】1. 外周血淋巴細(xì)胞5.0109/L，多數(shù)在30.0109/L以下，可超過100.0109/L。細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為成熟的小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)較凝集，胞漿少。約15%的患者有少量非典型淋巴細(xì)胞，包括幼淋巴細(xì)胞和小裂細(xì)胞。2. 骨髓淋巴細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞比例超過30%，幼淋細(xì)胞比例55%。3. 淋巴細(xì)胞CD5和CD23陽性，SmIg弱陽性，F(xiàn)MC7陰性，CD22和CD79b弱陽性或陰性。無其他T細(xì)胞標(biāo)志，單一的或型輕鏈?！九R床分期】目前多采用Rai和Binet分期，其特點是簡單實用，見表1。表 1. CLL的臨床分期Binet分期臨床特征平均生存時間（年）A血紅蛋白10.0g/L，血小板100109/L，受累淋巴器官3組10B血紅蛋白10.0g/L，血小板100109/L，受累淋巴器官3組7C血紅蛋白100g/L或血小板100109/L2Rai分期0僅有淋巴細(xì)胞增高和骨髓浸潤12.5I淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大8.5淋巴細(xì)胞增多伴肝或脾腫大6淋巴細(xì)胞增多伴血紅蛋白110g/L1.5IV淋巴細(xì)胞增多伴血小板100109/L1.5 注：受累淋巴器官包括5組：單側(cè)或雙側(cè)的頸部、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)，肝臟和脾臟?！局委煛恳弧?治療指征CLL的診斷確定后，首要問題不是選擇治療方案，而是考慮何時開始治療。法國CLL協(xié)作組先后對609例和926例Binet A期CLL患者隨機分為治療組和對照組，治療組分別采用小劑量苯丁酸氮芥合用強的松持續(xù)或間斷給藥，而對照組不予治療直到病情發(fā)展為B期C期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期治療雖然可以延緩病情的進(jìn)展，但對總的生存期并無影響。后來對6組隨機對照試驗共2048例早期CLL患者進(jìn)行的meta分析表明，苯丁酸氮芥加或不加強的松對不僅不能延長其生存期，還有可能促使第二腫瘤的發(fā)病率升高。所以，首先對診斷為CLL的病例進(jìn)行全面的評估至關(guān)重要。Rai 0期（Binet A期）的患者常表現(xiàn)為骨髓非彌散性浸潤，血紅蛋白13.0g/L，外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)30109/L，淋巴細(xì)胞倍增時間超過12個月，而平均生存時間也在10年左右，同正常的人口預(yù)期壽命相仿。對于這些患者，多數(shù)學(xué)者主張密切觀察隨訪，當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的征象時開始治療。國立癌癥研究所（NCI）在1996年提出的CLL開始治療的標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在仍然適用：1. 出現(xiàn)下列疾病相關(guān)癥狀之一：6個月內(nèi)體重減輕超過10%；體溫超過38持續(xù)兩周以上，無感染證據(jù)；極度乏力虛弱，影響正常的工作和生活；盜汗。2. 進(jìn)行性骨髓衰竭，貧血和（或）血小板減少進(jìn)行性加重。3. 自身免疫性貧血或血小板減少，對皮質(zhì)激素治療無效。4. 伴有巨大淋巴結(jié)或淋巴叢（長軸直徑10cm），或淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大。5. 脾大超過左肋緣下6cm，或進(jìn)行性脾腫大。6. 進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多：兩月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多50%以上，或淋巴細(xì)胞倍增時間小于6個月。7. 