注射用奧沙利鉑說(shuō)明書(shū)--樂(lè)沙定.doc

注射用奧沙利鉑說(shuō)明書(shū)【藥品名稱(chēng)】通用名：注射用奧沙利鉑商品名：樂(lè)沙定 ELOXATIN英文名：Oxaliplatin for Injection 漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Aoshalibo【成份】主要成份 奧沙利鉑化學(xué)名稱(chēng) （1R，2R）-（1，2-環(huán)己烷二胺-N，N）乙二酸（2-）-O，O 絡(luò)鉑結(jié)構(gòu)式分子式 C8H14N2O4Pt分子量 397.3CAS No.：61825-94-3輔料名稱(chēng): 水合乳糖, 注射用水【性狀】白色至類(lèi)白色的凍干塊狀物或粉末【適應(yīng)癥】與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用:- 一線(xiàn)應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。- 輔助治療原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Dukes C期）結(jié)腸癌，用于該適應(yīng)癥是基于國(guó)外臨床研究結(jié)果?！疽?guī)格】50mg【用法用量】推薦劑量： 限成人使用 輔助治療結(jié)腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85 mg/m2 （靜脈滴注）每2周重復(fù)，共12個(gè)周期（6個(gè)月）。 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，奧沙利鉑的推薦劑量為85 mg/m2 （靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。 應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。 奧沙利鉑應(yīng)在輸注氟尿嘧啶前給藥。 將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），持續(xù)靜脈滴注2-6小時(shí)。 奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。危險(xiǎn)人群： 腎功能受損者用奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時(shí)，最多12個(gè)周期）聯(lián)合5FU/FA（FOLFOX4）治療有不同程度腎功能受損的胃腸道腫瘤患者，通過(guò)對(duì)平均肌酐清除率的評(píng)估顯示奧沙利鉑對(duì)腎功能臨床影響最小。（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】部分）在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時(shí)間相對(duì)短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為4、6和3個(gè)周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時(shí)間則為9個(gè)周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正?；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。 肝功能受損者 在一項(xiàng)I期臨床研究中，包括了不同程度（從無(wú)到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時(shí)輸注，每三周一個(gè)療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無(wú)到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130 mg/m2。總體而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類(lèi)型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。沒(méi)有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒(méi)有任何差異。在臨床研究中，對(duì)肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。 老年患者 對(duì)于年齡超過(guò)65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見(jiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加。因此，對(duì)于老年患者，沒(méi)有特殊的劑量調(diào)整。用法： 奧沙利鉑用于靜脈滴注。 奧沙利鉑使用時(shí)無(wú)需水化。 將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過(guò)外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5葡萄糖溶液中）同時(shí)滴注2-6小時(shí)。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。 如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來(lái)溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說(shuō)明象其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配置奧沙利鉑必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。操作指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時(shí)，在每一個(gè)步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周?chē)h(huán)境的安全。細(xì)胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識(shí)的專(zhuān)業(yè)人士來(lái)進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個(gè)專(zhuān)用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長(zhǎng)袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺(tái)要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專(zhuān)門(mén)的置放容器。病人的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見(jiàn)下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應(yīng)立即用大量的水沖洗。 如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到粘膜，應(yīng)立即用大量的水沖洗。