“D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識.doc

“D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識原作者： “D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識組 文章來源： 中華急診醫(yī)學雜志編輯部 發(fā)布日期：2013-06-24 “D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識“D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識組成員：封啟明、王立祥、陳曉輝、林珮儀、宋振舉、張國強、李春盛、陸一鳴、黃曼、蔡文偉、蔡洪流、孫明莉、陳玉國、王勇強，謝苗榮、曾紅、趙曉東、聶時南、王仲、曹鈺、李文放、黎檀實、丁寧、于東明、蔣國平、趙麗、盧中秋、余濤、童朝陽、廖曉星、林建東、付研、魏捷、石松菁、 裴紅紅、白祥軍、張彧、劉勵軍、黃亮、張茂、錢克儉、何新華、宋維目錄前言 41. D-二聚體簡介 41.1 D-二聚體形成機制及臨床意義 41.2 D-二聚體檢測方法 41.3各種常見D-二聚體檢測方法的濃度參考值和單位換算 52. D-二聚體檢測的臨床應用 52.1靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism, VTE)的臨床應用 52.1.1肺栓塞 52.1.2 深靜脈血栓形成 82.1.3復發(fā)性靜脈血栓栓塞癥(Recurrent VTE) 92.1.4住院患者預測靜脈血栓栓塞癥 102.1.5 腦靜脈竇血栓癥(Cerebral venous sinus thrombosis, CVST) 102.2D-二聚體的檢查在其他非靜脈血栓栓塞癥的臨床應用 112.2.1急性主動脈夾層(Acute aortic dissection, AAD) 112.2.2腦卒中(Cerebral vascular accident, CVA) 122.2.3彌漫性血管內凝血（Disseminated intravascular coagulation, DIC） 132.2.4膿毒癥（Sepsis） 132.2.5急性冠脈綜合征 (Acute Coronary Syndrome, ACS) 142.2.7慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 15參考文獻 17附表目錄表1 引起D-二聚體濃度升高的常見疾病 21表1 引起D-二聚體濃度升高的常見疾病 22表2 各種D-二聚體檢測方法對肺栓塞與深靜脈栓塞診斷準確性的比較 22表3 常見D-二聚體檢測方法的參考值 23表4 Wells score的靜脈血栓栓塞癥臨床預測準則評分表 23表5 三種彌漫性血管內凝血評分系統(tǒng)的比較 24附圖目錄圖1 利用ROC曲線比較各種D-二聚體檢測方法的敏感度與特異度 25圖2 2011年美國胸腔學會/胸部放射學學會臨床實踐指南推薦的妊娠婦女懷疑肺栓塞診斷流程表 25圖3 靜脈血栓栓塞癥綜合診斷的建議流程表 26圖4 Rosenberg VA所提出妊娠婦女懷疑深靜脈栓塞的臨床診斷思路流程 26標準與指南“D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識“D-二聚體檢測”急診臨床應用專家共識組前言D-二聚體(D-dimer)檢測的急診臨床應用可分成兩大部分: 1. 與靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism, VTE)相關的疾病如急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism, APE)、深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis, DVT)及腦靜脈(竇)血栓癥(Cerebral venous sinus thrombosis, CVST)等；2. 非靜脈血栓栓塞癥如急性主動脈夾層 (Acute aortic dissection, AAD)、腦卒中(Cerebral vascular accident, CVA)、彌散漫性血管內凝血(Disseminated intravascular coagulation, DIC）、膿毒癥(Sepsis)、急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome, ACS)以及慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)等。