僅有有明顯的低丙種球蛋白血癥和出現(xiàn)單克隆性蛋白但并不滿足上述的條件，不能作為CLL治療的標(biāo)準(zhǔn)。二、 一線治療方案1. 苯丁酸氮芥（CLB）：CLB是治療CLL的經(jīng)典藥物，也是一線藥物之一。CLB的作用機制目前尚未清楚。研究發(fā)現(xiàn)，CLB可與各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)如胞膜、蛋白、DNA和RNA等結(jié)合，其中DNA交聯(lián)并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡可能是抗白血病的主要因素；也有認(rèn)為CLB誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡是通過p53依賴途徑實現(xiàn)的?？傆行试?5%-86%，但完全緩解率很低，一般小于3%。持續(xù)或間斷給藥療效無明顯差別。CLB的用法基本有以下幾種： 0.4mg/kg，d1，每14天一個療程，每個療程增加0.1mg/kg，直到緩解。最大劑量為0.8mg/kg； 0.3mg/kg，強的松40mg/m2，d1-5，每4周一個療程，連續(xù)治療3年；間斷給藥：40mg/m2，每4周一次，緩解后或連續(xù)兩個月病情無變化停藥，最長應(yīng)用一年；小劑量連續(xù)給藥：0.1mg/kg/d，直到出現(xiàn)耐藥；大劑量連續(xù)給藥：15mg/d，直到緩解、出現(xiàn)毒性反應(yīng)或用藥時間達(dá)6個月停藥。緩解后5-15mg，每周2次維持治療。該方案的緩解率達(dá)到89.5%，完全緩解率為59.5%，平均生存時間為68個月。 增加給藥劑量會提高緩解率、延長緩解間期和生存時間，但會帶來更大的毒副作用。加用皮質(zhì)激素并不會提高緩解率和生存期，目前多用于伴隨有溶血等自身免疫異常的患者。CLB的緩解間期較短，平均為14個月。但由于其療效確切，應(yīng)用方便，并發(fā)癥少，比較安全，目前仍是治療CLL的主要藥物之一，尤其適用于無癥狀的老年患者。2. 嘌呤類似物：主要包括氟達(dá)拉濱（FAMP）和克拉曲濱（Cladribine，2-CdA）。氟達(dá)拉濱應(yīng)用得最早，對其研究也較為深入。 1) 氟達(dá)拉濱：1991年，Keating等報道用氟達(dá)拉濱治療了174例進(jìn)展期未接受過任何治療的CLL患者，其中71例單用氟達(dá)拉濱，103例加用強的松?？傆行蕿?8%，完全緩解率為29%，部分緩解率為49%。平均生存期為63個月，取得完全緩解的生存期明顯長于未緩解和部分緩解的患者。多項臨床隨機對照實驗也證實，同苯丁酸氮芥、CAP方案和CHOP方案相比，氟達(dá)拉濱作為一線藥物治療進(jìn)展期CLL方面具有較高的完全緩解率和較長的緩解間期，但對長期生存率似乎并無明顯的影響（見表2）。氟達(dá)拉濱的用法一般為20-30mg/m2，連續(xù)五天，每四周一個療程，共8-12個療程。另外，聯(lián)合應(yīng)用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺有可能提高進(jìn)展期CLL的緩解率。意大利的一個小組用氟達(dá)拉濱30mg/m2/d，環(huán)磷酰胺300mg/m2/d，療程3天，共6個療程。結(jié)果，44%完全緩解，16%部分緩解；而初治病例的完全緩解率達(dá)到60%，但是對難治性和復(fù)發(fā)病例完全緩解率僅為17%，兩年生存期為62%，44%無疾病進(jìn)展跡象。近年，口服制劑的氟達(dá)拉濱也取得了相似的療效，用法為40mg/m2，連續(xù)5天。盡管氟達(dá)拉濱對CLL可以取得較高的緩解率，但是用分子生物學(xué)方法仍能檢測到微小殘留病灶。氟達(dá)拉濱的主要毒副作用是骨髓髓系受抑和CD4+ T細(xì)胞受損，所以機會性感染發(fā)生率比較高，特別是聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素時。應(yīng)注意在起始治療時如果白細(xì)胞數(shù)較高，容易并發(fā)腫瘤溶解綜合癥，應(yīng)注意預(yù)防。氟達(dá)拉濱的另一個并發(fā)癥是自身免疫性溶血性貧血，盡管發(fā)生率很低。所以在治療前或治療過程中發(fā)生了AIHA，應(yīng)避免應(yīng)用或停用氟達(dá)拉濱。