用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)l 不得使用含鋁的注射材料l 未經(jīng)稀釋不得使用l 不得用鹽溶液配制或稀釋本品l 不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用，（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類(lèi)藥品）。奧沙利鉑輸完后需沖洗輸液管道。l 奧沙利鉑與亞葉酸可通過(guò)在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時(shí)給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端, 但是兩種藥物不能混入同一個(gè)輸液袋中。l 亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5葡萄糖等滲溶液稀釋?zhuān)荒苡脡A溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。l 輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。l 只能使用推薦的溶劑（見(jiàn)后）。l 如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對(duì)危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷(xiāo)毀。溶液的配制l 配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用水或5%葡萄糖溶液。l 50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。l 100 mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒(méi)有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性在2到8之間可保持24小時(shí)。從微生物學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時(shí)間和條件，正常情況下在2到8之間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無(wú)菌的條件下進(jìn)行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無(wú)沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應(yīng)用時(shí)不需要預(yù)先水化。奧沙利鉑用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過(guò)外周或中央靜脈滴注2-6小時(shí)。當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時(shí)，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷(xiāo)毀。【不良反應(yīng)】奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性，劑量累積性，外周感覺(jué)神經(jīng)病變）。總體上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時(shí)更常見(jiàn)、更嚴(yán)重。下列表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來(lái)自轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進(jìn)行的臨床研究(奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括 416 和 1108例患者)，以及來(lái)自上市后經(jīng)驗(yàn)。 表格中顯示的不良反應(yīng)CIOMS 發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的： 很常見(jiàn) (10%), 常見(jiàn) (1%, 10%), 不常見(jiàn) (0.1%, 1%), 少見(jiàn) (0.01%, 0.1%) 以及極少見(jiàn)(0.01%), 包括個(gè)例。 未知（無(wú)法從已知數(shù)據(jù)中評(píng)估）。表格后給出了更詳細(xì)的信息。 根據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)的不良反應(yīng)很常見(jiàn)常見(jiàn)不常見(jiàn)少見(jiàn)給藥部位情況注射部位反應(yīng) + +滲漏也可能引起局部疼痛和炎癥，后者可能很?chē)?yán)重并引起包括壞疽在內(nèi)的并發(fā)癥，尤其是當(dāng)奧沙利鉑通過(guò)外周靜脈途徑輸注時(shí)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。已有報(bào)道注射部位反應(yīng)包括局部疼痛、發(fā)紅、腫脹和血栓形成。自主神經(jīng)系統(tǒng)異常面色潮紅全身異常*發(fā)熱+, 疲勞, 寒戰(zhàn)（震顫），過(guò)敏/過(guò)敏性反應(yīng)+, 無(wú)力, 疼痛, 體重增加 (輔助治療)體重減輕 (轉(zhuǎn)移癌治療)+ 很常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)例如：皮疹（尤其是尋麻疹），結(jié)膜炎，鼻炎。 常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)包括支氣管痙攣，血管性水腫，低血壓、胸痛感以及過(guò)敏性休克。 + 發(fā)熱很常見(jiàn)，由感染（伴或不伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱）或可能的免疫機(jī)制導(dǎo)致。中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常*外周感覺(jué)神經(jīng)病變，頭痛，感覺(jué)異常頭昏, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)炎 假性腦膜炎構(gòu)音障礙胃腸道異常腹瀉, 惡心, 嘔吐, 口腔炎/黏膜炎, 腹痛, 便秘消化不良, 胃食道返流, 胃腸道出血腸梗阻, 小腸梗阻 結(jié)腸炎, 包括由艱難梭菌引起的腹瀉；胰腺炎代謝營(yíng)養(yǎng)異常厭食脫水代謝性酸中毒肌肉骨骼和結(jié)締組織異常背痛（如果出現(xiàn)這樣的不良反應(yīng)，應(yīng)對(duì)罕見(jiàn)的溶血進(jìn)行檢查。）關(guān)節(jié)痛, 骨痛血小板、出血及凝血異常鼻出血出血，血尿, 深靜脈血栓，肺栓塞, 直腸出血，血栓栓塞事件，高血壓精神異常抑郁, 失眠緊張防御機(jī)制異常感染呼吸、胸部及縱隔異常呼吸困難, 咳嗽鼻炎, 上呼吸道感染，呃逆急性間質(zhì)性肺病,有時(shí)致命； 肺纖維化*皮膚以及皮下組織異常皮膚異常, 脫發(fā)（5的患者，單一用藥時(shí))皮膚剝脫 (例如手足綜合征), 紅斑疹, 皮疹, 過(guò)度出汗, 皮膚附屬組織異常影響其它感覺(jué)器官的異常味覺(jué)異常耳毒性耳及迷路異常：聾腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常排尿困難, 尿頻和排尿異常眼睛異常結(jié)膜炎, 眼睛功能異常視力敏度一過(guò)性減低，影響視野的異常，視神經(jīng)炎。短暫性視覺(jué)喪失，在停止治療后可逆。異常實(shí)驗(yàn)室參數(shù)血液和淋巴系統(tǒng)* 貧血*，中性粒細(xì)胞減少*，血小板減少*，白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少 。 