抗高血壓藥

第二十三章抗高血壓藥 血壓的形成與調節(jié) 生理 血壓的產生 血壓 流動的血液對血管壁產生的側壓力或壓強 血壓的生成調節(jié)與維持 基礎 有賴于心輸出量 外周血管阻力 血容量 維持 神經與體液系統(tǒng)的調節(jié) 調節(jié)系統(tǒng) 血壓的調節(jié) 神經調節(jié)體液調節(jié) 神經調節(jié) 參與血壓的短期調節(jié) 壓力感受性反射 傳出神經反射性調節(jié)化學感受性反射 血中氧 CO2及H 等的濃度 只有在血壓明顯降低時才發(fā)揮作用 中樞缺血反應 在生理條件下就發(fā)揮作用起效快 作用強 時程短 體液調節(jié) 遞質 激素 因子 腎素 血管緊張素系統(tǒng) RAS 重要作用內皮素 作用最強的縮血管物質內皮細胞舒張因子 NO緩激肽和血管舒張素 最強的舒張血管物質心鈉素 排鈉 利尿 擴張血管 降低心輸出量 腎臟對血壓的調節(jié) 長期調節(jié) 通過對水鹽代謝的影響調節(jié)血容量 而調節(jié)血壓 這種機制稱為腎 血容量控制系統(tǒng) 血壓水平 高血壓病及后果 病理 高血壓 高血壓是一種主要由于高級神經中樞功能失調引起的全身性疾病 表現為體循環(huán)動脈血壓增高是世界很多國家最常見的心血管疾病 尤其在中老年人群中 逐年增加 我國的患者超過1億 高血壓根據發(fā)病原因的分類 原發(fā)性高血壓 高血壓病 90 繼發(fā)性高血壓 癥狀性高血壓 10 原發(fā)性醛固酮增多嗜鉻細胞瘤腎動脈狹窄妊娠中毒 高血壓根據起病緩急及病情進展分類 緩進型高血壓急進型高血壓病 惡性高血壓 少見 高血壓危象 在高血壓的基礎上 周圍小動脈發(fā)生暫時性強烈收縮 導致血壓急劇升高的結果 既可發(fā)生于急進型高血壓病 亦可發(fā)生于緩進型高血壓病各期 200 120毫米汞柱 高血壓根據嚴重程度的分類與診斷標準 WHO 1999 高血壓的后果 病因尚未完全闡明 早期僅見全身小動脈痙攣 重要臟器供血 功能障礙 器質性病變 神經系統(tǒng) 血壓升高 神經功能失調 頭痛 項痛 頭暈 耳鳴 失眠 心悸 健忘 易怒 乏力 性格改變 注意力不集中 神經質等 高血壓的后果 心 外周阻力增加 左心室后負荷加重 左心室肥厚 擴張 左心衰竭 高血壓性心臟病 腦 腦小動脈硬化 內皮損傷 內膜增厚 官腔變窄 使血壓進一步升高 血壓波動時 血管痙攣 形成血栓或動脈破裂 偏癱 失語 神志不清 腎 細小動脈硬化 狹窄 部分腎單位發(fā)生纖維化玻璃樣變 另一方面則有代償性肥大 失代償時 腎功能不全 尿毒癥 長期的高血壓還可導致眼睛的損壞 甚至失明 是腦卒中和冠心病的主要危險因素 使患者壽命降低10 15年 病理基礎 CNS 交感神經 NA和RAAS對血壓的生理調節(jié)有重要影響 兩系統(tǒng)功能性平衡失調是高血壓發(fā)病的重要病理基礎 主要的病理變化是全身細小動脈在初期發(fā)生痙攣而在后期發(fā)生硬化 高血壓病的病理生理變化涉及多部位 不同環(huán)節(jié) 多種遞質 激素和受體 多種因素往往相互影響 互為因果 抗高血壓藥 定義 又稱降壓藥 是一類能降低血壓 減輕靶器官損傷的藥物 作用靶點 抗高血壓藥多是通過影響以上兩個系統(tǒng) 舒張血管或減少血容量而發(fā)揮降壓效應 