2) Cladribine（2-CdA）： 2-CdA在結(jié)構(gòu)上同F(xiàn)AMP類似，對CLL的療效也同氟達(dá)拉濱相仿。對于初治的病例，有效率為60%-75%，完全緩解率為38%- 47%，近半數(shù)病例緩解期為2年，遠(yuǎn)好于苯丁酸氮芥，但是長期生存率仍無明顯區(qū)別。而且同烷化劑相比毒副作用嚴(yán)重。所以目前對是否將其作為治療CLL的一線藥物尚存有較大的爭議。常規(guī)用法為0.1mg/kg，連續(xù)輸注7天，或0.12mg/kg，持續(xù)輸注2小時，5天療程。一般應(yīng)用6個療程。 應(yīng)用嘌呤類似物時如需輸血，則應(yīng)輸注經(jīng)過輻照的血制品，以防止輸血相關(guān)的移植物抗宿主反應(yīng)。表 2. 嘌呤類似物與標(biāo)準(zhǔn)化療治療進(jìn)展期CLL的療效比較組別治療方案病例數(shù)完全緩解（%）部分緩解（%）緩解間期生存期1FAMP（25mg/m2，d1-5） vs52234848個月(60%)CAP（CY750mg/m2，d1，ADM 50mg/m2，d1， Pred 40mg/m2，d1-5）481743208天48個月(60%)2FAMP（25mg/m2，d1-5） vs33640.131.031.7個月69個月CAP（CY750mg/m2，d1；ADM 50mg/m2，d1；Pred 40mg/m2，d1-5）23715.243.021.7個月70個月3FAMP（20mg/m2，d1-5） vs33640.131.031.7個月69個月CHOP（CY300mg/m2，d1-5；ADM 25mg/m2，d1；VCR 1mg/m2，d1；Pred 40mg/m2，d1-5）35129.641.929.5個月67個月4FAMP（25mg/m2，d1-5） vs170204325個月66個月Chl 40mg/m2 ,d118143314個月56個月52-CdA 0.12mg/m2, d1-5；Pred 30mg/m2, d1-5 vs126474021個月24個月(78%)Chl 12mg/m2, d1-7, Pred 30mg/m2, d1-7103124518個月24個月(82%)二、 二線藥物治療方案1. 烷化劑：對烷化劑如苯丁酸氮芥治療緩解的病例再次應(yīng)用常會取得同樣的療效，但是緩解間期和緩解質(zhì)量遠(yuǎn)不如第一次緩解，而且隨著療程的增加，往往會表現(xiàn)出耐藥性。對苯丁酸氮芥不能耐受的患者可以試用小劑量環(huán)磷酰胺。對氟達(dá)拉濱治療無效并出現(xiàn)耐藥的病例應(yīng)用小劑量苯丁酸氮芥總有效率僅為7%。2. 聯(lián)合化療：常用的方案為COP和CHOP，常用于對苯丁酸氮芥無效的病例。有效率為13%-27%。對于未經(jīng)治療過的CLL患者，聯(lián)合化療的效果并未超過單用苯丁酸氮芥，提高劑量只會增加毒性。法國協(xié)作組比較了氟達(dá)拉濱、CAP和CHOP對CLL的療效，結(jié)果對氟達(dá)拉濱治療無效的患者中有38%對CHOP有效，而CAP的療效最差以至于被終止應(yīng)用。所以對于復(fù)發(fā)和難治性的病例，基于環(huán)磷酰胺的聯(lián)合化療仍不失為一種選擇。COP和CHOP一般均采用標(biāo)準(zhǔn)劑量。也有作者用mini-CHOP方案，其中阿霉素的劑量為25mg/m2，并認(rèn)為療效同標(biāo)準(zhǔn)方案相似，且毒性低。3. 嘌呤類似物：1) 氟達(dá)拉濱：對苯丁酸氮芥耐藥的CLL患者有效率為37%-46%。而對CHOP方案無效的病例有效率為40%。氟達(dá)拉濱作為初始治療藥物取得緩解并持續(xù)1年以上的病例，復(fù)發(fā)后再次單用氟達(dá)拉濱仍有三分之二有效。單用氟達(dá)拉濱無效的病例如聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺有效率為38%。有作者分別用氟達(dá)拉濱、氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱和米托蒽醌（FCM）治療了50例復(fù)發(fā)和難治性CLL患者，在38例完成治療的患者中，總有效率為82%。三組的完全緩解率分別為12%，17%和31%；部分緩解率分別為88%，44%和56%，起效時間平均為4.4個療程。平均緩解時間為12個月，平均生存時間為50個月。