生化 輕中度轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平升高，膽紅素升高，血糖異常，LDH升高，低鉀血癥，肝臟酶水平升高(SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) 血清鈉異常血液和淋巴系統(tǒng)* 中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)燒/中性粒細(xì)胞減少合并敗血癥 (例如3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少以及明確的感染) 生化 血液肌酐水平升高血液和淋巴系統(tǒng)* 免疫源性溶血性貧血和血小板減少 * 詳見(jiàn)下面部分. * 見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”。肝膽異常極少見(jiàn)（1/10000）：肝竇阻塞綜合征，又稱(chēng)為肝靜脈阻塞性疾病，或與此種肝臟異常相關(guān)的病理表現(xiàn)，包括紫癜性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學(xué)異常。臨床表現(xiàn)可能包括門(mén)靜脈高壓癥和/或轉(zhuǎn)氨酶升高。腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見(jiàn)急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能衰竭。血液學(xué)毒性作用 發(fā)生各級(jí)別毒性的患者百分率奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用 每?jī)芍軇┝浚?5 mg/m轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級(jí)別3 級(jí)4 級(jí)所有級(jí)別3級(jí)4 級(jí)貧血82.2 3 1 75.6 0.7 0.1 中性粒細(xì)胞減少71.4 28 14 78.9 28.8 12.3 血小板減少71.6 4 1 77.4 1.5 0.2 中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)燒5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0 中性粒細(xì)胞減少合并敗血癥1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4 與奧沙利鉑（130 mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當(dāng)奧沙利鉑（85 mg/m2，每2周1次）與5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時(shí)，發(fā)生率出現(xiàn)增加，比如，貧血（80 vs 60）、中性粒細(xì)胞減少癥（70 vs 15）、血小板減少癥（80 vs 40）。當(dāng)奧沙利鉑單一給藥或與5-FU聯(lián)合給藥時(shí)，嚴(yán)重貧血（血紅蛋白8.0 g/dl）或血小板減少癥（血小板50109/l）的發(fā)生率是相似的（5）。與奧沙利鉑單一給藥時(shí)相比，當(dāng)奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合給藥時(shí)，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞1.0109/l）的發(fā)生率更高（40 vs 3）。胃腸道毒性發(fā)生各級(jí)別毒性的患者百分率 奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用 每?jī)芍軇┝浚?5 mg/m轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級(jí)別3 級(jí)4級(jí)所有級(jí)別 3級(jí) 4 級(jí)惡心69.9 8 1 73.7 4.8 0.3 腹瀉 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5 嘔吐49.0 6 1 47.2 5.3 0.5 黏膜炎/口腔炎39.9 4 1 42.1 2.8 0.1 需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水，腸梗阻，小腸阻塞，低鉀血癥，代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”)。 神經(jīng)系統(tǒng)很常見(jiàn)肢體末端感覺(jué)障礙/感覺(jué)異常和外周神經(jīng)病變奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。主要表現(xiàn)在外周感覺(jué)神經(jīng)病變，表現(xiàn)為外周感覺(jué)障礙或/和感覺(jué)異常，伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會(huì)激發(fā)（85-95的患者）。在治療間歇期，癥狀通常會(huì)減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會(huì)逐漸加重。疼痛和/或功能障礙的出現(xiàn)及其持續(xù)的時(shí)間是進(jìn)行劑量調(diào)整的指征，甚至有時(shí)需要中止治療（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。功能障礙包括不能完成精細(xì)動(dòng)作，這種癥狀可能與感覺(jué)障礙有關(guān)。當(dāng)累積劑量接近800 mg/m2（即10個(gè)周期）時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險(xiǎn)性接近15%或更少。當(dāng)累積劑量約為1020 mg/m2（或12個(gè)周期）時(shí)，可達(dá)20。在大多數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善。在結(jié)腸癌的輔助治療中，治療終止6個(gè)月后，87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過(guò)3年的隨訪(fǎng)后，大約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺(jué)異常（2.3%）或者仍有可能影響日常活動(dòng)的感覺(jué)異常(0.5%)。急性神經(jīng)感覺(jué)癥狀已有關(guān)于應(yīng)用奧沙利鉑后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺(jué)癥狀的報(bào)道（見(jiàn)【藥理毒理】中“臨床前安全性研究資料”）。這些癥狀通常在輸注后2小時(shí)或幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，其后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)自動(dòng)減輕，在以后的治療周期中經(jīng)常再次出現(xiàn)。遇冷空氣或物體時(shí)，會(huì)促進(jìn)或加重這些癥狀。癥狀特征表現(xiàn)為一過(guò)性感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)減退。