企業(yè)培訓(xùn)_抗菌藥物的特征與應(yīng)用原則概述

抗菌藥物的特征與應(yīng)用原則 長清區(qū)人民醫(yī)院王倩 一 概念與分類 抗生素 antibiotics 由細(xì)菌 真菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗其它微生物作用的活性物質(zhì) 完全來源于微生物的稱為天然抗生素 在天然抗生素母核上加入不同側(cè)鏈或通過母核結(jié)構(gòu)改造而獲得的為半合成抗生素 合成抗菌藥物 Syntheticantibacterials 完全化學(xué)合成如磺胺類 喹諾酮類 硝基咪唑類等 抗菌藥物分類 用途 抗生素 合成抗菌藥 抗腫瘤 抗真菌 抗結(jié)核 抗細(xì)菌 抗生素分類 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 抗生素1 內(nèi)酰胺類青霉素等 2 氨基糖苷類慶大霉素等 3 大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等 4 四環(huán)素類四環(huán)素等 5 酰胺醇類氯霉素等 6 多肽類萬古霉素等 7 林可霉素類林可霉素等 8 磷酸類磷霉素 合成抗菌藥物分類 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 合成抗菌藥物1 喹諾酮類吡哌酸等 2 磺胺類及甲氧芐氨嘧啶 3 硝基咪唑類甲硝唑等 4 硝基呋喃類呋喃唑酮等 抗菌藥物分類 作用機(jī)制 2 抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類 抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶 利福霉素類 抑制mRNA 氟胞嘧啶 抑制RNA 絲裂霉素 抑制DNA 灰黃霉素 抑制DNA 3 作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類四環(huán)素類 4 作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類 1 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 內(nèi)酰胺類磷霉素萬古霉素桿菌肽環(huán)絲氨酸 5 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜兩性霉素B 制霉菌素唑類抗真菌藥多粘菌素B和E烯丙胺類 6 其它磺胺類和對(duì)氨基水楊酸 抑制細(xì)菌葉酸代謝 異煙肼類 抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成 二 常用抗菌藥物的特征 內(nèi)酰胺類 青霉素類 頭孢菌素類 非典型 內(nèi)酰胺類 天然青霉素類 如青霉素G 耐酶青霉素 如苯唑青霉素 廣譜青霉素 如氨芐青霉素 第一代 如頭孢唑林 第二代 如頭孢呋辛 第三代 如頭孢他定 第四代 如頭孢吡肟 內(nèi)酰胺酶抑制劑 舒巴坦等 單環(huán)類 氨曲南 頭霉素類 頭孢西丁 碳青霉烯類 泰能 氧頭孢烯類 拉氧頭孢 抗生素 Antibiotics 青霉素類品種分布 1 窄譜 天然 青霉素G 青霉素V G 球菌 嗜血桿菌屬 致病螺旋體 2 耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 雙氯西林 氟氯西林 骨組織C高 美西林 替莫西林 抗G 3 廣譜青霉素類 氨基青霉素 氨芐西林 阿莫西林 羧基青霉素 羧芐西林 替卡西林 抗綠膿 磺基青霉素 磺芐西林 抗綠膿 酰脲類青霉素 哌拉西林 美洛西林 抗綠膿 阿洛西林 膽C 血C 應(yīng)用舉例 1 大葉性肺炎大多由肺炎球菌引起 除耐藥菌株外 常選用青霉素 如療效不佳 可能提示致病菌為耐酶菌株 應(yīng)改用頭孢曲松或頭孢噻肟 2 葡萄球菌性肺炎大多由產(chǎn)酶葡萄球菌所致 可選用耐酶青霉素 病情重的可靜滴氟氯西林 次選氯唑西林 如選用苯唑西林 則劑量需加大 應(yīng)用舉例 3 學(xué)齡前兒童細(xì)菌性肺炎以流感桿菌 肺炎球菌引起多見 可選用氨芐西林靜滴 緩解后可改口服阿莫西林 如老年患者有老慢支 支氣管擴(kuò)張基礎(chǔ) 痰色呈黃綠 培養(yǎng)證實(shí)由銅綠假單胞菌所致 可選用哌拉西林 替卡西林等廣譜青霉素 病情嚴(yán)重時(shí)可考慮與阿米卡星或妥布霉素等聯(lián)合用藥 頭孢菌素類 頭孢菌素類抗生素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類抗生素 按其抗菌性能分四代 G G 酶綠膿厭氧菌腎毒性 代 不穩(wěn)定無效無效 代 穩(wěn)定無效一定 代 穩(wěn)定有效一定 代 穩(wěn)定有效一定 頭孢菌素類品種分布 代頭孢 主要針對(duì)G 葡萄球菌 溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌品種 