近年來越來越多的臨床研究顯示，高敏感的D-二聚體檢測方法是排除靜脈血栓栓塞癥的重要工具。D-二聚體的動態(tài)檢測也是靜脈血栓性疾病治療療效評估和預測復發(fā)的重要工具。急性肺栓塞、急性主動脈夾層、深靜脈血栓形成、腦卒中、膿毒癥和急性冠脈綜合征等疾病大多起病突然、病情兇險，需要急診科醫(yī)生快速診斷，并及時治療。新一代高敏的D-二聚體檢測方法具備高敏感度和高陰性預測值，在急診科多種疾病的鑒別診斷中扮演著日益重要的角色。因此，全面了解D-二聚體形成機制、檢測方法及臨床應用，可幫助急診科醫(yī)生對疾病做出及時準確的診斷、鑒別診斷并提供最佳的治療策略1,2。D-二聚體簡介1.1 D-二聚體形成機制及臨床意義血液中纖維蛋白單體（Fibrinmonomer）經活化因子III交聯后，再經活化的纖溶酶水解產生特異的降解產物稱為”纖維蛋白降解產物（Fibrin degradation products, FDP）”。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產物，其濃度的增加反映體內高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進。因此，D-二聚體濃度對血栓性疾病的診斷、療效評估和預后判斷具有重要的意義1。臨床上多種疾病都會引起D-二聚體濃度增高(表1)。長途旅行或久坐等非疾病狀態(tài)也會引起體內D-二聚體濃度的升高3,4。1.2 D-二聚體檢測方法目前有多種D-二聚體的檢測方法, 如:定量乳膠凝集法(Quantitative latex-derived assay)、酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)和酶聯熒光分析法(Enzyme linked fluorescent immunoassay, ELFA)、乳膠增強免疫測定法(Latex-enhanced immunoassay)、微粒子酶免疫分析法(Microparticule enzyme immunoassay, MEIA）、免疫比濁法(Immunoturbidimetric assay)以及全血凝集法(Whole-blood agglutination assay)等5-10；其中，乳膠凝集法和全血凝集法由于敏感度低，2008年歐洲心臟病協(xié)會(European Society of Cardiology, ESC)制定的急性肺栓塞指南指出這兩種方法僅適用于排除低度可能性的患者，而不適合用于排除中度可能的患者。酶聯熒光分析法如VIDAS D-二聚體檢測法具有較高的敏感性和較好的陰性預測值，經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準該方法用于排除和診斷靜脈血栓栓塞癥。目前用于該方法檢測的產品已經進展到第二代。第二代的產品可以在20分鐘內快速完成檢測，而其準確度與第一代相同。因此，VIDAS D-二聚體檢測法是現階段臨床上用于排除肺栓塞和深靜脈栓塞等疾病的金標準方法；其適用于排除低度和中度疑似罹患靜脈血栓栓塞癥和急性肺栓塞等疾病的患者，可以減少其他昂貴檢查，從而提高醫(yī)療資源的有效利用11。就安全性而言，2008年ESC急性肺栓塞指南指出，與其它D-二聚體檢測方法相比，VIDASD-二聚體檢測方法用于排除血栓栓塞病的概率更高、更安全12-14(表2)。2006年國際血栓與凝血學會對肺栓塞與深靜脈血栓，對各種D-二聚體檢測方法進行了系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，結果顯示VIDAS D-二聚體檢測方法敏感度優(yōu)于其他方法(表2)，各種D-二聚體檢測方法的敏感性和特異性見(圖1)。目前有許多D-二聚體床旁診斷（Point-of-care testing, POCT）方法用于靜脈血栓栓塞癥等疾病的快速診斷。2009年Geersing等對D-二聚體床旁診斷方法排除靜脈血栓栓塞癥進行了薈萃分析，其研究結果顯示床旁診斷方法的敏感度波動范圍為0.850.96，而特異性波動在0.480.74范圍，研究結果提示定性或定量的床旁診斷方法只適合排除低危險度的靜脈血栓栓塞癥人群15。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未認可利用POCT方法排除靜脈血栓栓塞癥等疾病。1.3各種常見D-二聚體檢測方法的濃度參考值和單位換算檢測方法不同D-二聚體濃度參考值也不盡相同(表3)。D-二聚體濃度有兩種不同的單位：D-二聚體單位(D-dimer unit, DDU)和纖維蛋白原等價單位(Fibrinogen equivalent unit, FEU）。