神經調節(jié) 交感神經系統(tǒng) 體液調節(jié) 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) 抗高血壓藥物分類 一 交感神經抑制藥 1 中樞性降壓藥 可樂定 利美尼定2 神經節(jié)阻斷藥 樟磺咪芬3 NA能神經末梢阻斷藥 利血平 胍乙啶4 腎上腺素受體阻斷藥 受體阻斷藥 普萘洛爾 受體阻斷藥 哌唑嗪 和 受體阻斷藥 拉貝洛爾 二 血管擴張藥 1 直接擴張血管藥 肼屈嗪 米諾地爾2 鈣通道阻滯藥 硝苯地平 氮氯地平3 鉀通道開放藥 吡那地爾 米諾地爾4 其他擴血管藥 酮舍林 西氯他寧 三 利尿藥 氫氯噻嗪 四 腎素 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥1 血管緊張素轉化酶抑制藥 卡托普利2 血管緊張素 受體阻斷藥 氯沙坦3 腎素抑制藥 雷米克林 抗高血壓的一線用藥 利尿藥 主要影響血容量腎素 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉化酶抑制劑 卡托普利血管緊張素II受體阻斷藥 洛沙坦腎上腺素受體阻滯藥 哌唑嗪 1受體 普奈洛爾 受體 鈣通道阻滯藥 硝苯地平 一 利尿藥 常用的基礎降壓藥與其他降壓藥合用 增強療效 減輕其他藥物引起的水鈉潴留 氫氯噻嗪 體內過程口服吸收快 完全 服藥后1h可產生降壓作用脂溶性高 血漿蛋白結合率高可透過胎盤以原型自尿排出 藥理作用及機制 降壓效應與飲食中的攝入鈉量有關 如限制食鹽攝入量能增加降壓作用 臨床應用 適用于輕度高血壓 與其它降壓藥合用治療各類高血壓 尤為適合伴有心力衰竭的高血壓患者 特點 口服吸收良好 降壓作用溫和 確切 持久 使收縮壓 舒張壓成比例下降 對立 臥位血壓均有效 不易產生耐受性 并增強其它降壓藥作用 缺點 長期應用仍可致不良反應 低血鉀 低血鈉 低血鎂 高血糖 高血脂 升高血尿酸 糖尿病 痛風 腎功能低下禁用 藥物聯用 由于代償作用 可引起血漿腎素活性增高 激活RAAS 不利于降低血壓 可與 受體阻斷劑合用降低腎素活性 分類影響血管緊張素 轉換酶 ACE 影響血管緊張素 受體影響腎素 二 腎素 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 ACEI的降壓特點 降壓作用強且迅速可口服 短期或較長期應用均有較強降壓作用 不易產生耐受性 能防止和逆轉高血壓患者的血管壁增厚和心肌細胞增生肥大 發(fā)揮直接及間接的心臟保護作用 因為能降低Ang 和醛固酮水平 減輕心臟前負荷和后負荷 所以有改善心功能不全的作用對高血壓合并糖尿病患者能改善胰島素依賴性糖尿病患者的腎病變 降低腎小球對蛋白的通透性 使尿蛋白減少 腎功能改善副作用小 降壓時不伴有反射性心率加快 對心輸出量無明顯影響 不引起體位性低血壓和水鈉潴留 改善胰島素抵抗的原因改善胰腺的血液循環(huán)可保存細胞內的K 與M2 也能改善胰島素的作用及分泌降低交感神經興奮性 交感神經功能亢進 導致血壓升高和胰島素抵抗 卡托普利 體內過程口服易吸收 生物利用度70 食物減少其吸收 飯前1小時服用 40 50 的藥物以原型從尿中排出 腎功能不全者藥物有蓄積 不透過血腦屏障 透過胎盤屏障 臨床應用 適應于各型高血壓 對正常腎素型及高腎素型高血壓療效均佳 