頭孢氨芐 頭孢唑林 頭孢拉定 頭孢噻吩 頭孢硫脒 頭孢替唑 頭孢羅齊 頭孢羥氨芐 頭孢沙定 頭孢曲嗪 頭孢匹林 頭孢唑林 代頭孢菌素中 對(duì)G 菌作用最強(qiáng) 常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染 頭孢拉定 蛋白結(jié)合率低 6 血濃高 有口服劑型 有利于序貫治療 頭孢硫脒 對(duì)腸球菌作用強(qiáng) 代缺點(diǎn) 對(duì)酶不穩(wěn)定 有一定腎毒性 應(yīng)用不當(dāng) 誘導(dǎo)MRSA PBP的改變 PBP 2a 代 對(duì)G G 有效頭孢孟多 代中對(duì)G 菌作用最強(qiáng) 同 代 對(duì)酶不穩(wěn) 頭孢呋辛 可通過血腦屏障 毒性低 頭孢克洛 藥代優(yōu)于頭孢呋辛 達(dá)峰時(shí)間 峰濃度 生物利用度均優(yōu)于前者 對(duì)流感嗜血桿菌作用強(qiáng) 頭孢替安酯 口服吸收迅速 組織濃度高 膽系 頭孢丙烯 口服 用于社區(qū)獲得性呼吸道感染 代 應(yīng)用不當(dāng) 誘導(dǎo)ESBLS頭孢他啶 抗綠膿最強(qiáng) 對(duì)酶穩(wěn) 誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs作用強(qiáng) 對(duì)MRSA 腸球菌 厭氧菌的作用差 頭孢哌酮 抗綠膿僅次于頭孢他啶 對(duì)酶不穩(wěn) 對(duì)MRSA較其它 代優(yōu) 對(duì)腸球菌 厭氧菌作用較好 膽汁中濃度高 頭孢曲松 對(duì)腸桿菌有強(qiáng)大作用 對(duì)酶穩(wěn)定 t1 2 8h 可以O(shè)D給藥 肝腎雙途經(jīng)排泄 可透過血腦屏障 對(duì)綠膿 MRSA 腸球菌 厭氧菌耐藥 頭孢噻肟 抗G 與頭孢曲松相似 但t1 2 0 5 1h 需q6 8h給藥 對(duì)綠膿 腸球菌 厭氧菌作用差 頭孢地嗪 有免疫調(diào)節(jié)作用 代口服頭孢菌素頭孢地尼 定位 社區(qū)獲得性感染 CAI CAI常見致病菌 肺炎鏈球菌 金葡菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌抗G 球菌作用優(yōu)于頭孢克洛 耐酶 對(duì)由于產(chǎn)酶而耐青G的菌敏感 對(duì)由于PBP改變而耐青G的菌無效 頭孢布烯 對(duì)腸桿菌活性強(qiáng) 對(duì)綠膿 金葡 腸球菌 不動(dòng)桿菌 厭氧菌無效 酯型前體藥 頭孢克肟 頭孢特侖酯 頭孢他美酯 頭孢噻騰 頭孢泊肟酯 頭孢地妥侖酯 代頭孢 頭孢吡肟 頭孢匹羅 頭孢克定更易透過G 外膜 菌體內(nèi)濃度高 與青霉素結(jié)合蛋白的親和力更強(qiáng) 對(duì)G 桿菌活性增強(qiáng) 特別是抗綠膿活性增強(qiáng) 對(duì)G 球菌 如葡萄球菌 鏈球菌作用強(qiáng)于三代頭孢 但對(duì)MRSA作用仍不理想 對(duì) 內(nèi)酰胺酶較三代穩(wěn)定 但對(duì)部分ESBLs仍不穩(wěn)定 并非對(duì)所有耐三代頭孢的G 有效 產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染 可用四代頭孢 三代無效 非典型 內(nèi)酰胺類 碳青霉烯類特點(diǎn) 抗菌譜廣 對(duì)G G 菌 厭氧菌作用顯著 對(duì) 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 但對(duì)金屬酶不穩(wěn)定 品種分布 亞胺培南 西司他丁鈉 泰能 美羅培南 對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定 既提高了抗菌活性 又降低了其對(duì)腎及中樞的毒性 比較 亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似 抗G 球菌活性前者稍強(qiáng)于后者 抗G 桿菌則相反 但對(duì)不動(dòng)桿菌亞胺培南稍強(qiáng) 抗厭氧菌活性相似 臨床應(yīng)用 適用于各種敏感菌所致的危重感染 可用于產(chǎn)ESBLs或AmpC酶耐藥細(xì)菌感染 局限性 屎腸球菌 嗜麥芽窄食單胞菌 黃桿菌屬等 由于產(chǎn)生金屬酶 耐甲氧西林葡萄球菌 MRS 因靶位改變對(duì)本藥耐藥 非典型 內(nèi)酰胺類單環(huán)菌素類 氨曲南 卡蘆莫南 奧西莫南 G 抗綠膿與頭孢哌酮相似 耐酶 對(duì)厭氧菌無效 氧頭孢烯類 氟氧頭孢 MRSA 拉氧頭孢 G G 厭氧菌 耐酶 頭霉素類 頭孢西丁 抗脆弱類桿菌 頭孢美唑 抗革蘭氏陽性厭氧菌 消化球菌 消化鏈球菌 頭孢米諾 活性似三代頭孢 內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦 內(nèi)酰胺類不良反應(yīng) 1 過敏反應(yīng) 