但是對于老年復(fù)發(fā)和難治性患者效果較差，且表現(xiàn)出嚴(yán)重的毒副作用，主要為重度粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重的感染，少數(shù)發(fā)生自身免疫性溶血性貧血、腫瘤溶解綜合癥和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在西班牙，Bosch等也用FCM方案治療了60例難治性和復(fù)發(fā)性CLL，其中23例給予氟達(dá)拉濱25mg/m2，d1-3，環(huán)磷酰胺600mg/m2，d1，米托蒽醌8mg/m2，d1；37例的方案為氟達(dá)拉濱25 mg/m2，d1-3，環(huán)磷酰胺200mg/m2，d1-3，米托蒽醌6mg/m2，d1，每4周一個療程。如嚴(yán)重的血細(xì)胞減低持續(xù)8周不能恢復(fù)或發(fā)生嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性則停止治療。結(jié)果顯示，平均3個療程后總的緩解率為78%，完全緩解率為50%，部分緩解率為28%。完全緩解病例中17%MRD為陰性。對初始治療有效的病例，完全緩解率和部分緩解率分別為32%和40%，而在對初始治療無效的病例則分別為6%和28%。完全緩解病例的緩解時間平均為19個月，MRD對緩解期無影響。未獲完全緩解的病例平均生存時間為25個月，死亡原因多與疾病的進(jìn)展有關(guān)。2) 2-CdA：2-CdA作為二線藥物治療難治性或復(fù)發(fā)性CLL的效果同氟達(dá)拉濱相仿，平均有效率為38%，完全緩解率7%。經(jīng)2-CdA治療后復(fù)發(fā)的病例，再次應(yīng)用2-CdA的總有效率為40%，完全緩解率為10%。28例經(jīng)氟達(dá)拉濱治療后復(fù)發(fā)或耐藥的患者，應(yīng)用每4周給予5天療程的2-CdA可以使其中的32%獲部分緩解，平均緩解期為9個月，平均生存時間為2.2年。對經(jīng)苯丁酸氮芥或COP，CHOP等方案化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治性病例，2-CdA可以取得48.4%的總有效率，完全緩解率為12.5%緩解率。皮質(zhì)激素并不能提高緩解率和延長緩解間期。3) 噴司他?。?-DCF）：2-DCF治療難治性和復(fù)發(fā)性CLL的療效尚不確定。常用劑量為4mg/m2，間隔1-2周給藥一次。有效率約為20%-30%，完全緩解率不超過5%。4. 大劑量甲基強的松龍：甲基強的松龍常與其他藥物合用治療CLL。大劑量單獨用藥也可取得一定的效果。Thornton等用每日1g/m2的劑量連續(xù)五天治療了25例對氟達(dá)拉濱無效的CLL，總有效率77%，18%獲得nPR，平均緩解期為9個月。緩解病例再次復(fù)發(fā)后給予同樣的治療仍有部分有效。對于活動性上消化道潰瘍、糖尿病和心功能不全的病人應(yīng)避免應(yīng)用。5. 單克隆抗體：雖然單克隆抗體對未經(jīng)治療的CLL也能取得良好的療效，但由于其價格昂貴和一線藥物的有效性，使得其常被作為二線藥物使用。目前常用的單克隆抗體是美羅華和Campath-1H。1) 美羅華（Rituximab）：為抗CD20的嵌合性單克隆抗體，用法為375mg/m2，靜脈滴注，每周一次，連用4周。對復(fù)發(fā)和難治性CLL的總有效率為30%- 50%，多數(shù)為部分緩解，緩解期為3-10個月。增加劑量會提高緩解率。對初治病例的有效率達(dá)到85%。由于單藥治療CLL的療效并未超過苯丁酸氮芥或氟達(dá)拉濱，所以近年有將其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展期患者的趨勢。美羅華與氟達(dá)拉濱治療初治和復(fù)發(fā)病例取得了較好的效果，總有效率為87%，其中11例復(fù)發(fā)病例中有5例完全緩解。Monero等用氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和美羅華治療了102例復(fù)發(fā)和難治性病例，用法為氟達(dá)拉濱25mg/2，d1-5，環(huán)磷酰胺300mg/m2，d1，間隔28天，共4個療程；在第三個療程加用美羅華375mg/m2，間隔一周，共4個療程?？傆行?2%，完全緩解率23%。在初治病例中，三藥聯(lián)合的有效率達(dá)到95%，完全緩解率66%。