目前是抗高血壓治療的一線藥物之一 充血性心力衰竭 基礎藥物糖尿病 高血壓的患者 無耐受性 不反跳 急性心肌梗死的高血壓與利尿藥 R阻斷藥合用 重癥或頑固性高血壓 不良反應 每日劑量在150mg以下時不良反應少見 應從小劑量開始使用 大劑量 低血壓 2 高血鉀 低血鋅 刺激性干咳 緩激肽 P物質 PG等的聚集5 20 血管神經性水腫 皮疹 藥疹 味覺嗅覺改變 粒細胞減少 脫發(fā) 高血鉀者和妊娠初期禁用 血管緊張素 受體阻斷藥 在受體水平上直接阻斷Ang 作用 不影響緩激肽降解 與ACEI相比 選擇性更強 不良反應少 ATAT1 心血管 腎 肺及神經AT2 腎上腺髓質 血管緊張素 受體阻斷藥 AT1受體阻斷藥 氯沙坦 洛沙坦 選擇性阻斷AT1受體 阻滯Ang 介導的血管收縮 醛固酮釋放 促心肌和血管平滑肌增殖等效應 特點 1 藥動學 口服起效快 首過消除明顯 作用維持久 24h平穩(wěn)降壓 3 6周后達最大效應 2 應用 治療各型高血壓和慢性心功能不全 使用ACEI引起劇烈干咳而不能耐受的患者 3 不良反應 較ACEI少 輕微而短暫 常見的有頭暈 疲乏 與劑量相關的低血壓 較少引起干咳及血管神經性水腫 仍可致低血壓及高血鉀 禁用于妊娠及哺乳期婦女 三 腎上腺素能受體阻斷藥 受體阻斷藥 降壓作用機制 阻斷中樞 受體 外周交感活性 阻斷心臟 1受體 減少心輸出量使血壓降低 阻斷外周NA能神經末梢突觸前膜 2受體 其正反饋作用 NA釋放 阻斷腎小球旁器 1受體 抑制腎素分泌 增加前列環(huán)素的合成 改變壓力感受器的敏感性 降壓特點 1 作用溫和 緩慢 持久 中等強度2 不易產生耐受3 降壓時伴心率 心輸出量 臨床應用 1 適用于各型高血壓 可單獨作為抗高血壓的首選藥 尤適于腎素活性高 心輸出量高的患者 特別適用于交感神經功能亢進的年輕人 2 受體阻斷藥 利尿藥 擴血管藥 可有效治療中度或頑固性高血壓 不良反應 乏力 嗜睡 頭暈 失眠 低血壓 心動過緩等 禁用于心功能不全 支氣管哮喘和外周血管痙攣性疾病患者 長期用藥可使血漿甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 用藥注意 個體差異大 從小劑量開始 以后逐漸增量 每日劑量不能超過300mg 不能驟然停藥 1受體阻斷藥 哌唑嗪 機制 選擇性阻斷交感神經突觸后膜 1受體 特點 起效快 中等偏強 擴張阻力血管和容量血管 降壓時不減少腎血流量及腎小球濾過率 1受體阻斷藥 哌唑嗪 臨床應用 用于各型高血壓 重度高血壓合用利尿藥 受體阻斷藥對糖代謝無影響 可用于由糖尿病的高血壓患者 嗜鉻細胞瘤的治療 1受體阻斷藥 哌唑嗪 不良反應 一般反應 眩暈 疲乏 鼻塞 口干 尿頻 頭痛 嗜睡及胃腸道反應首劑現象 病人首次用藥的90分鐘內出現嚴重體位性低血壓 表現為心悸 暈厥 意識消失等 哌唑嗪首劑0 5mg 臨睡前服可避免 長期用藥可致水鈉潴留 加服利尿藥 受體阻斷劑 拉貝洛爾 阻斷 1 受體降壓作用溫和適合于各型高血壓及伴有心絞痛的患者 靜滴可用于高血壓危象不良反應 誘發(fā)支氣管哮喘 頭皮刺麻感 四 鈣通道阻滯藥 機制 抑制細胞外鈣離子的內流 使血管平滑肌松弛 血管擴張 血壓下降 降壓特點 降壓時不減少心 腦 腎的血流 有些藥物還可改善其血液供應可逆轉高血壓患者的心肌肥厚和血管肥厚排鈉利尿作用不影響脂質代謝及葡萄糖耐量 