頭孢類與青霉素類大約有10 20 的交叉過敏反應(yīng) 2 胃腸道反應(yīng) 常與菌群失調(diào) 二重感染有關(guān) 尤其是在應(yīng)用二 三 四代頭孢菌素時(shí)應(yīng)注意 3 出血的傾向 具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素在體內(nèi)干擾維生素K合成和活化 廣譜頭孢菌素有抑制正常腸道菌群產(chǎn)生維生素K 影響凝血機(jī)制 7位碳原子的取代基中有 COOH的頭孢菌素可抑制血小板聚集 4 戒酒硫樣反應(yīng) 含硫甲基四氮唑結(jié)構(gòu)的頭孢菌素 能抑制乙醛脫氫酶的活性 致使體內(nèi)乙醛增高 即使是少量飲酒或飲用含酒精性飲料 都有可能引發(fā)面部潮紅 頭暈 惡心 嘔吐 胸悶 心悸 呼吸困難等不良反應(yīng) 嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)呼吸抑制 心肌梗死 休克 急性心力衰竭等危險(xiǎn)狀況 故不可與乙醇并用 有致出血傾向及需戒酒的抗菌藥物 頭孢哌酮 頭孢甲肟 頭孢孟多 頭孢咪諾 頭孢替坦 頭孢美唑 拉氧頭孢 含硫甲基四氮唑 甲硝唑 替硝唑 奧硝唑易致VK缺乏 用藥一周后加用VK 用藥期間及用藥后一周內(nèi)不能飲酒 應(yīng)用舉例 1 一位60余歲的老年人患院內(nèi)獲得性肺炎 原有腎功能不全基礎(chǔ) 感染較重 在院外使用氨芐西林無效 痰培養(yǎng)結(jié)果未明 但因患者的腎功能不全 所以選用以肝膽系統(tǒng)排泄比例較高的頭孢曲松和頭孢哌酮 又考慮頭孢哌酮有致出血傾向 因此選用頭孢曲松更為安全 數(shù)日后患者痰培養(yǎng)明確為肺炎桿菌 藥敏試驗(yàn)提示對(duì)頭孢曲松敏感 且見療效 繼續(xù)用藥 直至痊愈 如療效不佳或藥敏試驗(yàn)提示對(duì)頭孢曲松耐藥 此時(shí)考慮產(chǎn)ESBL菌株可能 應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果改用碳青霉烯類等其它抗菌藥 但應(yīng)注意按腎功能減退程度調(diào)整劑量 2 患者 30歲 因轉(zhuǎn)移性右下腹疼痛伴發(fā)熱3日急癥入院 入院前因中上腹陣發(fā)性疼痛 后轉(zhuǎn)至右下腹半日 在社區(qū)醫(yī)院檢查 診為 闌尾炎 即靜滴頭孢他定2g bid 阿米卡星0 4g qd 右下腹疼痛時(shí)輕時(shí)重 壓痛明顯 因患者顧慮手術(shù) 繼續(xù)應(yīng)用抗生素保守治療 但腹痛加重 壓痛范圍擴(kuò)大 出現(xiàn)反跳痛 體溫升至39 6 C 伴畏寒 發(fā)病第五日急癥手術(shù) 見腹腔內(nèi)炎性滲出液數(shù)十毫升 闌尾粗大 暗紅 發(fā)黑 表面多個(gè)小膿腫 呈 蜂窩狀 膿液惡臭 給予切除闌尾和基底部的腸組織 考慮到 壞疽性闌尾炎 局部腹膜炎 為腸道細(xì)菌所致 主要致病菌包括脆弱類桿菌為主的厭氧菌 腸桿菌科和腸球菌引起的混合感染 故改用氨芐西林 舒巴坦4g bid ivgtt 2日后體溫見下降 引流膿液量明顯減少 用藥5日后抗菌藥減量 總療程10日 感染控制 顯示 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑氨芐西林 舒巴坦對(duì)需氧菌與厭氧菌所致的腹腔感染具滿意療效 2 氨基糖苷類抗生素Aminoglycosides 代 代 代鏈霉素類鏈霉素新霉素類新霉素巴龍霉素核糖霉素卡那霉素類卡那霉素妥布霉素阿米卡星地貝霉素阿貝卡星慶大霉素類慶大霉素異帕卡星小諾霉素奈替米星西梭霉素依替米星福提霉素類阿司米星達(dá)地米星大觀霉素 應(yīng)用氨基糖甙類應(yīng)注意的問題 1 單獨(dú)用此藥物 細(xì)菌可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥性 2 要聯(lián)合應(yīng)用 多與 內(nèi)酰胺類聯(lián)合 有協(xié)同作用 3 因其耳 腎毒性 其應(yīng)用受到很大限制 而第三代在減低毒性的同時(shí) 增加了對(duì)綠膿桿菌 金葡萄的抗菌活性 3 大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolides 藥物品種分布 結(jié)構(gòu)分類 代 代14元環(huán)紅霉素類紅霉素克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素地紅霉素15元環(huán)氮紅霉素類阿奇霉素16元環(huán)白霉素類吉他霉素羅他霉素麥迪霉素類麥迪霉素醋酸麥迪霉素交沙霉素類交沙霉素螺旋霉素類螺旋霉素乙酰螺旋霉素玫瑰霉素類羅沙霉素 新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特點(diǎn) 1 藥代動(dòng)力學(xué)得到改善 半衰期延長 阿奇霉素 40h 地紅霉素 11h 2 