纖維蛋白原等價單位等于D-二聚體和纖維蛋白原結合后的分子量，纖維蛋白原等價單位的分子量為340kDa，D-二聚體單位的分子量是195kDa，2 ng/mL 纖維蛋白原等價單位等同于1ng/mL D-二聚體單位。目前檢驗科出示的報告中缺乏統(tǒng)一的檢測單位，臨床上也缺乏對不同單位的認識，因而出現了D-二聚體閾值認識的誤區(qū)。美國臨床和實驗室標準化研究所(Clinical and laboratory standards institute, CLSI)指南指出，實驗室應該報告所用D-二聚體的單位和參考值。小結：D-二聚體是纖維蛋白的降解產物，其濃度的增加可作為體內纖溶亢進的標志，對急診科常見的血栓性疾?。毙苑嗡ㄈ⑸铎o脈血栓形成）、血管性疾病（急性主動脈夾層、腹主動脈瘤破裂）、膿毒癥、急性冠脈綜合征等疾病的篩查、診斷和治療效果的評估具有重要的作用。D-二聚體的檢測方法有多種，酶聯熒光分析法如VIDAS D-二聚體檢測法具有較高的敏感性和陰性預測值, 但床旁快速診斷方法目前還不成熟。D-二聚體的檢測方法不同，其濃度單位和參考值也不同。D-二聚體檢測的臨床應用2.1靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism, VTE)的臨床應用2.1.1肺栓塞名詞解釋肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)是由內源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)功能障礙的臨床綜合征，其病因包括:肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞和細菌栓塞等。肺血栓栓塞癥(Pulmonary thromboembolism，PTE)是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致的疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現和病理生理特征，是最常見的肺栓塞類型，通常所稱的肺栓塞常常指PTE。流行病學調查全球每年確診的肺栓塞和深靜脈血栓患者約數百萬人。美國每年每10萬人中就有117人罹患第一次的靜脈血栓栓塞癥，其中肺栓塞69人、深靜脈栓塞48人，每年因靜脈血栓栓塞癥住院人數占總住院人數的0.3%0.4%左右16。近年來，PTE發(fā)病率逐年上升，2006年住院總人數已達247,000例，死亡患者占住院總死亡患者的5%10%；且大部分死亡病例都發(fā)生在診斷確定后2.5小時內，在心血管急癥中列第3位17。肺栓塞在危重病患者中具有較高的發(fā)病率，2012年法國學者對重癥監(jiān)護病房(ICU)176位發(fā)生呼吸衰竭需要氣管插管的患者進行了CT檢查，發(fā)現其中18.7%患者罹患肺栓塞，而其中60%并沒有任何肺栓塞的癥狀，因此急診科及重癥醫(yī)學科醫(yī)師要重視危重病患者發(fā)生肺栓塞的可能性18。中國靜脈血栓栓塞防治協(xié)作組(National Cooperative Project for the Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism, NCPPT )對我國1997年2008年肺栓塞的流行病學進行了調查。在對著12年間全國60家三級醫(yī)院16,972,182名住院患者的調查發(fā)現，其中18,206人診斷為肺栓塞。進一步分析發(fā)現肺栓塞患者占住院病人的0.1%，男性明顯高于女性，隨著年齡的增長其肺栓塞發(fā)生率也呈倍數上升。肺栓塞發(fā)生率和死亡率與地域分布有關，北方發(fā)病率高于南方，但死亡率低于南方19。研究結果也顯示西方高加索人群比亞洲人發(fā)生率高35倍，其原因可能與遺傳結構和生活習慣有關。這種易栓塞體質分可分為先天遺傳性和后天獲得性兩大類。遺傳性易栓體質與基因變異有關，在亞洲常見的有Protein S、Protein C和抗血栓-III缺乏癥，這類人群在歐美國家約占10%，但亞洲國家占50%左右。歐美國家的易栓體質常見為的Factor V Leiden和Prothrombin 20210G/A突變，這很少見于東方人20。后天獲得性易栓癥體質大多與抗磷脂抗體綜合征和惡性腫瘤有關。臨床表現急性肺栓塞缺少特異性的臨床表現。其臨床表現主要取決于栓子的大小、數量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎疾病。急性呼吸困難、胸痛、咯血和昏厥是急性肺栓塞常見的臨床癥狀。有學者取前三個常出現的臨床癥狀稱為“肺栓塞三聯征”。另外由于低氧血癥及右心功能不全而出現缺氧表現，如煩躁不安、頭暈、胸悶以及心悸癥狀也會出現在較嚴重的患者。臨床診斷急性肺栓塞的臨床表現多樣且特異性不高。