藥物半衰期與合理用藥

藥物半衰期與合理用藥 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院（210002）蔡明虹 談恒山 李金恒 藥物半衰期（t1/2）有稱生物半衰期與生物半效期，指血中藥物濃度下降一半時所需的時間。消除相半衰期是指藥物進入末端相的藥物半衰期，通常用t1/2（一房室模型）、t1/2（二房室模型）t1/2（三房室模型）來表示。由于藥物消除相半衰期在合理用藥中的重要地位，其越來越被臨床醫(yī)師認識、接納、重視。 1通過消除相半衰期可預知體內(nèi)藥物的變化軌跡11一次性用藥或長期用藥停藥后5個t1/2（指消除相半衰期以下同），藥物在體內(nèi)的濃度已消除 95% ，也就是說此時患者體內(nèi)的藥物濃度已基本消除，沒有特殊病理，生理等因素造成t1/2的明顯改變的話，就沒有監(jiān)測血藥濃度的必要，如氨茶堿停藥3dt1/2（812h），地高辛停藥 10dt1/2(3651)h。若患者停藥時間小于5個半衰期突然發(fā)病，此時加用靜脈負荷用藥需注意用量，用藥速度不易過快，否則非常容易引起藥物的中毒。12連續(xù)用藥達7個消除相t1/2，血藥濃度可達 99%穩(wěn)態(tài)。也就是說此時患者體內(nèi)的藥物濃度已基本達到一個穩(wěn)定狀態(tài)。這時監(jiān)測血藥濃度，對長期用藥的患者來說，最具有價值。醫(yī)、藥工作者可根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果給患者調(diào)整一個比較理想的用藥方案。如某患者服氨茶堿0.1g，1次/ 8h，共 3d 后測得茶堿血濃度為6ug/ml，患者肝、腎功能穩(wěn)定，無增減用藥的話，即可改用藥方案為氨茶堿0.2g，1次8h。若患者病情嚴重，多臟器衰竭，藥物品種用的較多，其中不乏有藥物相互作用的可能性，最好在用藥23個t1/2時即監(jiān)測血藥濃度，如此時血藥濃度已達治療范圍，說明患者 t1/2較長，用藥量偏大，需立即減量應用，否則穩(wěn)態(tài)時會造成藥物中毒。等到藥物達穩(wěn)態(tài)時再復測一次血藥濃度，同時，測肝、腎功能，這樣可使醫(yī)藥工作者心中有數(shù)。如患者病情不穩(wěn)定，特別是肝、腎、心臟等功能變化較大，此時患者藥物半衰期往往處在動態(tài)變化之中，需隨時監(jiān)測血藥濃度，方可保證用藥方案的準確性。 2通過消除相半衰期確定給藥方案人類有許多疾病要求治療藥物在人體中的濃度波動在一個最佳的治療范圍內(nèi)，過高會導致不良反應的增加，甚至引起死亡，過低又不能起到較好的治療作用。例如降壓藥、解痙止喘藥、強心藥、抗癲癇藥等。這種情況就需要通過消除相半衰期來確定給藥方案。21超快速消除類（t1/21h）。此類藥物大多吸收快，消除亦快，不易在體內(nèi)蓄積，可多次應用，如用藥不當，亦可使血中藥物濃度偏低而達不到治療效果。如青霉素靜脈用藥，若靜滴時間過長，雖然體內(nèi)維持藥物濃度的時間較長，但達不到抑菌濃度（ MIC），療效差，還易引起細菌耐藥性。因此，此類藥物易快速進入體內(nèi)，使血藥濃度升高而達治療目的，或可加大用藥量，使血藥濃度高出 MIC數(shù)倍，用沖擊治療的方法，使血中藥物較高濃度保持較長時間以達較好的療效。