組織穿透力得到進(jìn)一步加強(qiáng) 阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度10倍 口服吸收好 3 減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生 4 對(duì)呼吸系統(tǒng)感染重要致病菌中的流感嗜血桿菌有較好的抗菌活性 5 新的大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)于細(xì)菌感染 大致可起到與口服 內(nèi)酰胺類抗生素同樣的療效 6 近年來在年青患者中 支原體 衣原體感染有增多的趨勢 對(duì)院外感染 越來越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯的新用途 1治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎 DPB 大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用此類藥物對(duì)DPB的特殊療效 被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用 2破壞細(xì)菌生物被膜 對(duì)細(xì)菌生物膜 Biofilm 有抑制作用 可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染 比如聯(lián)合頭孢哌酮可用于治療銅綠假單胞菌造成的 菌膜病 大環(huán)內(nèi)酯的新用途 3Crohn s病 節(jié)段性回腸炎 4肺纖維化 實(shí)驗(yàn)室 5支氣管哮喘 實(shí)驗(yàn)室 6阻止癌的轉(zhuǎn)移 實(shí)驗(yàn)室 4 多肽類抗生素 PolypeptideAntibiotics 糖肽類抗生素品種 萬古霉素 去甲萬古霉素 替考拉寧作用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 對(duì)胞漿中RNA的合成也具有抑制作用 繁殖期殺菌劑 特點(diǎn) 對(duì)所有G 球菌有效 包括腸球菌 鏈球菌 葡萄球菌 MRS等 治療MRSA首選 對(duì)耐藥腸球菌有抑制作用 對(duì)厭氧菌有效 是抗脆弱擬桿菌作用最強(qiáng)的抗生素之一 對(duì)G 桿菌無效 腎毒性 且主要與藥物純度有關(guān) 美國疾病預(yù)防與控制中心 CDC 萬古霉素應(yīng)用指南 1 治療對(duì) 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的G 球菌的嚴(yán)重感染 2 治療 內(nèi)酰胺類抗生素敏感的G 球菌感染的危重病人 3 對(duì)甲硝唑治療無效的抗生素相關(guān)性腹瀉或病情嚴(yán)重危及生命者 4 用于有并發(fā)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎高危因素的某些手術(shù) 并且對(duì) 內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的預(yù)防用藥 5 在MRSA或MRSE檢出率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu) 進(jìn)行假體或人工材料植入 如心血管材料 全髖關(guān)節(jié)置換 時(shí)預(yù)防用藥 5 磷霉素類 廣譜 但作用弱 很少單獨(dú)應(yīng)用 與其他抗生素聯(lián)合有協(xié)同作用 其中聯(lián)合應(yīng)用于銅綠假單胞菌 可使抗生素的抗菌活性顯著增強(qiáng) 詳見下表 另外 國內(nèi)研究報(bào)道顯示 與萬古霉素聯(lián)用除可增加抗菌效果 還有利于延緩耐藥現(xiàn)象與增加體內(nèi)毒素清除 與甲硝唑聯(lián)用 可增加抗厭氧菌的活性 體內(nèi)分布廣 部分通過血腦屏障 毒性小 安全性高 主要是胃腸反應(yīng) 抗菌藥單用與聯(lián)用磷霉素時(shí)對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性MIC g ml 藥物單用聯(lián)用哌拉西林12 53 53頭孢哌酮10 03 13頭孢他啶12 50 39米諾環(huán)素25 00 39 二 化學(xué)合成抗菌藥物 喹諾酮類 Quinolones 作用特點(diǎn) 抗菌譜廣 尤其是G 桿菌 某些品種對(duì)細(xì)胞內(nèi)生長的病原體 軍團(tuán)菌 分支桿菌 衣原體等 也有良好作用 口服吸收好 體內(nèi)分布廣 組織內(nèi) 體液內(nèi)可達(dá)有效濃度 適合序貫治療應(yīng)用 常用品種同時(shí)具有抗結(jié)核作用 環(huán)丙 諾氟 具有明顯的PAE 部分品種為肝藥酶抑制劑 存在交叉耐藥 喹諾酮類產(chǎn)品分布 