當務之急是選擇一套發(fā)展成熟且有循證依據的臨床預測準則(Clinical precision rule)。常用的臨床預測準則由三部分組成，即:臨床預測評分系統(tǒng)(Clinical probability score)、疾病危險度分級(Risk category)和高敏感度的D-二聚體檢測。1998年Wells PS等人結合病史、癥狀和體格檢查發(fā)展出第一套臨床預測準則即Wells score，然后又結合疾病危險度分級的概念和使用高敏感度的D-二聚體檢測方法發(fā)展了臨床診斷研究21,22。此后，其他學者也提出了不同的臨床預測準則如Geneva score、Revised Geneva score、Simplied revised Geneva score、Miniati score、Charlotte rule以及Pulmonary Embolism Rule-Out Criteria (PEROC)等23。2009年有學者對臨床上懷疑肺栓塞的患者利用Wells score、Revised Geneva score和Geneva score等臨床預測準則并結合D-二聚體檢測來進行肺栓塞診斷的前瞻性研究作了薈萃分析，研究發(fā)現這幾種預測方法其敏感度和陰性預測值無顯著性差異；然而，在特異性方面，Wells score二分法明顯優(yōu)于其他兩種方法，即可排除更多的疑似肺栓塞患者,提升整體醫(yī)療資源的效率5(表4)。在危險度分級方面Wells score有兩個分類方法, 類如:三階段分層(低、中、高)或兩階段分層(不大可能肺栓塞和可能肺栓塞)24-26?？紤]到臨床醫(yī)師使用的方便性，目前臨床上常用兩階段的危險分層法，這種兩階段的分層法可以快速排除很多疑似肺栓塞患者(Wells score4分歸入“不太可能”肺栓塞危險分組)，減少了使用昂貴的檢查來排除肺栓塞，而另一方面也可以立即將“可能”疑似急性肺栓塞患者(4分歸入“可能”肺栓塞人群)直接進行螺旋CT或血管造影檢查來明確診斷，爭取治療的黃金時間5。被排除肺栓塞的患者的安全性也需要長期追蹤并觀察后續(xù)的并發(fā)癥。2009年Pasha SM薈萃分析了1660例被歸類為Wells score 4分且D-二聚體濃度500 ng/ml的患者，隨訪3個月后統(tǒng)計其罹患靜脈血栓栓塞癥與死亡發(fā)生率進行薈萃分析，結果顯示被排除肺栓塞診斷的病人3個月內靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率為0.34%，陰性預測值為99.7%。而使用VIDAS D-二聚體檢驗方法來進一步排除肺栓塞的患者中并沒有致死性肺栓塞的發(fā)生27。D-二聚體用于特殊人群肺栓塞的篩查和診斷老年人群急性肺栓塞的發(fā)病率與年齡相關，年齡越大發(fā)病率越高。有研究結果提示7089歲之間的老年人急性肺栓塞的發(fā)生率比5059歲的中年人群增加了3.7倍，其發(fā)生率比70歲以下的發(fā)生率總和還高16,28,29。老年人發(fā)生肺栓塞的危險因素主要為臥床和深靜脈血栓形成30,31。目前研究發(fā)現D-二聚體濃度隨著年齡的增加而上升，當年齡超過80歲時體內D-二聚體濃度小于500ng/ml的比率只有5%，由于生理現象造成了D-二聚體臨界濃度的增加。因此，D-二聚體濃度臨界值需要做適當的調整才能適合于老年人群的篩查。最近有研究提出依年齡調整D-二聚體濃度臨界值的方法。Douma RA 等對年齡大于50歲臨床懷疑肺栓塞的患者進行依年齡調整D-二聚體臨界值濃度的研究。研究共分三階段來驗證依年齡來調整D-二聚體臨界值的證據力，并選用VIDAS D-二聚體檢測方法進行分析。結果發(fā)現選用VIDAS D-二聚體檢測方法，利用年齡乘以10作為D-二聚體臨界濃度，可以大幅改善臨床成本效率和特異度32。孕婦美國孕婦罹患靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率為1.72，而每10萬人有1.1人死于靜脈血栓栓塞癥。在英國，急性肺栓塞是孕婦急癥死亡的首要原因。孕婦D-二聚體濃度隨著妊娠期增加而增加，生產后迅速下降，到產后46周恢復至正常，因此用成年人的D-二聚體臨界濃度來排除孕婦疑似肺栓塞是困難的。全面了解妊娠期D-二聚體濃度的變化才能制定安全可靠的臨界濃度用于排除孕婦的肺栓塞33-35。許多學者提出隨著孕期進展，應當適時改變D-二聚體濃度的臨界值來排除PE。Kline JA分析了50位懷孕婦女D-二聚體濃度(D-二聚體檢測臨界值500ng/mL)，提出580、830和1160 ng/mL 3個數值分別代表正常懷孕婦女三階段產程D-二聚體濃度的臨界值34。2010年Kovac M等人統(tǒng)計了101位孕婦其中12位懷疑靜脈血栓栓塞，分析3個孕期D-二聚體濃度的變化，提出286、457和 644 ng/mL( D-二聚體檢測臨界值230ng/mL)分別為3個孕期懷疑靜脈血栓栓塞的臨界值，其敏感度與陰性預測值達到100%36。