但緩解期目前尚不能確定。主要毒副作用是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、皮疹等癥狀，少數(shù)有腎功能受損。發(fā)熱常由于感染，細(xì)菌、病毒及真菌都可成為病原體。2) Campath-1H（alemtuzumab）：為一種重組的抗CD52單克隆抗體。CD52表達(dá)于幾乎所有正常和腫瘤性B-和T-淋巴細(xì)胞，也見于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，但不表達(dá)于紅細(xì)胞和造血干細(xì)胞。對41例CLL患者的期臨床試驗顯示，Campath-1H作為一線藥物可使19%的患者獲得完全緩解，68%部分緩解，總有效率87%。目前多將其作為二線藥物治療復(fù)發(fā)和難治性CLL。有作者總結(jié)了341例氟達(dá)拉濱治療失敗的CLL病例，經(jīng)8-12療程的Campath-1H治療后，總有效率為39.4%，完全緩解率9.4%，部分緩解率30%。血清低水平2-微球蛋白，外周血白細(xì)胞數(shù)小于50109/L，淋巴結(jié)小于3cm者效果較好。Campath-1H起效時間大約為6周，治療有效病例的緩解期約為4-16個月。初步的資料顯示，聯(lián)合應(yīng)用氟達(dá)拉濱和Campath-1H可提高緩解率，并且對二者均耐藥的病例也有效。Campath-1H的常規(guī)用法為30mg，靜脈滴注2小時，每周3次，共需4-12周，最多可用到18周。起始劑量為3mg，如可耐受再提高至10mg，最后增至30mg，達(dá)到治療劑量的時間一般為2-3周。Campath-1H的主要毒副作用：有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、肌肉疼痛和頭痛等，普遍有中性粒細(xì)胞減低、貧血和血小板減少，血壓異常變化、皮疹等也常見。對癥處理和減量可獲緩解，必要時須停藥。由于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少而發(fā)生的感染是較嚴(yán)重的并發(fā)癥，須積極預(yù)防和及時治療。6. 干細(xì)胞移植1) 大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植：由于移植患者疾病本身的條件、化療方案的選擇、動員的時機以及凈化的方法等的多樣性，對該方案的療效難以進(jìn)行判斷?？傮w上移植相關(guān)死亡率為4%-10%，移植后4年生存期為65%-94%。同傳統(tǒng)的化療相比，對高?；颊咝写髣┝炕熀喜⒆泽w干細(xì)胞移植能明顯延長生存期。處于完全緩解期、具有IgVH基因突變和含有TBI方案的自體干細(xì)胞移植效果較好，而有11q23缺失的患者移植后骨髓中仍有微小殘留病灶。2) 異基因干細(xì)胞移植：異基因干細(xì)胞移植是目前唯一有希望治愈CLL的手段。由于CLL預(yù)后較好，生存期長，所以該方案多用于經(jīng)多療程治療無效或復(fù)發(fā)、或期且較年輕的患者。常用的預(yù)處理方案為馬法蘭加環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺加TBI和依托泊甙、環(huán)磷酰胺加TBI。移植后3年存活率約為40%-50%，移植相關(guān)死亡率為20%-40%。移植后供者淋巴細(xì)胞輸注對提高長期生存率有益。常見的嚴(yán)重并發(fā)癥是移植物抗宿主?。℅VHD），并且也是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。用Campath-1H體內(nèi)去除T細(xì)胞可以減少GVHD的發(fā)生，但同時也會提高感染CMV的機會。7. 放射治療：由于放療的毒副作用和氟達(dá)拉濱等有效藥物的使用，全身放療已經(jīng)很少應(yīng)用。對伴有巨脾伴有明顯癥狀以及血小板減少的患者可行脾區(qū)照射；局部照射也可使巨大淋巴結(jié)明顯縮小以至于消失。8. 脾切除：適用于巨脾伴有明顯的癥狀，難治性血細(xì)胞減少和自身免疫性貧血的CLL患者，有助于緩解壓迫癥狀，改善貧血和血小板減少。三、 治療策略的選擇1. 初始治療：新診斷的病例如符合治療指征，應(yīng)按照下列標(biāo)準(zhǔn)給予治療。