應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題 1 因親脂性較大 易透過血腦屏障 對(duì)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì) 氨基丁酸 GABA 受體有抑制作用 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如頭痛 頭暈 睡眠障礙 情緒變化等發(fā)生率較高 嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 2 因有潛在催畸作用及影響幼年動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育 孕婦及兒童不宜應(yīng)用 3 藥物的相互作用 屬酶抑制劑 抑制茶堿類 咖啡因 口服抗凝藥在肝臟的代謝 同服可增加其血藥濃度引起不良反應(yīng) 4 細(xì)胞毒反應(yīng) 氟喹諾酮類藥物都有不同程度的細(xì)胞毒作用 所以造成紅細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)改變引起溶血的可能性最大 三抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn) 基本概念 抗生素后效應(yīng) PostAntibioticEffect PAE 是指 細(xì)菌與抗生素在短暫接觸后 當(dāng)藥物被清除以后 細(xì)菌生長仍然受到一定時(shí)間抑制的現(xiàn)象 它是評(píng)價(jià)新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)臨床給藥方案的參考依據(jù) 意義 PAE的理論意義 確定抗生素的給藥間隔時(shí)間應(yīng)根椐藥物的 MIC值的時(shí)間 PAE的持續(xù)時(shí)間 延長的給藥間隔時(shí)間 在不影響療效的情況下 可以減少藥物劑量和藥物不良反應(yīng) 時(shí)間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時(shí)間 而與血藥峰濃度關(guān)系不大 其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間 而不必增大每次劑量 大多數(shù) 內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴 濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于藥峰濃度 其投藥原則是延長間隔時(shí)間增大每次劑量 氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴 其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯類 糖肽類 林可霉素及 內(nèi)酰胺類的碳青霉烯類介于時(shí)間與濃度依賴之間 時(shí)間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分 四抗生素的聯(lián)合用藥 抗生素的聯(lián)合用藥 目的 抗菌藥物聯(lián)合用藥在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲 無關(guān) 相加 協(xié)同 和 拮抗 四種結(jié)果 臨床上聯(lián)合用藥的目的在于獲得 協(xié)同 至少獲得 相加 而避免出現(xiàn) 拮抗 抗生素的聯(lián)合用藥 適應(yīng)癥 1 病原菌未明的嚴(yán)重感染 2 單藥難以控制的嚴(yán)重感染 如敗血癥 感染性心內(nèi)膜炎 3 單藥的抗菌譜不能覆蓋的多種致病菌所致的混合感染 如需氧菌與厭氧菌 革蘭陽性菌與陰性菌等混合感染 抗生素的聯(lián)合用藥 適應(yīng)癥 4 需長期用藥 但細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性時(shí) 如結(jié)核病 慢性骨髓炎 慢性尿路感染等 5 為減少藥物的毒性反應(yīng) 如兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶 可減少前者劑量 從而減輕其毒性反應(yīng) 6 為增加局部抗菌藥的濃度 如腦膜炎 骨髓炎時(shí)聯(lián)合易滲入腦脊液和骨組織的抗菌藥 常見的聯(lián)合用藥方案 根據(jù)作用機(jī)理 抗菌藥可分為四類 1 繁殖期殺菌劑如 內(nèi)酰胺類 萬古霉素與去甲萬古霉素 磷霉素等 2 靜止期殺菌劑如氨基糖甙類 喹諾酮類 多粘菌素等 3 快效抑菌劑如四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類與林可霉素類 4 慢效抑菌劑如磺胺類等 常見的聯(lián)合用藥方案 繁殺 靜殺聯(lián)合?？