2008年歐洲急性肺栓塞診斷和管理指南指出雖然孕婦隨著孕期進展體內D-二聚體濃度增加，超過50%孕娠20周時體內D-二聚體濃度大于500ng/mL，然而，綜合各種因素后認為D-二聚體濃度臨界值500ng/mL依然具有排除肺栓塞的臨床診斷價值。因此，指南建議D-二聚體檢測仍可作為排除妊娠婦女疑似肺栓塞的工具37；但是2011年美國胸腔學會/胸部放射學學會官方臨床實踐指南并沒有推薦D-二聚體檢驗做為孕婦排除肺栓塞診斷工具，最重要的原因是孕婦本身隨著孕期進展體內D-二聚體濃度增加，按以前所訂的標準無法有效的排除肺栓塞。截至目前，并沒有很多隨機臨床試驗來制定孕婦隨著孕期進展D-二聚體濃度的臨界值，因此指南認為目前證據力仍不足以將檢測D-二聚體放入臨床預測診斷38。圖2詳細列出了2011年美國胸腔學會/胸部放射學學會臨床實踐指南所推薦的妊娠期疑似肺栓塞的臨床診斷流程?？傊?，孕婦D-二聚體濃度會隨著產程進展而增加，仍沒有足夠的證據力可以利用目前制定的D-二聚體濃度臨界值來排除孕婦肺栓塞。小結:肺栓塞具有較高的發(fā)病率和病死率。急性肺栓塞是急診科常見的高危胸痛疾病之一，但因缺乏特異性的癥狀和體征，難以在短時間內做出正確的診斷。Wells score兩階段分層的臨床預測準則和高敏感度的D-二聚體檢測方法的聯合運用，能夠幫助急診科醫(yī)師及時篩查急性肺栓塞和提高診斷的準確率。年齡和妊娠狀態(tài)影響D-二聚體的濃度，依年齡調整D-二聚體濃度臨界值的方法適合于老年人群急性肺栓塞的篩查；但對于孕婦排除急性肺栓塞的D-二聚體濃度臨界值仍存在爭議。2.1.2 深靜脈血栓形成名詞解釋深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis, DVT)是由于發(fā)生在小腿及大腿的深層靜脈血栓，引起血管內的血流部分或完全阻塞。流行病學調查全球每年每10萬人有70113人患深靜脈血栓癥，美國每年約有20萬人罹患此病。深靜脈血栓的癥狀通常難以察覺，往往等到急性肺栓塞發(fā)生時才發(fā)現同時伴隨著深靜脈血栓。主要原因是突發(fā)的肺栓塞常常造成生命的威脅，促使臨床醫(yī)師找尋引發(fā)肺栓塞血栓的拴子來源39。臨床表現深靜脈血栓的臨床癥狀主要包括腫脹、疼痛及皮膚變色等。體格會發(fā)現小腿有壓痛、單側水腫、發(fā)熱、皮膚變色及表層靜脈擴張的表現。臨床診斷深靜脈血栓的臨床表現缺乏特異性，導致深靜脈血栓的診斷率往往偏低。許多學者如Yamaki T和Subramaniam RM等提出利用臨床預測法則聯合D-二聚體檢驗可以排查DVT40-43。DVT臨床預測法則與肺栓塞臨床預測法思路基本相同，但兩者之間存在差異：臨床預測評分系統(tǒng)內容不同；疾病危險度分級不同，疑似患者選擇的輔助檢查是下肢靜脈超聲而不是CT；判斷下肢近端深靜脈血栓和遠端深靜脈血栓的臨床準則也需詳加考慮(表4)。至2012年所有的研究均證實深靜脈血栓改良式Wells score(Modified Wells score)小于2分且D-二聚體檢測陰性者，可排除下肢近端深靜脈血栓41,44。對于低預測概率的人群結合D-二聚體檢測陰性，可排除下肢遠端深靜脈血栓診斷，其陰性預測值達99%7。2012年Lancet雜志針對靜脈血栓栓塞癥（深靜脈血栓和肺栓塞）提出了臨床診斷思路流程供醫(yī)師參考17 (詳見圖三)。另外也推薦Wells score用于深靜脈血栓和肺栓塞的臨床預測準則評分細項與計分和分類方法。深靜脈血栓(2003年修正版)原始危險分級三分法：低危險度為0分、中危險度為 12分、高危險度3分；而兩分法為“不大可能人群”( 4分)17(表4)。特殊人群深靜脈血栓的診斷老年人群多項臨床研究證實依據年齡調整D-二聚體臨界值的方法能可靠地排除肺栓塞，以及深靜脈血栓。2012年荷蘭學者發(fā)表的文章中共收錄1374例疑似深靜脈血栓的患者，其中936例年齡大于50歲。分析后共有647例歸類為Wells score “不太可能”( Wells score 2分)的人群，再利用兩種D-二聚體檢測(VIDAS和Tinaquant )方法來進行深靜脈血栓診斷的循證醫(yī)學的研究。研究者將依據年齡調整D-二聚體的臨界值方法分成兩種方式。第一種方式:年齡大于50歲時，D-二聚體臨界值為年齡乘以10；第二種方式:年齡大于60歲時，D-二聚體臨界值固定為750ng/mL。分別計算兩種方式的排除率和陰性率并與傳統(tǒng)方法（臨界值500ng/mL）比較。結果發(fā)現兩種依年齡調整方式其排除率相當，分別為47.8%和47.4%，高于傳統(tǒng)方法(42%)，尤其是年齡大于80歲的患者排除率多出14.5%。另外，針對假陰性率分析，兩種方法分別為0.5%和0.3%相對于傳統(tǒng)方法為0.3%結果相差不大。