硝苯地平 PO20 30分鐘起效 舌下含服2 3分鐘起效 噴霧吸入5分鐘起效 降壓特點降壓作用快而強對高血壓患者降壓有顯著作用 對正常人無降壓作用外周阻力愈高者 降壓作用愈明顯 臨床應用 用于治療輕 中度高血壓 不良反應反射性心率加快和心輸出量增加 血漿腎素活性增高等不良反應 與 受體阻斷藥或利尿藥合用可增加其降壓作用 減少不良反應 眩暈 面部潮紅 頭痛 心悸 低血壓 皮疹 踝部水腫 咳嗽短效制劑可能加重心肌缺血 猝死 氨氯地平 降壓作用緩慢 無快速降壓所致的心動過速 頭痛等不引起反射性交感神經活性增加 久用還可見血漿NA水平降低對缺血性心臟病 能糾正心肌耗氧和供氧平衡 減少心絞痛發(fā)作次數 減少硝酸甘油的用量 五 交感神經抑制藥 中樞神經系統(tǒng)存在有抑制性和興奮性兩類神經元 控制著外周交感神經的活動抑制性神經元具有 2受體 興奮后引起外周交感神經抑制 使血管擴張 血壓下降 心率減慢 興奮性神經元具有 受體 能被異丙腎上腺素激活 引起相反的作用 中樞性抗高血壓藥 可樂定 110降壓片 可樂定降壓作用特點中等偏強 靜脈給藥 口服給藥特點不同 對腎血管有擴張作用 但對腎血流量和腎小球濾過率無明顯影響 有鎮(zhèn)靜 抑制胃腸道和胃酸分泌功能 激動血管運動中樞的 2受體 選擇性激動延腦孤束核及側網狀核交感神經突觸后膜 2受體和相鄰的咪唑啉I1受體 外周交感活性降低 使BP 激動外周交感N突觸前膜 2受體及其相鄰的咪唑啉受體 負反饋 NA釋放 BP 大劑量激活外周血管平滑肌上的 2受體 收縮血管激動阿片受體 促使內源性阿片肽的釋放 鎮(zhèn)靜 降壓機制 臨床應用 中度高血壓有潰瘍病的高血壓和腎性高血壓患者與利尿藥合用有協(xié)同作用 可用于重度高血壓可用于治療嗎啡類藥物的戒斷癥狀 不良反應 嗜睡 口干 50 抑郁 眩暈 鼻粘膜干燥 惡心 眩暈 腮腺痛 陽痿 久用引起水鈉潴留 與利尿藥合用可避免 突然停藥 交感功能亢進癥狀 出現血壓驟升 頭痛 心悸 恢復給藥或用酚妥拉明可消除 高空作業(yè)或駕駛員慎用加強其他中樞抑制藥的作用 合用時應慎重三環(huán)類的藥物如丙咪嗪可在中樞競爭性拮抗可樂定作用 使中樞降壓效應消失 外周交感神經抑制藥 利血平 作用機制 利血平能與囊泡膜上的胺泵 依賴于Mg ATP的胺類主動轉運機制 呈難逆性結合 使遞質不被囊泡再攝取 而被胞質內的MAO所破壞抑制囊泡膜攝取多巴胺合成NA大劑量時 破壞囊泡膜及阻止NA與ATP結合 使遞質合成減少 儲存減少直至耗盡 作為傳統(tǒng)的抗高血壓藥的復方制劑中的成分 六 血管擴張藥 硝普鈉降壓機制口服不吸收 靜滴 降壓作用強 起效快 維持時間短遇光 遇熱或長時間儲存易分解產生有毒的氰化物 現用現配 黑紙包裹 使用時間不能超過4小時 肼屈嗪誘發(fā)心絞痛和心力衰竭免疫反應 大量長期使用 可產生紅斑狼瘡綜合癥 七 鉀通道開放藥 降壓機制 部分是促進鉀外流 使胞膜超極化 Ca2 通道失活 Ca2 內流減少 作用 擴張血管應用 輕中度高血壓 助記歌訣 硝苯地平 抗高血壓藥物治療的新概念 有效治療 終生治療保護靶器官平穩(wěn)降壓個體化治療聯合用藥 抗高血壓藥的應用原則 1 藥物治療與非藥物治療相結合 體育活動 低鹽等2 根據高血壓程度選藥3 個體化治療 年齡 性別 種族 疾病4 長期系統(tǒng)用藥5 平穩(wěn)