色@協(xié)同作用 原因?yàn)榉睔⑺幬锲茐牧思?xì)菌的細(xì)胞壁 利于靜殺藥物進(jìn)入胞內(nèi)作用于靶位 繁殺與快抑聯(lián)合有發(fā)生拮抗的可能 因后者迅速抑制細(xì)菌生長而處于靜止?fàn)顟B(tài) 可減弱前者的殺菌作用 臨床上必須合用時(shí) 如社區(qū)獲得性肺炎 CAP 的老年或重癥感染的治療 三代頭孢類 阿奇霉素 可間隔給藥 使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)以減少拮抗的可能 快抑 慢抑合用常獲相加 靜殺 快抑合用常呈相加或協(xié)同作用 聯(lián)合用藥舉例 羧芐西林 或哌拉西林 丁胺卡那霉素 糞鏈球菌 鼠傷寒沙門氏菌 綠膿桿菌 克雷伯桿菌感染效果較好三代頭孢 喹諾酮類肺炎桿菌有效阿莫西林 氨基糖苷類流感桿菌有效羅紅霉素 復(fù)方新諾明流感桿菌有效 聯(lián)合用藥舉例 內(nèi)酰胺 酶抑制劑超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBLs 內(nèi)酰胺 大環(huán)內(nèi)酯類支原體 衣原體 軍團(tuán)菌 L型細(xì)菌 細(xì)胞壁缺陷的變型 與其它細(xì)菌的混合感染 藥物在體內(nèi)的分布 骨組織中濃度較高的藥物 克林霉素 林可霉素 頭孢替安 頭孢拉定 頭孢呋辛 磷霉素 氟喹諾酮類等 前列腺中濃度較高的藥物 氟喹諾酮類 紅霉素 復(fù)方新諾明 頭孢西丁 頭孢曲松 頭孢他啶 頭孢呋辛等 透過胎盤屏障的藥物 氯霉素 磺胺類 四環(huán)素 呋喃妥因 氨基糖苷類 藥物在體內(nèi)的分布 腦脊液中腦膜炎癥時(shí)濃度較高 青霉素類 青霉素 氨芐 阿莫西林 哌拉西林 頭孢菌素類 頭孢噻吩 頭孢呋辛 頭孢西丁 頭孢曲松 頭孢他啶 腦脊液中濃度較高的藥物 氯霉素 美洛西林 拉氧頭孢 磷霉素 磺胺嘧啶 異煙肼 氟胞嘧啶 甲硝唑等 膽汁中濃度高的藥物 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素 頭孢曲松 頭孢哌酮等 五臨床上常見耐藥菌用藥方案 一金葡菌 嚴(yán)重感染的聯(lián)合用藥常選用耐酶青霉素 慶大霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 頭孢唑啉或氯唑西林 利福平加萬古霉素其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSA 及耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌 MRCNS 感染治療方案 1 選用萬古霉素或替考拉寧 2 MRSA嚴(yán)重感染的用藥方案中需含萬古霉素 加減對(duì)其敏感的藥物 萬古霉素100 利福平50 60 阿米卡星20 30 氟喹諾酮20 30 二耐藥G 桿菌 1 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBLs 的產(chǎn)生 由于三代頭孢的廣泛應(yīng)用 導(dǎo)致產(chǎn)超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBLs 的細(xì)菌越來越常見 其中大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌 產(chǎn)生比例為13 50 治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇 內(nèi)酰胺抗生素 內(nèi)酰胺酶抑制劑 頭霉素類抗生素 如頭孢西丁 頭孢美唑等 碳青霉烯類抗生素 二耐藥G 桿菌 2 AmpC 內(nèi)酰胺酶 頭孢菌素酶 的產(chǎn)生 a 染色體介導(dǎo)AmpC 存在于陰溝腸桿菌 枸櫞酸桿菌 產(chǎn)氣腸桿菌 變形桿菌 不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌等菌中 b 質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC 存在于大腸桿菌 克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中 產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇 第四代頭孢菌素 頭孢吡肟 頭孢匹羅 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 美羅培南 對(duì)其敏感的非 內(nèi)酰胺類抗生素 如氨基糖苷類 阿米卡星等 喹諾酮類 環(huán)丙沙星等 二耐藥G 桿菌 3 多重耐藥的非發(fā)酵菌屬 銅綠假單胞菌 綠膿桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌等 1 綠膿桿菌 美國胸科學(xué)會(huì) ATS 