結論是依據年齡來調整D-二聚體臨界值水平的方法應用于老年人群診斷深靜脈血栓是可行的45。孕婦2011年Chan WS分析了227位妊娠婦女，其中15位合并深靜脈血栓。在陰性預測值98%和特異性達60%的條件下，分析ROC曲線下最大面積定出最佳D-二聚體濃度為1890g/ml (VIDAS)。以VIDAS為例，利用這個最佳濃度來分析孕婦合并深靜脈血栓的敏感性、特異性、陰性預測值與陰性似然比分別為93.3%、78.8%、99.4%和0.0933。2007年Rosenberg VA也提出，利用具有極高陰性預測值特性的高敏感度D-二聚體檢測方法配合臨床低可能性的預測準則和超聲波檢查，可以安全用于孕婦排除深靜脈血栓癥，避免放射性的檢查46(圖4)。小結：深靜脈血栓形成發(fā)病率高，是急性肺栓塞的常見病因，其臨床表現缺乏特異性。借助改良式Wells score的臨床預測法則和高敏感的D-二聚體檢測，可以進行深靜脈栓塞的篩選和排除。年齡和妊娠狀態(tài)影響D-二聚體的濃度，依年齡調整D-二聚體濃度臨界值的方法適合于老年人群深靜脈血栓的篩查；但對于孕婦排除深靜脈血栓的D-二聚體濃度臨界值仍存在爭議。2.1.3復發(fā)性靜脈血栓栓塞癥(Recurrent VTE)高復發(fā)率是靜脈血栓栓塞癥的特性之一。 Prandoni P等長期隨訪1626例VTE患者10年，發(fā)現VTE年累積復發(fā)率分別為1年11%、3年19.6%、5年29.1%，而10年后有39.9%的患者復發(fā)47。目前VTE抗凝劑的使用時間也尚無最佳定論。2012年Ageno W等前瞻性研究發(fā)現患者體內D-二聚體濃度正常時具有較低的復發(fā)率48。中國學者Wang Y 從2005到2010年分析204例急性肺栓塞患者經完整治療后長期體內 D-二聚體濃度來預測VTE的復發(fā)率，發(fā)現D-二聚體濃度較高的人群比濃度正常的人群其VTE復發(fā)的風險比高達4.1倍49。2010年Annals of Internal Medicine也發(fā)表一篇薈萃分析研究報告，共納入了7篇前瞻性研究共收集1818例復發(fā)性靜脈血栓栓塞癥患者，發(fā)現D-二聚體濃度升高是評估靜脈血栓栓塞癥患者經完整治療后發(fā)生復發(fā)的最重要的危險指標之一，其風險比高達2.59 倍50?？傊?，D-二聚體檢測是VTE患者抗凝治療目標和定期追蹤復發(fā)的臨床工具。2.1.4住院患者預測靜脈血栓栓塞癥我國學者Fan J最近開展了一項前瞻性、多中心的臨床研究。連續(xù)收集了458例因急性病住院的患者，分析了患者入院時的D-二聚體濃度，其中49.1%患者D-二聚體濃度大于500ng/ml，追蹤90天統(tǒng)計罹患靜脈血栓栓塞癥比率為14.2%。正常D-二聚體濃度(正常值500ng/ml, 占50.9%)的患者罹患VTE的比率只有5.6%。進一步分析其風險比高達3.2倍。生存分析也發(fā)現，不同D-二聚體濃度的兩組患者其90天存活率有統(tǒng)計學差異51。2.1.5 腦靜脈竇血栓癥(Cerebral venous sinus thrombosis, CVST)名詞解釋腦靜脈竇血栓癥腦內靜脈(竇)血管系統(tǒng)是腦內許多大小靜脈匯流之處，它接受了腦內回流的靜脈血，同時靜脈竇也是腦脊髓液循環(huán)的必經孔道。若靜脈竇發(fā)生栓塞后，阻礙了靜脈血的回流和腦脊髓液的循環(huán)，因此出現腦內靜脈擴張和顱內壓升高。在過去抗生素尚未普及的年代，靜脈竇栓塞多半是局部感染造成的，最常見的是中耳炎和鼻竇炎。而近年來感染的并發(fā)癥已經少見。與易栓癥不同，CVST的主要原因是抗磷脂綜合征。血液凝固功能異常、紅細胞增多癥、脫水、溶血性貧血和服用避孕藥等也是CVST的常見病因之一。流行病學調查腦靜脈竇血栓癥是一種罕見的腦卒中類型，年發(fā)病率約為5/100萬人，占所有腦卒中的0.5%-1%，好發(fā)于年輕人，常被誤診。其病因和臨床表現形式具有多樣性，不僅是神經內科和神經外科醫(yī)生，也是急診科、內科、腫瘤科、血液科、婦產科和兒科醫(yī)生會遇到的臨床挑戰(zhàn)52。臨床表現頭痛是腦靜脈竇血栓癥最常見的癥狀(90%)、其次為癲癇發(fā)作(40%)、輕偏癱(40%)、意識改變(15%-20%) 和視乳頭水腫(20%-30%)。腦靜脈血栓所致頭痛常為彌漫性且常呈數天至數周的進行性加重。少數病人可表現為霹靂樣頭痛或偏頭痛型頭痛52。臨床診斷腦靜脈竇血栓癥的確診基于臨床表現、核磁共振靜脈造影或CT靜脈血管造影檢查。D-二聚體檢測用于腦靜脈竇血栓癥的篩查2011年美國心臟協(xié)會/中風協(xié)會聲明指出利用免疫測定方法或快速酶聯免疫吸附法的D-二聚體濃度正常的情況下(1900 ng/mL可以做為出血性腦卒中患者早期神經功能損傷嚴重程度和預后不良的指標67。