1) 老年且癥狀輕微或無癥狀的患者給予苯丁酸氮芥。2) 年輕患者，或癥狀明顯且全身狀況良好者，應(yīng)予氟達(dá)拉濱或氟達(dá)拉濱合并環(huán)磷酰胺治療，也可考慮苯丁酸氮芥。3) 準(zhǔn)備移植的患者應(yīng)給予包括氟達(dá)拉濱在內(nèi)的治療方案。2. 進(jìn)展期病例的治療：主要針對的是經(jīng)一線治療無效或復(fù)發(fā)的病例。1) 經(jīng)低劑量苯丁酸氮芥治療緩解后復(fù)發(fā)的病例，可再次應(yīng)用苯丁酸氮芥，但應(yīng)提高劑量。2) 苯丁酸氮芥治療無效的病例可用氟達(dá)拉濱或CHOP方案。3) 氟達(dá)拉濱治療緩解如在1年后復(fù)發(fā)，可再次單獨應(yīng)用氟達(dá)拉濱；1年內(nèi)復(fù)發(fā)的病例給予氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺。4) 對氟達(dá)拉濱無效或耐藥的病例，如伴有明顯的淋巴結(jié)腫大或p53基因異常，可考慮應(yīng)用大劑量甲基強的松龍。5) 經(jīng)烷化劑治療后復(fù)發(fā)并對氟達(dá)拉濱耐藥的病例可考慮應(yīng)用Campath-1H；6) 復(fù)發(fā)或難治性病例不推薦單獨應(yīng)用美羅華，但可與氟達(dá)拉濱聯(lián)合應(yīng)用。7) 自體干細(xì)胞移植適用于完全緩解或接近完全緩解病例，并且全身狀況可接受大劑量化療和全身照射。8) 高危的年輕患者如全身狀況良好可考慮異基因干細(xì)胞移植。9) 脾大并伴有壓迫癥狀，脾亢引起的血細(xì)胞減少以及存在自身免疫異常的患者可試用脾切除。四、 并發(fā)癥的防治1. 感染：CLL患者的感染發(fā)生率較高，約為26%-47%，在用氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物治療的患者中可達(dá)到80%-90%，老年患者的發(fā)病率高于年輕患者。感染占CLL死因的50%，且多發(fā)生于疾病的治療過程中。感染的發(fā)生同以下因素有關(guān)：血清低丙種球蛋白血癥、中性粒細(xì)胞減低、T和NK細(xì)胞的功能受損以及補體缺陷。細(xì)菌是主要的病原體，以肺炎球菌、流感嗜血桿菌和葡萄球菌多見。隨著嘌呤類藥物、大劑量甲基強的松龍和Campath-1H的應(yīng)用，真菌、病毒以及機會性感染有逐漸增加的趨勢。在用氟達(dá)拉濱和Campath-1H治療的同時應(yīng)常規(guī)應(yīng)用抗生素和抗病毒藥，直到療程結(jié)束后2-6個月。對CMV的PCR檢測每周一次。應(yīng)用大劑量甲基強的松龍應(yīng)給予氟康唑預(yù)防真菌感染。G-CSF可減少由于中性粒細(xì)胞減低而發(fā)生的感染機會。2. 低丙種球蛋白血癥：見于20%-70%的CLL患者，尤其是進(jìn)展期和長期患病者。靜脈滴注丙種球蛋白250mg/kg，每周3次，持續(xù)1年可有效防止嚴(yán)重感染的發(fā)生。3. 自身免疫性血細(xì)胞減少：在CLL患者中的發(fā)生率較正常人群明顯增高，包括溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（AIHA），免疫性血小板減少癥（ITP）和純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血（PRCA），發(fā)生率分別為4%-40%，1%-2%和1%，進(jìn)展期病例的發(fā)生率更高。有報道用氟達(dá)拉濱作為一線藥物治療CLL，AIHA的發(fā)生率為2%；而對經(jīng)多療程治療的患者發(fā)生率升高至20%。對發(fā)生過AIHA的患者應(yīng)避免再次應(yīng)用氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物。上述病癥一旦發(fā)生，應(yīng)立即按照相應(yīng)措施予以治療。環(huán)孢菌素A和皮質(zhì)激素對部分病例有效，治療無效者可試用美羅華。4. Ritcher轉(zhuǎn)化：約5%-10%的CLL患者會發(fā)生疾病的轉(zhuǎn)化，最常見的是彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體重減輕，體征有進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大、無痛性腹塊和結(jié)外器官受累，血清乳酸脫氫酶升高2倍以上。