1-2的患者會(huì)出現(xiàn)急性咽喉感覺(jué)異常綜合癥，主要特征是伴有吞咽困難或呼吸困難/窒息的主觀感覺(jué)，但并無(wú)任何呼吸困難的客觀征象（無(wú)發(fā)紺和缺氧癥發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無(wú)哮鳴和喘鳴）?？赡馨殡S出現(xiàn)其它偶爾觀察到的癥狀（特別是顱神經(jīng)功能障礙），這些癥狀可能伴有上述提到的事件，也可能單獨(dú)出現(xiàn)，包括上瞼下垂、復(fù)視、失聲/發(fā)聲困難/聲音嘶啞、有時(shí)被描述為聲帶麻痹的癥狀、舌部感覺(jué)異?；蛘Z(yǔ)言障礙、有時(shí)被描述為失語(yǔ)癥的癥狀、三叉神經(jīng)痛/面部疼痛/眼睛疼痛、視覺(jué)敏銳度減退、視野疾病。另外，觀察到以下癥狀：頜痙攣/肌肉痙攣/肌肉不自主收縮/肌肉抽搐/肌陣攣、協(xié)調(diào)功能異常/步態(tài)異常/共濟(jì)失調(diào)/平衡疾病、喉嚨或胸悶/壓力感/不適/疼痛。雖然發(fā)生以上癥狀時(shí)，可以給予抗組胺藥和支氣管擴(kuò)張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以減少癥狀的發(fā)生率（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。味覺(jué)異常少見(jiàn)奧沙利鉑治療期間還有其它神經(jīng)學(xué)上的癥狀如發(fā)音困難、腱反射消失、Lhermittes征及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS，也稱(chēng)為PRES）（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）等的報(bào)道。還有視神經(jīng)炎的個(gè)例報(bào)道。過(guò)敏反應(yīng)：根據(jù)患者（%）和級(jí)別的發(fā)生率 奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用 每?jī)芍軇┝浚?5 mg/m轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級(jí)別3 級(jí)4 級(jí)所有級(jí)別 3級(jí) 4 級(jí)過(guò)敏反應(yīng)/ 過(guò)敏9.1 1. 1 10.3 2.3 0.6 上市后經(jīng)驗(yàn)（發(fā)生率未知）血液和淋巴系統(tǒng)疾病溶血尿毒素綜合癥 神經(jīng)系統(tǒng)疾病驚厥【禁忌】奧沙利鉑禁用于以下病人：l 已知對(duì)奧沙利鉑過(guò)敏者；l 哺乳期婦女；l 在第1療程開(kāi)始前已有骨髓抑制者，如：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2109/L和/或血小板計(jì)數(shù)100109/L；l 在第1療程開(kāi)始前有周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變伴功能障礙者；【注意事項(xiàng)】特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)奧沙利鉑應(yīng)在專(zhuān)門(mén)的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用。用于孕婦時(shí)，請(qǐng)參見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】l 對(duì)重度腎功能不全病人應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類(lèi)病人用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測(cè)腎功能，并且?jiàn)W沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見(jiàn)【用法用量】中危險(xiǎn)人群）。l 對(duì)于有鉑類(lèi)化合物過(guò)敏史的病人，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)過(guò)敏癥狀。過(guò)敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對(duì)癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。l 如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。l 應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的感覺(jué)性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時(shí)。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。l 如果以2小時(shí)內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時(shí)，病人出現(xiàn)急性喉痙攣（見(jiàn)【不良反應(yīng)】），下次滴注時(shí)，應(yīng)將滴注時(shí)間延長(zhǎng)至6小時(shí)。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。l 如果病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺(jué)障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。 如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 如果無(wú)功能損害的感覺(jué)異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65 mg/m2 （晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 如果出現(xiàn)功能不全的感覺(jué)異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。 如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。l 應(yīng)告知病人治療停止后，周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺(jué)異?；蛴绊懭粘；顒?dòng)的感覺(jué)異常可能持續(xù)3年以上。l 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS，也稱(chēng)為大腦后部可逆性腦病綜合癥，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。RPLS可通過(guò)腦部造影確診。l 胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。l 嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會(huì)引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生這些情況的可能性更大。l 如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線(xiàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)值證實(shí)，如中性粒細(xì)胞1.5109/L或血小板75109/L），或者在開(kāi)始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個(gè)周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。