小結：腦卒中是急診科常見病，如何快速區(qū)分腦卒中的臨床分型是治療的關鍵，目前有研究認為D-二聚體檢測不僅可以區(qū)分缺血性腦卒中的類型，對于腦卒中住院患者死亡率的預測能力和出血性腦卒中早期神經損傷嚴重度的評估都有較好的臨床應用價值。但需要進一步開展多中心、大樣本的研究探討其在急性腦卒中臨床應用中的價值。2.2.3彌漫性血管內凝血（Disseminated intravascular coagulation, DIC）名詞解釋當人體受到感染、炎癥、外傷和惡性腫瘤等疾病的影響后，引起凝血系統(tǒng)的活化，導致血管內血栓的形成，影響各個器官的血流供應，嚴重時造成多器官功能衰竭。臨床診斷關于DIC的診斷，目前仍未有單一的實驗室檢查可以確診。建議的診斷方法為利用評分系統(tǒng)進行綜合評價，利用一些簡單的實驗室檢查，如血小板的數量、FDP或D-二聚體、凝血酶時間及血液中纖維蛋白原的濃度來做評估和診斷。研究表明，此種診斷方法特異性和敏感度均可達95%68,69。目前臨床上常用的三大評分系統(tǒng)為:日本衛(wèi)生福利部評價系統(tǒng)：1987年首先提出綜合基礎疾病、出血、器官衰竭及各項凝血指標按權重不同賦值，最后根據總得分值判斷DIC的存在與否70,71；國際血栓與止血委員會評分：由Taylor FB Jr在2001年提出，評分方法主要根據止血功能障礙代償與否分為顯性(Overt)與非顯性(Non-overt)。此評分系統(tǒng)認為基礎疾病是誘發(fā)DIC的前提，在基礎疾病存在的前提下, 再根據DIC進展的不同階段與凝血功能紊亂變化，將各項凝血指標根據權重加值，計算結果的總分值判斷DIC的動態(tài)變化與進展72；日本危重病協(xié)會評分系統(tǒng)及其校正評分系統(tǒng)：2005年JAAM采用全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)標準并對其進行賦值來取代前兩種評分標準中的基礎疾病及臨床癥狀體征。實驗室檢查主要選擇常規(guī)凝血試驗，并根據凝血紊亂的嚴重程度對其進行權值，以血小板減少率(24小時內血小板降低50%得3分，降低30%得1分)代替血小板計數，進一步反應DIC動態(tài)的病理生理變化73,74 (表5)。D-二聚體檢測應用在DIC的循證醫(yī)學證據診斷DIC目前仍依賴血小板數目、纖維蛋白原、D-二聚體及凝血酶原時間等與凝血相關的因素共同判斷，尚仍沒有單一檢測指標可以取而代之。而高敏感度(VIDAS)及快速的D-二聚體檢測的發(fā)展, 相信在DIC的臨床診斷上將會發(fā)揮重要價值。小結：DIC是多種原因引起的以凝血功能紊亂為表現的臨床綜合征，其死亡率高。D-二聚體是DIC診斷、嚴重程度和預后評估的重要指標之一。2.2.4膿毒癥（Sepsis）名詞解釋膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，證實有致病病原微生物存在或有高度可疑的感染灶。其病原體主要包括細菌、真菌、寄生蟲和病毒等，隨著疾病進展可導致嚴重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙。膿毒癥可以不依賴細菌和毒素的持續(xù)存在而發(fā)生和發(fā)展，細菌和毒素僅起到觸發(fā)膿毒癥的作用，其進展與否、病情的嚴重程度則完全取決于機體的反應性。流行病學膿毒癥是感染、創(chuàng)傷、燒傷、休克和外科術后患者較為常見的并發(fā)癥，其病情兇險、病死率高，是導致非心臟ICU患者死亡的首要原因。國外流行病學調查顯示，嚴重膿毒癥患者的病死率已經超過急性心肌梗塞，死亡率高達30-50%。每年歐洲和美國死于膿毒癥的人數已經超過35萬人，治療費用高達250億美元，其中美國每年有75萬例膿毒癥患者，約21.5萬人死亡。全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，且每年以1.5的速度遞增75。我國目前尚缺乏詳細的流行病學資料，據推測每年至少有300萬例患者發(fā)生膿毒癥，死于膿毒癥的患者達100萬人以上76。D-二聚體檢測應用在膿毒癥的循證醫(yī)學證據盡管膿毒癥的發(fā)病機制不明，目前研究證實失控的炎癥反應和凝血功能紊亂在膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的作用77。失控的炎癥反應和凝血系統(tǒng)的激活相互促進、相互影響，形成復雜的網絡系統(tǒng)，共同導致了膿毒癥的病理生理過程。近年來有研究發(fā)現D-二聚體濃度的升高與膿毒癥的病情程度和預后有顯著的相關性。2002年Shorr AF等發(fā)現危重病患者血漿中D-二聚體的濃度與炎癥因子的表達水平和患者的預后顯著相關，并且發(fā)現D-二聚體較FDP更能準確的反應膿毒癥患者的病情程度78。