于2005年發(fā)表了關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)性治療指南 指南中對(duì)于有銅綠假單胞菌感染可能的患者 推薦使用氨基糖苷類 阿米卡星 慶大霉素或妥布霉素 或氟喹諾酮類 環(huán)丙沙星或左氧氟沙星 聯(lián)合以下藥物中的一種 二耐藥G 桿菌 頭孢菌素 頭孢吡肟或頭孢他啶 或碳青霉烯類 亞胺培南或美羅培南 或 內(nèi)酰胺類加酶抑制劑 哌拉西林 他唑巴坦 作為經(jīng)驗(yàn)性治療的抗生素選擇 二耐藥G 桿菌 2 嗜麥芽窄食單胞菌 該菌為人體正常菌群 主要寄生于呼吸道 其次為泌尿道 為條件致病菌 多發(fā)生于機(jī)體免疫功能低下 長期激素或廣譜抗生素使用者 多伴發(fā)于機(jī)體其他疾病如慢支 糖尿病 肺腫瘤等 該菌發(fā)病率逐年增高 已成為院內(nèi)感染的重要來源 如果在應(yīng)用亞胺培南療效欠佳時(shí) 我們應(yīng)該想到可能存在該菌的感染 對(duì)亞胺培南耐藥率為100 即天然耐藥 二耐藥G 桿菌 2 嗜麥芽窄食單胞菌 對(duì)該菌的抗生素選擇主要為以下幾種 體外敏感試驗(yàn)顯示敏感性較好的有 多西環(huán)素 替卡西林 克拉維酸 復(fù)方新諾明 此外對(duì)環(huán)丙沙星 頭孢他啶也有較好的敏感性 對(duì)于該菌所致的菌血癥或心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染 應(yīng)以聯(lián)合為主 可選擇替卡西林 克拉維酸 復(fù)方新諾明 復(fù)方新諾明 米諾環(huán)素 或復(fù)方新諾明 頭孢他啶 三腸球菌 首選氨芐西林或青霉素 常需聯(lián)合氨基糖苷類 慶大 可選氨芐西林或氨芐西林 舒巴坦耐藥腸球菌株予以萬古霉素 利福平 四肺炎鏈球菌 1 青霉素耐藥肺炎鏈球菌 PRSP 第三代頭孢菌素類如頭孢曲松 氟喹諾酮類如莫西沙星 左氧氟沙星 萬古霉素 2 青霉素不敏感肺炎鏈球菌腦膜炎 萬古霉素 美羅培南及頭孢曲松 臨床上常見菌用藥方案 值得強(qiáng)調(diào)的是 多數(shù)細(xì)菌感染只需用一種有效的抗菌藥 聯(lián)合用藥僅在上述適應(yīng)證時(shí)才采用 且大多都以二聯(lián)足以控制感染 三聯(lián) 四聯(lián)除結(jié)核病或其它特殊情況時(shí) 一般不輕易應(yīng)用 六預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物 不宜常規(guī)預(yù)防用藥 病毒感染 感冒 麻疹 水痘等 昏迷 休克 中毒 心衰 腫瘤等 有一定效果的預(yù)防用藥 風(fēng)濕熱復(fù)發(fā) 流腦 結(jié)核病 瘧疾 菌尿癥 肺孢子菌病 霍亂 腦脊液鼻漏等 1 內(nèi)科 兒科預(yù)防用藥 2 手術(shù)預(yù)防用藥 一 清潔手術(shù) 頭頸 胸腹壁及四肢手術(shù) 通常不需要預(yù)防用抗菌藥物 只有在下列情況預(yù)防用藥 1 手術(shù)范圍大 時(shí)間長 污染機(jī)會(huì)增加 2 涉及重要臟器 心臟 頭顱 眼內(nèi)手術(shù)等 3 異物植入手術(shù) 4 高齡或免疫缺陷者等高危人群 病原菌 主要為葡萄球菌抗菌藥 1 第一代頭孢菌素 頭孢唑啉最常用2 第二代頭孢菌素 頭孢呋辛3 甲氧西林耐藥葡萄球菌 MRSA 高發(fā)區(qū)域 涉及重要臟器的手術(shù) 可選萬古霉素 2 手術(shù)預(yù)防用藥 二 清潔 污染手術(shù) 腹部 盆腔手術(shù) 據(jù)手術(shù)野可能的污染菌種類選用 如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對(duì)大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物 可選用二代頭孢菌素或三代中的頭孢曲松或頭孢噻肟 加用甲硝唑 對(duì) 內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者 可選用氨曲南預(yù)防革蘭氏陰性桿菌感染 2 手術(shù)預(yù)防用藥 給藥次數(shù) 清潔手術(shù)時(shí)間3h 或失血量大 1500ml 需手術(shù)中再加1劑 使有效濃度覆蓋手術(shù)全過程 2 手術(shù)預(yù)防用藥 二用藥方法給藥時(shí)間 術(shù)前0 5 2小時(shí)內(nèi)給藥一般宜在全身麻醉開始誘導(dǎo) 或硬膜外麻醉穿刺 時(shí) 即切開皮膚前30分鐘開始給藥 剖婦產(chǎn)手術(shù) 應(yīng)在臍帶夾住后 立即給予預(yù)防性抗生素 目的 使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度 2 手術(shù)預(yù)防用藥 三預(yù)防用藥持續(xù)時(shí)間 通常用藥至術(shù)后24h 指導(dǎo)原則 個(gè)別情況 