l 應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、粘膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險(xiǎn)性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問(wèn)題時(shí)能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇?。l 如果發(fā)生粘膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至粘膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級(jí)，和/或中性粒細(xì)胞水平1.5109/l。l 奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸）合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對(duì)其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。l 當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級(jí)）的腹瀉、嚴(yán)重（3-4級(jí)）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞1109/l ），嚴(yán)重（3-4級(jí)）的血小板減少癥（血小板50109/l ）時(shí)，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或解決，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85降到65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。l 如果有無(wú)法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無(wú)痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤(rùn)，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止（見(jiàn)不良反應(yīng)）。l 如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異?；蜷T(mén)靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應(yīng)考慮由奧沙利鉑引起的極少見(jiàn)的肝血管異常的可能性。配伍禁忌l 不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，含輔料氨丁三醇的亞葉酸類(lèi)藥品）。l 不要用鹽溶液配制和稀釋。l 不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用（見(jiàn)【用法用量】中“使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)”）l 不要使用含鋁的注射材料對(duì)駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響尚未對(duì)奧沙利鉑對(duì)駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險(xiǎn)性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對(duì)駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。視覺(jué)異常，特別是短暫性視覺(jué)喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對(duì)駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】迄今為止，尚無(wú)資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗(yàn)，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對(duì)胎兒的危險(xiǎn)性進(jìn)行了充分的評(píng)價(jià)并征得了病人的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。既往未曾研究過(guò)該藥物是否會(huì)通過(guò)乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。與其它細(xì)胞毒性藥物一樣，對(duì)于育齡婦女患者而言，在開(kāi)始奧沙利鉑化療前，應(yīng)該采取有效的避孕措施?！緝和盟帯磕壳吧袩o(wú)資料確定其在兒童中應(yīng)用的安全性?！纠夏暧盟帯?對(duì)于年齡超過(guò)65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見(jiàn)急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對(duì)于老年患者，沒(méi)有特殊的劑量調(diào)整?！舅幬锵嗷プ饔谩?在接受5-氟尿嘧啶治療前已接受單劑量奧沙利鉑85mg/m2治療的病人，給予5-氟尿嘧啶的藥物暴露劑量水平?jīng)]有什么變化。體外研究證明，下列藥物不影響奧沙利鉑與血漿蛋白的結(jié)合：紅霉素、水楊酸鹽、格拉司瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉等?！舅幬镞^(guò)量】藥物過(guò)量尚無(wú)解毒劑可供使用。出現(xiàn)用藥過(guò)量時(shí)，不良反應(yīng)會(huì)加劇，應(yīng)開(kāi)始血液學(xué)監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行對(duì)癥治療?！九R床試驗(yàn)】在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(85 mg/m ，每?jī)芍苤貜?fù)給藥)的療效已經(jīng)在三個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了報(bào)道： - 作為一線(xiàn)治療藥物，在兩個(gè)治療組進(jìn)行的III期比較研究EFC2962中, 420名患者被隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸 (LV5FU2, N=210)或者接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=210)。- 在已接受過(guò)治療的患者中，在三個(gè)治療組進(jìn)行的III期比較研究EFC4584中, 821例對(duì)伊立替康(CPT-11) + 5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者, 隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療 (LV5FU2, N=275), 奧沙利鉑單藥治療 (N=275) 或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=271)。 - 在II期非對(duì)照研究EFC2964中, 對(duì)單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者使用奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=57)。 在兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)即作為一線(xiàn)治療藥物的EFC2962研究以及已接受過(guò)治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究中，與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無(wú)進(jìn)展生存/到進(jìn)展時(shí)間明顯增加。在耐藥、已接受過(guò)治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時(shí)間數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 FOLFOX4 vs LV5FU2 的治療緩解率% 治療緩解率 (CI 95%) 獨(dú)立的放射學(xué)審查 意向治療分析LV5FU2 FOLFOX4 單獨(dú)使用奧沙利鉑 一線(xiàn)治療藥物EFC2962 每8周對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)22 (16-27) 49 (42-46) NA P = 0.0001已接受過(guò)治療患者 EFC4584 (對(duì) CPT-11 聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥) 每6周對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)0.7 (0.0 2.7) 11.1 (7.6 15.5) 1.1 (0.2 3.2) P 0.0001已接受過(guò)治療患者 EFC2964 (對(duì)5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥) 每12周對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)NA 23 (13-36) NANA: 不適用 FOLFOX4 vs LV5FU2 的中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)/中位至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)比較：無(wú)進(jìn)展生存/到進(jìn)展時(shí)間中位數(shù), 月數(shù)(CI 95%) 獨(dú)立的放射學(xué)審查 意向治療分析LV5FU2 FOLFOX4 單獨(dú)使用奧沙利鉑一線(xiàn)治療藥物 EFC2962 (PFS) 6.0 (5.5 6.5) 8.2 (7.2 8.8) NA對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn) P = 0.0003已接受過(guò)治療患者 EFC4584 (TTP) (對(duì) CPT-11 聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)2.6 (1.8 2.9) 5.3 (4.7 6.1) 2.1 (1.6 2.7) 對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn) P 80mL/min）的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾（PUF）鉑的總?cè)梭w血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者（Clcr=5080 mL/min）降低了34%，中度腎功能受損患者（Clcr=3049 mL/min）降低了57%，重度腎功能受損患者（Clcr30mL/min）降低了79%。隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴(yán)重腎功能受損患者群中，和血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢(shì)。然而，由于個(gè)體差異大以及嚴(yán)重腎功能受損患者人數(shù)少（4名），此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴(yán)重腎功能受損患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少（見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】部分）?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)特性細(xì)胞毒作用其它抗癌藥物ATC編號(hào)： L01XA03奧沙利鉑屬于新的鉑類(lèi)抗癌藥，其中鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷（DACH）及一個(gè)草酸基結(jié)合。奧沙利鉑是單一對(duì)映結(jié)構(gòu)體。順式-草酸（反式-1-1-1，2-DACH）鉑。奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗(yàn)也證實(shí)在順鉑耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。關(guān)于奧沙利鉑的作用機(jī)制，雖然尚未完全清楚，但已有研究表明，奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。臨床前安全性研究資料在臨床前研究中，以單次給藥和多次重復(fù)給藥的方法對(duì)多種動(dòng)物(包括小鼠、大鼠、狗和/或猴)進(jìn)行研究時(shí)觀察的靶器官包括：骨髓、胃腸道系統(tǒng)、腎臟、睪丸、神經(jīng)系統(tǒng)，以及心臟等。在動(dòng)物中觀察到的靶器官毒性除了心臟以外，其它的毒性反應(yīng)與其它含鉑類(lèi)藥物、和其他通過(guò)作用于DNA而用于人癌癥治療的細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生的毒性一致。心臟毒性?xún)H在狗中見(jiàn)到，包括電生理異常導(dǎo)致的致命性室顫。心臟毒性對(duì)狗有特異性，不僅因?yàn)樗鼉H僅發(fā)生在狗身上，而且因?yàn)橐鸸匪劳龅男呐K毒性的相似劑量（150 mg/m2）在人類(lèi)可以很好地耐受。大鼠感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的臨床前研究表明，奧沙利鉑引起的急性感覺(jué)神經(jīng)癥與電壓依賴(lài)的 Na離子通道的交互作用有關(guān)。 奧沙利鉑在哺乳動(dòng)物中可以導(dǎo)致基因突變，在大鼠中可以產(chǎn)生胎鼠致死性的毒副作用。也有人認(rèn)為奧沙利鉑有可能是一種致癌物，盡管尚無(wú)此方面的研究?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】復(fù)合物中每個(gè)獨(dú)立的活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每3周重復(fù)1次，用1-5個(gè)周期時(shí)，以及奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每2周重復(fù)1次，用1-3個(gè)周期時(shí)，其超濾鉑各種形式未結(jié)合的鉑類(lèi)(有活性和無(wú)活性)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：超濾鉑