阿片受體及其藥物

阿片受體及其藥物 一 阿片受體及功能特點 阿片受體因其分布廣泛 功能多樣 而且不同阿片受體間在功能上相互作用有關 藥理學作用非常復雜阿片受體主要有 三型藥理學跡象表明每種阿片受體存在亞型 1 2 3 1 2 1 2 阿片受體激動與效應關系 注 有作用 無作用 可疑 主要部位 阿片受體亞型與效應 二 阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機制 傷害性感受神經(jīng)元 傳遞神經(jīng)纖維 突觸前膜 感受器表面阿片受體 1 阿片類物質(zhì)激活相應的受體 通過藕聯(lián)的G蛋白信息傳遞 抑制腺苷酸環(huán)化酶和鈣通道的活性 激活鉀通道 產(chǎn)生 降低神經(jīng)元的反應性 從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應抑制傷害性信號的傳遞減少神經(jīng)遞質(zhì)及化學性傷害性因子的生成 2 腦啡肽 強啡肽 內(nèi)啡肽等通過與阿片受體結合抑制腺甘酸環(huán)化酶 使突觸后神經(jīng)細胞內(nèi)cAMP 環(huán)磷酸腺苷 生成減少 使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少 從而產(chǎn)生突觸后抑制作用 三 阿片受體藥物分類 阿片受體激動藥激動 受體嗎啡 哌替啶 芬太尼族阿片受體激動 拮抗藥激動 受體 也可激動 受體 對 受體有不同程度的拮抗噴他佐辛 布托菲諾 地佐辛阿片受體拮抗藥拮抗 受體 對 也有拮抗作用納洛酮 時量相關半衰期 CSHT 在一個藥物輸注達到穩(wěn)態(tài)時 在不同輸注時間后停止給藥 藥物濃度降低50 所需要的時間 適合持續(xù)靜脈輸注舒芬太尼瑞芬太尼不適合持續(xù)靜脈輸注芬太尼嗎啡 理想的阿片類藥物 起效快藥效強 量效關系明顯作用消失快 無蓄積作用代謝不依賴于肝腎功能 代謝產(chǎn)物無副作用副作用低 藥物依賴的可能性小性價比高使用方便 四 幾種常用的阿片藥物 瑞芬太尼舒芬太尼地佐辛 瑞芬太尼作用的阿片受體 瑞芬太尼主要作用于 受體 與 1受體親和力最高 主要產(chǎn)生鎮(zhèn)靜 鎮(zhèn)痛和心率減慢作用對 2受體占據(jù)很少 產(chǎn)生呼吸抑制 欣快 惡心嘔吐較少 瑞芬太尼特性 鎮(zhèn)痛強度1 1 34略強于芬太尼起效快 作用時間短 持續(xù)輸注半衰期極短 并與輸注劑量和時間無關 5 10min作用消失 抑制應激反應好呼吸抑制作用呈劑量依賴型體內(nèi)無蓄積 快速恢復自主呼吸無需拮抗 瑞芬太尼體內(nèi)代謝方式 瑞芬太尼主要被血液和組織中的非特異性脂酶代謝代謝過程與患者年齡 體重 肝腎功能 以及膽堿酯酶活性無關 瑞芬太尼為什么不能經(jīng)硬膜外或鞘內(nèi)途徑給藥 鹽酸瑞芬太尼加入了添加劑甘氨酸 甘氨酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 對人體中樞運動神經(jīng)有可逆性損傷 故不適合于硬膜外或鞘內(nèi)給藥 瑞芬太尼可用于術后鎮(zhèn)痛嗎 術后鎮(zhèn)痛有效劑量0 05 0 15 g kg min呼吸抑制或呼吸停止發(fā)生率高達29 需嚴密監(jiān)測呼吸所以用于PCA有待進一步研究 舒芬太尼的藥效動力學 對阿片受體的作用 為強 受體激動劑鎮(zhèn)痛作用 強度為芬太尼的10倍起效時間 1 3vs7 8min鎮(zhèn)痛持續(xù)時間 是芬太尼的2倍 治療指數(shù) LD50 ED50 25000為芬太尼的8倍排泄半衰期 160vs240min 舒芬太尼藥代動力學 舒芬太尼起效比芬太尼快分布容積卻較芬太尼小再嗎啡化的可能性很小 蘇醒時間短于芬太尼而且反復用藥很少有蓄積作用主要在肝臟代謝 以原形從腎臟排出的量小于用藥劑量的1 舒芬太尼作用的阿片受體 舒芬太尼對 受體具有高度選擇性 高于芬太尼 哌替啶和嗎啡 對 受體部位的親和力較其對 受體高100倍 舒芬太尼對循環(huán)系統(tǒng)的影響 降低體循環(huán)壓力 心肌耗氧量 心率和心臟指數(shù)具有直接擴張血管平滑肌的作用 舒芬太尼對呼吸功能的影響 靜脈注射可導致胸壁僵直 抑制呼吸并增大氣道阻力對呼吸功能的抑制呈劑量依賴性 最初呼吸頻率減慢繼之意識控制呼吸消失最后呼吸停止抑制呼吸的時間較鎮(zhèn)痛作用時間短 發(fā)生再嗎啡化作用的可能性小 地佐辛 是新合成的 結構類似于噴他佐辛的阿片受體部分激動劑 其鎮(zhèn)痛作用強于噴他佐辛對 受體產(chǎn)生激動作用 對 受體有部分激動作用可激動 受體和部分激動 受體 單獨用藥時 鎮(zhèn)痛效果是其對兩種受體作用的結果不產(chǎn)生典型的 受體依賴 因此可使胃腸平滑肌松弛 減少惡心嘔吐的發(fā)生率地佐辛對 受體活性較弱 不會產(chǎn)生煩躁焦慮感 地佐辛作用機制 地佐辛主要通過激動 受體 對 受體部分激動劑特點 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)痛效果較強 在人體內(nèi)吸收 分布迅速 表觀分布容積大 半衰期長 清除慢 所以地佐辛鎮(zhèn)痛起效快 鎮(zhèn)痛時間久 使呼吸抑制和成癮的發(fā)生率降低 且地佐辛對 阿片受體活性極弱 不產(chǎn)生煩躁焦慮感 受體激動拮抗劑與 受體激動劑聯(lián)合用藥有助于減少單用后者的不良反應 增強療效地佐辛 芬太尼地佐辛 舒芬太尼可以與選擇性COX 2抑制劑或非選擇性NSAIDs聯(lián)合使用 增強止痛作用 減少不良反應 地佐辛主要優(yōu)點 在臨床劑量 地佐辛與嗎啡等效 或者要略強于嗎啡地佐辛呼吸抑制較輕 呼吸抑制有封頂效應 地佐辛對血壓 心功能影響小 不良反應少 惡心嘔吐 精神異常 過度鎮(zhèn)靜 便秘發(fā)生率很低 藥物依賴性低 地佐辛注意事項 與噴他佐辛一樣 由于激動 受體 提高血漿去甲腎上腺素的水平 對心血管產(chǎn)生興奮作用與舒芬太尼比較 地佐辛導