如心血管手術(shù)延長至24 48h 2 手術(shù)預(yù)防用藥 四預(yù)防用藥常見錯(cuò)誤 術(shù)后用藥時(shí)間太長 未在術(shù)前0 5 2h內(nèi)給藥 手術(shù)時(shí)間超過3h未加給1劑藥 選用藥物不正確 七臨床病例舉例 病例1男32歲 主要病情患者因風(fēng)心病 二尖瓣狹窄關(guān)閉不全 行心臟瓣膜移置術(shù) 術(shù)后第4天寒戰(zhàn)高熱 血標(biāo)本多次培養(yǎng) 結(jié)果有銅綠假單胞菌 已用多種抗菌藥 目前病人體溫39 以上 肝大 腹痛 感染中毒性休克 病危 已用藥 亞胺培南 西司他丁1gbid靜脈滴注 青霉素480萬utid靜脈滴注 甲硝唑0 4gbid口服 治療方案與依據(jù) 調(diào)整用藥方案亞胺培南 西司他丁0 5g q8h靜滴 阿米卡星0 4g qd肌內(nèi)注射 病人處于垂危狀態(tài) 臟器及免疫功能下降 故酌減劑量停用青霉素大劑量靜滴 一是針對(duì)性差 二是存在藥物拮抗停服甲硝唑 因亞胺培南 西司他丁抗菌譜已能覆蓋 又可減輕胃腸ADR聯(lián)用阿米卡星增加協(xié)同抗菌效果 臨床效果 調(diào)整用藥方案后第3天 病人體溫降至37 38 精神好轉(zhuǎn) 病例2男18歲 主要病情患者因左下肢化膿性炎癥 軟組織感染 昏迷狀態(tài)急診入院 體溫38 5 40 血常規(guī)WBC25 6 109 L N85 M2 L13 R32次 min P116次 min 升壓藥維持血壓 經(jīng)用多種抗菌藥物病情繼續(xù)加重 治療方案與依據(jù) 用藥方案去甲萬古霉素0 4g q8h靜滴 磷霉素3g q8h靜滴 病灶膿汁涂片為G 球菌 病原菌培養(yǎng) 藥敏試驗(yàn)為耐藥表皮葡萄球菌 MRSE 去甲萬古霉素為首選用藥聯(lián)用磷霉素可增加抗菌效果 并有利于延緩耐藥現(xiàn)象與體內(nèi)毒素清除 臨床效果 用藥第2天病人體溫由39 4 降至37 4 隨之精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn) 清醒 第5天體溫維持在36 2 38 之間 撤除升壓藥各項(xiàng)檢查趨于正常 血常規(guī)WBC8 5 109 L N84 6 M3 6 L11 8 血生化Cr42 9 mol L BuN5 8mmol L Glu5 2mmol L 髓腔沖洗液病原菌培養(yǎng)陰性 病例3男76歲 主要病情 1 患者為冠心病 高血壓病 期 糖尿病 因頭頸部膿腫發(fā)熱入院 查血常規(guī)WBC15 6 109 L N82 M1 L17 Glu18 3 25 6mmol L HGB169g L 血生化Cr104 8 mol L BuN7 3mmol L 主要病情 2 經(jīng)膿腫切開排膿換藥 全身用哌拉西林 頭孢他啶 甲硝唑等靜滴 胰島素控制血糖水平 全身癥狀有所控制 但局部感染繼續(xù)擴(kuò)大加重 治療方案與依據(jù) 調(diào)整用藥方案頭孢吡肟1g q12h靜滴 氯唑西林1 5g q12h靜滴 局部加用林可霉素?fù)Q藥 病人為高齡冠心病 糖尿病患者 病灶處于危險(xiǎn)區(qū) G 球菌感染可能性較大急送感染局部分泌物作涂片及病原菌藥敏試驗(yàn) 涂片報(bào)告中為G 球菌 4天后細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌 MSSA 用藥第5天 病情好轉(zhuǎn) 感染局部分泌物明顯減少 體溫36 3 各項(xiàng)檢查趨于正常 血常規(guī)WBC5 7 109 L N65 M9 L26 Glu8 2mmol L HGB141g L 血生化Cr90 mol L BuN6 4mmol L 感染控制 傷口癒合出院 臨床效果 病例4女64歲 主要病情 1 患者為雙側(cè)髖臼發(fā)育不良繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎 高血壓病 級(jí) 泌尿系感染 入院查體 體溫36 4 間歇性跛行 BP135 60mmHg R17次 min P76次 min 血常規(guī)WBC3 2 109 L N48 9 M1 5 L48 6 血生化ALT10u L BuN3 3mmol L Cr65 mol L 尿常規(guī)白細(xì)胞500個(gè) ul 膿細(xì)胞滿視野 HP 主要病情 2 擬行雙側(cè)髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù) 手術(shù)時(shí)間 4h 病人有青霉素 喹諾酮 麻醉藥等過敏史 入院后曾因用頭孢曲松靜滴入藥5 6滴時(shí)出現(xiàn)快速過敏反應(yīng) 喉頭麻木 呼吸緊迫 立即停藥并對(duì)癥處理后緩解 治療方案與依據(jù) 調(diào)整用藥方案克林霉素0 6g q12h靜滴 磷霉素4g q12h靜滴 本病例手術(shù)時(shí)間長 又系合并有泌尿系感染的老年病人 故選擇性預(yù)防用抗感染藥是適