但必須注意的是血藥濃度并非無限制的越高越好，要注意過高的、血藥濃度是否會引起患者藥物不良反應，比如青霉素的腦膜刺激癥狀。因此，合理的用藥方案，必須兼顧。如青霉素可溶在100200ml液體中，根據(jù)用量的大小，0.51h滴完，如超劑量應用，應延長滴注速度或增加輸液量。對于免疫功能低下的患者，仍主張每日多次大劑量給藥的方法。2.2快速消除類（t1/2=14h）。此類藥物吸收亦較快，消除偏快，也主張多次應用。由于其消除快，往往易忽視一些藥物的體內(nèi)蓄積，長時間用藥會使毒性增加。如氨基糖苷類抗生素，隨著用藥時間的延長，其K21（室間轉(zhuǎn)運速率常效）明顯延長，Vdss（穩(wěn)態(tài)后的分布容積）明顯增加，使谷濃度升高，說明組織中有蓄積，故造成腎耳毒性增加，因此氨基糖苷類抗生素可用每日一次的用藥方案，即增加了血中藥物的峰濃度，加上其較長的 PAE，達到較好的殺菌效果，又降低了血中藥物的谷濃度，減少了毒副反應的發(fā)生，使用藥更安全合理。2.3中速消除類 （t1/2=48h）。此類藥物理主張 34次/d的給藥方案，最好1次/ 6h或1次/ 8h，使血藥峰谷濃度波動在最小范圍中，一方面比較安全，另一方面可減少晚上到次日晨由于服藥時間長引起血藥濃度下降而造成疾病的復發(fā)，如氨茶堿、撲癇酮等。但如此服藥往往會影響患者的休息，為此這類藥物的緩釋片是發(fā)展的方向，如茶堿緩釋片優(yōu)喘平，葆樂輝等，它們可使血中濃度維持 12h及 24h，每日僅需服2次（1次/ 12h ）及1次即可。2.4慢速消除類（t1/2 =812h）。此類藥物主張 23次/d 的給藥方案，最好為1次/8h或1次/ 12h。如戊丙酸鈉、硝苯吡啶。由于病人長期服藥，仍感 23次/d 的服藥方法不便，為此，這類藥物的緩釋片也不少，如德巴金為丙戊酸鈉的緩釋片，可維持血藥濃度24h，伲福達為硝苯地平控釋片，可維持血藥濃度 1224h 。25超慢速消除類（t1/224h）。此類藥物可1次/ d或數(shù)日一次服用，但前者優(yōu)于后者，因為1次/d服藥劑量往往比 1次/隔日服藥劑量小一倍，其血中藥物濃度波動范圍要小的多，且每天定時定量服藥，這樣更安全，也比較符合人體的生理規(guī)律，如地高辛（t1/2=3651h），利維愛（t1/2=48h）等。26非線性動力學類。此類藥物t1/2隨劑量的變化而變化，變化情況往往因人而易，用藥劑量較難掌握。若長期應用最好在血藥濃度監(jiān)測下調(diào)整用藥方案，在接受治療濃度時最好小劑量的增加服藥量，以防血藥濃度突然升高而中毒，如苯妥英鈉等。 3靈活掌握消除相半衰期31 t1/2與 PAE由于?-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，氟喹諾酮類藥物大多t1/2較短，以往多為23次d的用藥法。近年來，人們對抗菌藥物 PAE認識不斷深入，認為給藥間隔時間可根據(jù)藥物濃度 MIC或 MBC的時間加上 PAE的持續(xù)時間來確定。因此 PAE已成為合理用藥中的一個重要參數(shù)。由于 PAE的長短與藥物劑量（濃度）呈依賴性；與抗菌活性成正比關(guān)系；與患者機體的免疫系統(tǒng)有直接的關(guān)系，因此不同類型的藥物其 PAE長短不同，如氨基糖苷類及喹諾酮類抗生素 PAE要比內(nèi)酰胺類抗生素更強、時間更長、更適合1日1次的給藥方案。