轉(zhuǎn)化發(fā)生的機制尚不清楚，但部分病例可檢測到EB病毒。CHOP方案對40%的彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤有效，但緩解時間和生存期小于6個月。含有順鉑和氟達(dá)拉濱的更強的化療方案不能提高有效率，但可延長生存期。對于發(fā)生何杰金病轉(zhuǎn)化的病例，ABVD方案可取得40%的有效率，生存時間12-18個月。5.附：NCI-SWG制定的CLL治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：需滿足下列標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)至少2個月1. 無全身癥狀2. 無淋巴結(jié)腫大3. 無肝脾腫大4. 血常規(guī)示中性粒細(xì)胞1.5109/L，血紅蛋白11.0g/L，血小板100109/L5. 骨髓淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例小于30%6. 骨髓活檢無間質(zhì)性和結(jié)節(jié)性浸潤部分緩解：須滿足下列第1，2和（或）3項，以及其余各項中的一項。1. 外周血淋巴細(xì)胞較治療前減少50%以上。2. 腫大淋巴結(jié)體積縮小50%以上。3. 肝脾體積縮小50%以上4. 中性粒細(xì)胞1.5109/L，或較治療前提高50%以上。5. 血小板100109/L或較治療前提高50%以上。6. 血紅蛋白11.0g/L或較治療前提高50%以上。進(jìn)展期：確定疾病處于進(jìn)展期需滿足至少下列一項。1. 淋巴結(jié)體積增大50%或出現(xiàn)新的腫大淋巴結(jié)。2. 肝脾體積增大50%或。3. 外周血淋巴細(xì)胞比例大于50%，絕對數(shù)5.0109/L。4. 轉(zhuǎn)化為更具有侵襲性的組織學(xué)表現(xiàn)（如Ritcher轉(zhuǎn)化，幼林細(xì)胞55%）。未達(dá)到完全緩解或部分緩解但也無侵襲性表現(xiàn)的病例應(yīng)被視為穩(wěn)定期。參考文獻(xiàn)：1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Cancer Institute-Sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood, 1996; 87(12): 4990-4997.2. Schrievert F and Huhn D. New directions in the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia. Drugs, 2003; 63(10): 953-969.3. Kimby E, Brandt L, Nygren P, et al. A systemic overview of chemotherapy effects in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Acta Oncologica, 2001; 40(2-3):224-230.4. Robak T, The role of nucleoside analogues in the treatment of chronic lymphocytic leukemia- lessons learned from prospective randomized trials. Leukemia and lymphoma, 2002; 43(3): 537-548.5. Rabak T and Kaszniki M, Alkyating agents and nucleoside analogues in the treatment of B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2002; 16:1015-1027.6. Schiavone EM, De Simone M, Palmieri S, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol, 2003;