2005年Dhainaut JF等通過多中心、大樣本的臨床研究發(fā)現，99.7%的膿毒癥患者血漿中D-二聚體的濃度明顯升高，嚴重膿毒癥患者D-二聚體的陽性率高達100%。D-二聚體濃度的變化與患者28天的死亡率呈顯著正相關79。近期Rodelo JR等對急診科684例感染或膿毒癥病人第1天D-二聚體的濃度與預后的相關性進行了前瞻性研究，也發(fā)現D-二聚體的濃度與患者28天的死亡率顯著相關，濃度越高死亡的風險越大80。國內李春盛等發(fā)現膿毒癥患者血漿中D-二聚體的濃度與APACHE II評分和SAPS評分呈顯著正相關，隨著D-二聚體濃度的升高，APACHE II評分和SAPS評分也顯著增加，28天的病死率也呈現升高的趨勢81。小結：膿毒癥尤其是嚴重膿毒癥和膿毒性休克是急診科常見的急危重癥，病死率高，病情兇險，需要積極的給予監(jiān)護和治療。高敏感的D-二聚體檢測有助于膿毒癥的診斷、嚴重程度分級和預后評估。2.2.5急性冠脈綜合征 (Acute Coronary Syndrome, ACS)名詞解釋急性冠脈綜合征(ACS)是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上斑塊破裂，其表面出現破損或裂紋，繼而血管痙攣、血小板黏附聚集、局部血栓形成，導致冠狀動脈血流顯著減少或完全中斷而引起的一組急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合征。主要包括不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina, UA)、非ST段抬高心肌梗死(Non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)。流行病學隨著經濟的發(fā)展和人類疾病譜的演變，冠心病已成為21世紀危害人類健康的主要疾病之一，ACS占冠心病患者的30%-40%。許多資料表明，ACS是發(fā)達國家居民發(fā)病和致死的主要原因，美國每年有250萬人因ACS住院治療。隨著我國的經濟發(fā)展和飲食結構的改變，ACS亦成為危害我國人民健康的主要殺手之一。據衛(wèi)生部公布的1988年-1996年我國城市和農村冠心病病死率的資料，9年間城市冠心病增加53.4%，農村冠心病增加40.4%。第三次全國衛(wèi)生服務調查研究的數據顯示，2003年中國人群冠心病的患病率為4.6，其中城市人群為12.4，農村為2.082。D-二聚體檢測應用在ACS的循證醫(yī)學證據ACS患者的血栓多形成于中小動脈末端，而中小動脈口徑較靜脈細，血栓體積較小，繼發(fā)性纖溶后血清中D-二聚體含量相對較低。因此，與PTE、DVT和AAD患者相比，ACS患者血漿中D-二聚體濃度的變化不明顯。2009年Tokita Y等對279例急性心血管疾病(Acute cardiovascular diseases, ACVD)的患者進行了D-二聚體濃度的檢測，發(fā)現ACVD患者血漿中D-二聚體濃度明顯高于非ACVD患者(1.10 g/ml vs. 0.69 g/ml)；進一步亞組分層后發(fā)現，大血管病亞組(AAD, PTE 和主動脈瘤破裂)的患者血漿中D-二聚體的濃度明顯高于ACS亞組(6.99 g/ml vs. 0.89 g/ml) 83。近年來有研究發(fā)現D-二聚體濃度的升高對于ACS的診斷、病情和預后評估具有一定的價值，但研究結果存在差異。Orak M 等對241例突發(fā)胸痛急診就診的患者進行了D-二聚體的檢測，發(fā)現D-二聚體用于診斷ACS的敏感性和特異性分別為83.7%和95.4% 84。國內李春盛等回顧性分析了2009年1月至2010年12月北京朝陽醫(yī)院急診入院的3134例患者病歷資料，研究發(fā)現D-二聚體與心?；颊叩脑缙陬A后相關，與發(fā)病至死亡時間不存在線性關系，早期D-二聚體濃度的升高對提示心?；颊卟∏槲Ｖ爻潭扔袔椭?5。但2007年Tello-Montoliu A等研究報道D-二聚體的變化不能預測ACS患者短期的預后、血管再狹窄和心衰的發(fā)生86。小結：ACS是急診科常見的高危胸痛，及時診斷和治療能夠顯著的改善患者的預后。盡管有研究發(fā)現ACS患者血漿中D-二聚體濃度的升高對于疾病的診斷、病情分級和預后評估具有一定的參考價值，但與DVT、AAD和DVT患者相比，D-二聚體濃度的變化不是很明顯，其用于ACS的臨床意義尚需要進一步的深入研究。2.2.7慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)名詞解釋慢性阻塞性肺病是一種慢性且很難逆轉的呼吸道氣流阻塞，導致氣體無法通暢地進出呼道，此疾病并不