一般認為氨基苷類峰值濃度與最低抑菌濃度MIC比值為 510為最佳，每日一次的用藥法比每日多次用藥方法安全、有效、經(jīng)濟、合理，提高了藥物的價值效應。氟喹諾酮類藥物在安全用藥的前提下盡可能采用大劑量用藥，每日一次的用藥方法比多次用藥更為安全，但應注意多數(shù)氟喹諾酮類藥物殺菌作用的量效關(guān)系呈雙相變化，即藥物有一最強殺菌濃度，高于此濃度時，藥物殺菌活性反而隨濃度增加而減弱。青霉素類抗生素一般主張12次d沖擊療法。32影響 t1/2的生理因素；影響 t1/2的主要生理因素為年齡，隨著年齡的增長 t1/2會明顯延長，隨著用藥時間的延長，老年人對低濃度有一定耐受性，但對過高的濃度又比較敏感，易出現(xiàn)中毒，也就是治療窗變窄。此時，對于安全范圍本身就比較小的藥物最為安全的辦法就是使血藥濃度波動在治療的下線，波動范圍越小越好。如地高辛 0.125mg ，1次/d的用藥方案不如 0.0625mg，1次/ 12h安全有效。影響 t1/2其次的因素為種族差異，不同種族的人群其藥物代謝酶活性不同，t1/2亦不同，就是同一種族，藥物代謝酶也分快代謝與慢代謝，慢代謝比快代謝 t1/2延長數(shù)倍或更多。這必須引起重視，且其有家族遺傳性。2.3影響t1/2的病理因素：影響消除相半衰期的主要病理因素為：以肝臟代謝為主的藥物，在肝臟衰竭時 t1/2明顯延長，以腎排泄為主的藥物，在腎衰竭時t1/2明顯延長；心衰可導致全身臟器淤血，使藥物的t1/2明顯延長。如：袁X，女，84歲，診斷：冠心病、房顫、慢性心功能不全、高血壓病、，左側(cè)腦梗塞后遺癥等?；颊咴谧≡浩陂g曾短時間用過地高辛 0.125mg，1次/日，在用地高辛期間因病情變化而出現(xiàn)過急性腎功能衰竭，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，此期間可明顯發(fā)現(xiàn)地高辛t1/2隨血清肌酐 Cr的變化而明顯變化：Cr 342mol/L，t1/2 345h；Cr 258mol/L，t1/2 110h；Cr 138mol/L，t1/2 87h。此時必須根據(jù)病情變化隨時調(diào)整用藥方案。34藥物相互作用的影響：藥物的相互作用亦可引起 t1/2明顯延長，此時最好結(jié)合血藥濃度的監(jiān)測來判斷用藥方案。35多種因素影響時，消除相半衰期對用藥方案判斷的重要性。最難以判斷用藥方案的患者為患有多種疾病，伴有多臟器損害，病情在動態(tài)變化中，藥物相互作用又可能存在多種影響的患者。此時，由于病情危重不允許有差錯，干擾因素多，臨床醫(yī)師難以確定用藥方案，此時可監(jiān)測消除相兩點血濃度，Co（第一點），Cp（第二點）。用 K=-ln(Cp/Ct )/t公式為（t為兩點間隔時間），計算出t1/2 =ln2/K，用此時的 t1/2判斷用藥方案可達到良好的效果。如：聶X，男，76歲，診斷：慢性支氣管炎48年、慢性阻塞性肺氣腫、肺心腦病、肺癌等，患者病情危重，氣管切開。在病情相對穩(wěn)定時服氨茶堿 0.2g，1次/ 8h，t1/2 8.2h。后病情惡化，先后出現(xiàn)呼吸衰竭、心衰、腎衰、大咯血、幾次呼吸、心跳停止，在病情動態(tài)變化過程中，我們先后計算出：t1/2 15.8h，改用藥方案為 0.1g，1次/ 6h；t1/2 23.3h，改用藥方案為 0.1g ，